CRISPR-genredigering havde et gennembrudsår - og det er kun at komme i gang

CRISPR-genredigering havde et gennembrudsår - og det er kun at komme i gang

Tidsstempel: 26. december 2023 kl. 10:00
CRISPR-genredigering havde et gennembrudsår - og det er kun at komme i gang PlatoBlockchain Data Intelligence. Lodret søgning. Ai.

CRISPR afsluttede 2023 med et brag.

In november, opnåede genredigeringsværktøjet sin første kliniske godkendelse til behandling af seglcelleanæmi og beta-thalassæmi i Det Forenede Kongerige. Disse smertefulde blodsygdomme er forårsaget af en enkelt genetisk tastefejl, som forvrænger blodcellernes form og begrænser deres evne til at levere ilt.

Et par uger senere gav Food and Drug Administration i USA grønt lys for behandlingen for seglcelle og er indstillet til at træffe afgørelse om beta-thalassæmi i marts næste år. EN Det Europæiske Lægemiddelagentur reguleringsudvalget fulgte snart med en godkendelse af terapien, hvilket tyder på, at den sandsynligvis vil være tilgængelig i hele Europa. Godkendelsen endda inspirerede til en sketch on Saturday Night Live.

Der er grund til al fanfaren. CRISPR-Cas9 blev først opdaget som en bakteriel forsvarsmekanisme. På lidt over et årti siden den første gang blev testet i menneskelige celler, har teknologien forvandlet bioteknologiens ansigt og givet os præcisionsværktøjer til at redigere livets plan.

Lige siden kortlægningen af ​​det menneskelige genom, har forskerne forestillet sig at erstatte muterede gener med sunde for at helbrede genetiske sygdomme. I år bragte CRISPR den vision til virkelighed. Casgevy, den nyligt godkendte genredaktør, retter genetiske uheld i stamceller, der er isoleret fra patienters knoglemarv. Når de infunderes tilbage i kroppen, giver de redigerede stamceller anledning til sunde blodceller, der leverer ilt gennem hele kroppen.

Men på trods af dets raffinement har CRISPR problemer. Værktøjet klipper begge DNA-strenge, hvilket kan forårsage farlige mutationer - såsom dem, der tænder for kræftudløsende gener. Det kan også utilsigtet klippe ikke-relaterede dele af genomet og udløse bivirkninger.

CRISPR er et uomtvisteligt gennembrud og et værd Nobelprisen. Men måske mere spændende er det faktum, at det kun er et førstegenerationsværktøj, med potentiale til at fortsætte med at omforme bioteknologien i årtier fremover.

Udvide familien

CRISPR-opskriften har to hovedingredienser: et "sakse"-protein, der skærer eller skærer genomet, og en "blodhund"-RNA-guide til at binde saksen til målgenet. Variering af opskriften resulterer i en verden af ​​genredigeringsværktøjer, hver med sin egen specialitet. Nogle bytter enkelt genetiske bogstaver, andre klipper en DNA-streng i stedet for at hakke begge. På trods af opskriften er endemålet det samme: at redigere enhver del af ethvert genom præcist efter behag.

I år slog CRISPR sig også sammen med en anden teknologisk tung hitter—kunstig intelligens- at skubbe grænserne for genredigering.

For eksempel brugte forskere AI til at optimere eksisterende genredigeringsværktøjer. Maskinlæring hjalp forudsige effekter uden for målet i CRISPR-værktøjer, der målretter mod RNA i stedet for DNA, hvilket udvider værktøjets terapeutiske omfang. Og en algoritme baseret på AlphaFold, som forudsiger proteinstruktur, hjemmehørende på mindre CRISPR protein "skalpeller", der gør genetiske snips mere præcise. De reducerede genredaktører er også nemmere at pakke og levere til deres genomiske mål.

AI udvidede også det kendte univers af CRISPR-varianter. At kigge gennem massive databaser med genetisk materiale fra eksotiske kilder - indsamlet fra Antarktis kyster til hundespyt - en algoritme opdaget hundredvis af potentielle CRISPR-varianter i bakterier, der er sjældne, men stabile og effektive til redigering af menneskelige genomer.

Data mining fandt også overraskende CRISPR-lignende mekanismer i en anden gren af ​​livet- eukaryoter. Disse omfatter svampe, alger og dyr, men ikke bakterier, hvor CRISPR først blev opdaget. Kaldet Fanzors, disse systemer er analoge med CRISPR, kun med forskellige komponenter. Tidlige undersøgelser har fundet ud af, at Fanzors kan indsætte og slette genetisk information i humane celler med minimal collateral skade på nærliggende DNA eller RNA og let kan omprogrammeres til at målrette mod specifikke genomiske steder.

