I tarmens 'anden hjerne' opstår nøgleagenter for sundhed | Quanta Magasinet

Fra det øjeblik du sluger en bid mad til det øjeblik den forlader din krop, arbejder tarmen for at behandle dette mærkelige ydre materiale. Den skal bryde bidder ned i små bidder. Det skal skelne sunde næringsstoffer fra toksiner eller patogener og kun absorbere det gavnlige. Og det gør alt dette, mens den flytter den delvist forarbejdede mad en vej gennem forskellige fordøjelsesfabrikker - mund, spiserør, mave, gennem tarmene og ud.

"Fordøjelse er nødvendig for at overleve," sagde Marissa Scavuzzo, en postdoc-forsker ved Case Western Reserve University i Ohio. "Vi gør det hver dag, men også, hvis du virkelig tænker over det, så lyder det meget fremmed og fremmed."

Nedbrydning af mad kræver koordinering på tværs af snesevis af celletyper og mange væv - fra muskelceller og immunceller til blod og lymfekar. I spidsen for denne indsats er tarmens helt eget netværk af nerveceller, kendt som det enteriske nervesystem, som væver sig gennem tarmvæggene fra spiserøret og ned til endetarmen. Dette netværk kan fungere næsten uafhængigt af hjernen; ja, dens kompleksitet har givet den kaldenavnet "den anden hjerne." Og ligesom hjernen består den af ​​to slags nervesystemceller: neuroner og glia.

Glia, der engang ansås for blot at være lim, der fylder rummet mellem neuroner, blev stort set ignoreret i hjernen i det meste af det 20. århundrede. Det er klart, at neuroner var cellerne, der fik tingene til at ske: Gennem elektrisk og kemisk signalering materialiserer de vores tanker, følelser og handlinger. Men i de sidste par årtier har glia mistet deres identitet som passive tjenere. Neurovidenskabsmænd har i stigende grad opdaget at glia spiller fysiologiske roller i hjernen og nervesystemet, der engang syntes forbeholdt neuroner.

En lignende glialregning sker nu i tarmen. En række undersøgelser har peget på de forskellige aktive roller, som enterisk glia spiller i fordøjelse, optagelse af næringsstoffer, blodgennemstrømning og immunrespons. Andre afslører mangfoldigheden af ​​gliaceller, der findes i tarmen, og hvordan hver type kan finjustere systemet på hidtil ukendte måder. En nylig undersøgelse, der endnu ikke er peer-reviewed, har identificeret en ny undergruppe af gliaceller, der registrerer mad, når den bevæger sig gennem fordøjelseskanalen, hvilket signalerer til tarmvævet at trække sig sammen og flytte det undervejs.

Enterisk glia "synes at sidde i grænsefladen mellem en masse forskellige vævstyper og biologiske processer," sagde Seyedeh Faranak Fattahi, en assisterende professor i cellulær molekylær farmakologi ved University of California, San Francisco. De "forbinder en masse prikker mellem forskellige fysiologiske roller."

De bliver nu forbundet med specifikke mave-tarmlidelser og smertesymptomer. At forstå de forskellige roller, de spiller i tarmen, kan være afgørende for at udvikle behandlinger, sagde Scavuzzo. "Forhåbentlig er dette som begyndelsen på glialcelle-renæssancen i tarmen."

Glia Gør Alt

Forskere har kendt til enterisk glia i over et århundrede, men indtil for nylig havde ingen værktøjer til at studere dem. Forskere kunne undersøge neuroner ved at opfange de aktionspotentialer, de affyrer. Men sammenlignet med neuroner er gliaceller elektrofysiologisk "kedelige," sagde Brian Gulbransen, lektor i neurovidenskab ved Michigan State University. Bortset fra nogle få rapporter, der pegede på deres rolle i at opretholde sundt tarmvæv, forblev de understuderede og undervurderede.