Med andre ord: Der er en endnu bredere verden af ​​genredigeringsværktøjer, der venter på at blive udforsket.

En ny klinisk bølge

Den skelsættende godkendelse af en CRISPR-baseret terapi sætter scenen for nyere generationer af teknologien, inklusive basis- og prime-redigering.

Baseredigering, der blev udviklet i 2016, skærer en enkelt DNA-streng i stedet for at skære begge, hvilket gør det langt mindre sandsynligt at klippe utilsigtede bits. Siden da har forskerne gjort det omkonstrueret "sakse"-proteinet for yderligere at minimere uønsket DNA-skader og reducere størrelsen af ​​komponenter, så de nemt kan få en tur med sikre vira eller nanopartikler ind i cellerne.

I år gik basisredigering sammen med CAR-T-terapi - en behandling, der forstærker en persons immunceller til at bekæmpe kræftsygdomme. Her bliver en persons T-celler fjernet og konstrueret til bedre at jage deres mål. Én ambitiøs retssag bruger basisredigering til at revidere fire gener i immunceller for at hjælpe dem med at søge og ødelægge tumorceller i leukæmi.

Behandlingen ligner den FDA-godkendte Casgevy for seglcellesygdom, som kræver, at læger udvinder og redigerer blodproducerende stamceller uden for kroppen. Patienten gennemgår derefter en behandling, der renser syge celler ud af knoglemarven, så der bliver plads til de redigerede celler. Disse stamceller giver i sidste ende anledning til sunde røde blodlegemer, der øger ilt i hele kroppen og lindrer symptomer. Selvom denne form for behandling er livsændrende, er den lang og vanskelig. Patienter skal muligvis tilbringe mindst en måned på et hospital, før behandlingen starter, hvilket øger en allerede ublu behandlingsregning.

Et alternativ er et "one-and-done"-skud.

I år, i en lille klinisk forsøg med mennesker, der er genetisk tilbøjelige til farligt høje niveauer af kolesterol, reducerede et enkelt skud af base-editorer arterietilstoppende fedt med 55 procent – ​​med resultater, der potentielt varede livet ud. Udviklet af Verve Therapeutics, forsøget er det første til at bruge basisredigering hos mennesker til en kronisk sygdom.

I modsætning til kræftbehandlinger, der er meget skræddersyet til en specifik persons biologi, er behandlingen hyldevare - potentielt bringer teknologien til masserne til lavere omkostninger. Videnskabsmænd udforsker lignende terapier til cystisk fibrose, som skader lungerne og fordøjelsessystemerne.

I mellemtiden er prime-redigering også i gang med kliniske forsøg. Lanceret i 2019, tog teknologien genredigering med storm for sin slående præcision. Siden da har videnskabsmænd optimeret systemet for yderligere at øge dets effektivitet. Optimeringen betaler sig: Primær medicin, en biotekvirksomhed udskilt fra metodens opfinder, lancerer et førsteklasses redigeringsstudie for kronisk granulomatøs sygdom, en arvelig lidelse, der sænker kroppens evne til at afværge infektioner.

Fra gener til epigenomet

Kendt som en genredaktør, har CRISPR for nylig udvidet sit omfang til epigenom-en familie af mekanismer, der styrer, hvornår gener tændes eller slukkes. Der er allerede glimt af succes. I en undersøgelse af ikke-menneskelige primater, lukke et gen ned brug af epigenetisk redigering hjalp med at sænke farlige kolesterolniveauer, med effekter, der varede næsten et år.

Epigenome-redigering har sine fordele. Det er sandsynligvis langt sikrere end klassisk CRISPR, fordi det ikke direkte ændrer genomet. Det kan også knuse kroniske infektioner som hepatitis B eller HIV, som lurer inde i kroppen selv uden nævneværdige symptomer.

Uden tvivl har CRISPR haft et vildt løb. Med flere kliniske forsøg på vej, er det sat til endnu et milepælsår. Som prime editing's opfinder Dr. David Liu sagde i 2019: "Dette er begyndelsen snarere end slutningen."

Billede Credit: Sufyan / Unsplash

Tidsstempel:

Mere fra Singularitet Hub