Det ændrede sig i løbet af det sidste årti eller deromkring. Nye værktøjer, der gør det muligt for forskere at manipulere genaktivitet i glia eller visualisere dem på forskellige måder, har "dramatisk ændret den måde, vi ser på det enteriske nervesystem," sagde Keith Sharkey, professor i fysiologi og farmakologi ved University of Calgary. For eksempel tillod calcium-billeddannelse, en metode Gulbransen udviklede, mens han var postdoktor i Sharkeys laboratorium, dem til at analysere glialaktivitet ved at spore calciumniveauer i celler.

Takket være nogle af disse nyere teknologier ved forskerne nu, at enterisk glia er blandt de første, der reagerer på skader eller betændelse i tarmvæv. De hjælper med at opretholde tarmens barriere for at holde toksiner ude. De medierer sammentrækningerne af tarmen, der tillader mad at strømme gennem fordøjelseskanalen. Glia regulerer stamceller i tarmens ydre lag og er afgørende for vævsregenerering. De chatter med mikrobiomet, neuronerne og immunsystemets celler og styrer og koordinerer deres funktioner.

"Vi tror, ​​at de gør alt," sagde Gulbransen. "Jo mere folk finder ud af dem, er det mindre overraskende, at de udfører disse forskellige roller."

De kan også bevæge sig mellem rollerne. De har vist sig at ændre deres identitet ved at skifte fra en gliacelletype til en anden i laboratorieretter - en nyttig evne i det stadigt skiftende tarmmiljø. De er "så dynamiske, udstyret med den funktionelle kapacitet til at gøre så mange forskellige ting, og de sidder i dette utroligt fluktuerende og komplekse miljø," sagde Scavuzzo.

Selvom der opstår begejstring omkring glia i det enteriske nervesystem, har forskere som Scavuzzo stadig ret basale spørgsmål at finde ud af - såsom hvor mange typer enterisk glia der overhovedet findes.

En kraft at regne med

Scavuzzo blev fascineret af fordøjelsen i barndommen, da hun var vidne til sin mors medicinske problemer på grund af en medfødt forkortet spiserør. At se sin mor gennemgå gastrointestinale komplikationer tvang Scavuzzo til at studere tarmen i voksenalderen for at finde behandlinger til patienter som sin mor. "Jeg voksede op med at vide og forstå, at det her er vigtigt," sagde hun. "Jo mere vi ved, kan vi gribe bedre ind."

I 2019, da Scavuzzo startede sin postdoktorale forskning hos Case Western under Paul Tesar, en verdensekspert i gliabiologi, vidste hun, at hun ville optrevle mangfoldigheden af ​​enterisk glia. Som den eneste videnskabsmand i Tesars laboratorium, der undersøgte tarmen og ikke hjernen, spøgte hun ofte med sine kolleger om, at hun studerede det mere komplekse organ.

Det første år kæmpede hun massivt med at forsøge at kortlægge de enkelte celler i tarmen, hvilket viste sig at være et barskt forskningsmiljø. Selve starten på tyndtarmen, tolvfingertarmen, hvor hun fokuserede sine studier, var især hård. Den sure galde og fordøjelsessaft fra tolvfingertarmen nedbryde RNA, det genetiske materiale, der holdt spor til cellernes identitet, hvilket gjorde det næsten umuligt at udvinde. I løbet af de næste par år udviklede hun dog nye metoder til at arbejde med det sarte system.

Disse metoder gjorde det muligt for hende at få det "første indblik i mangfoldigheden af ​​disse gliaceller" på tværs af alle væv i duodenum, sagde Scavuzzo. I juni rapporterede hun i et papir offentliggjort på biorxiv.org preprint-serveren, som endnu ikke er blevet peer-reviewed, hendes teams opdagelse af seks undertyper af gliaceller, inklusive en, som de kaldte "hubceller."

Hub-celler udtrykker gener for en mekanosensorisk kanal kaldet PIEZO2 - et membranprotein, der kan mærke kraft og findes typisk i væv, der reagerer på fysisk berøring. Andre forskere for nylig fundet PIEZO2 til stede i nogle tarmneuroner; kanalen tillader neuroner at fornemme mad i tarmene og flytte den videre. Scavuzzo antog, at glia-hubceller også kan mærke kraft og instruere andre tarmceller til at trække sig sammen. Hun fandt bevis for, at disse hub-celler ikke kun eksisterede i tolvfingertarmen, men også i ileum og tyktarmen, hvilket tyder på, at de sandsynligvis regulerer motiliteten i hele fordøjelseskanalen.

Hun slettede PIEZO2 fra enteriske glia hub-celler i mus, hvilket hun troede ville få cellerne til at miste evnen til at føle kraft. Hun havde ret: Tarmmotiliteten aftog, og madindholdet opbyggedes i maven. Men effekten var subtil, hvilket afspejler det faktum, at andre celler også spiller en rolle i fysisk at flytte delvist fordøjet mad gennem tarmen, sagde Scavuzzo.

Det er muligt, at hver involveret celletype kunne regulere en anden type sammentrækning, foreslog hun - "eller de kunne bare være yderligere mekanismer, som organismer udviklede for at sikre, at vi kunne blive ved med at fordøje vores fødevarer for at holde os i live." Der er sandsynligvis mange fail-safes i fordøjelsen, fordi det er så vigtig en proces, tilføjede hun.

Eksperimentet tilbød klare beviser for, at ud over andre celler, "gliaceller også kan fornemme fysiske kræfter" gennem denne mekanosensoriske kanal, sagde Vassilis Pachnis, leder af laboratoriet for nervesystemudvikling og homeostase ved Francis Crick Institute. Derefter, efter at have fornemmet ændringen i kraft, kan de ændre aktiviteten af ​​neurale kredsløb for at udløse muskelsammentrækninger. "Det er et vidunderligt stykke arbejde," sagde han.

Hub-celler er kun en af ​​mange gliale undertyper, der spiller funktionelle roller i tarmen. Scavuzzos nye seks undertyper, tilføjet til dem præget af tidligere forskning, tilsammen afslører 14 kendte undergrupper af glia på tværs af duodenum, ileum og colon. Flere vil sandsynligvis blive opdaget i de kommende år, hver med nyt potentiale til bedre at forklare, hvordan fordøjelsen fungerer, og gøre det muligt for forskere at udvikle behandlinger for en række forskellige mave-tarmsygdomme.

En smerte i maven

Mave-tarmsygdomme kommer ofte med en dosis smerte ud over forstyrrende fordøjelsesproblemer. At spise den forkerte mad, eller for meget af den rigtige, kan give mavepine. Disse mavefornemmelser er drevet af enteriske nerveceller, inklusive glia. Fordi glia nu er kendt for at kontrollere immuncellernes aktivitet, mistænkes de for at spille en rolle i mange gastrointestinale lidelser og sygdomme, hvilket gør dem til gode potentielle mål for behandlinger.

For flere år siden fandt Pachnis og hans gruppe ud af, at glia er blandt de første celletyper, der reagerer på skader eller betændelse i musens tarm, og at manipulation med enteriske gliaceller også kan skabe en inflammatorisk reaktion. I tarmen ser glia ud til at udføre roller, der ligner dem for ægte immunceller, sagde Pachnis, og derfor kan deres dysfunktion føre til kroniske autoimmune lidelser og inflammatoriske tarmsygdomme, såsom colitis ulcerosa og Crohns sygdom. "Gliaceller spiller helt sikkert en rolle i initieringen, patogenesen og progressionen af ​​de forskellige sygdomme i tarmen," sagde han.

Glia er sandsynligvis involveret på grund af deres centrale rolle i kommunikationen mellem mikrobiomet, immunceller og andre tarmceller. Sund glia styrker tarmens epitelbarriere, et lag af celler, der holder toksiner og patogener ude og optager næringsstoffer. Men hos patienter med Crohns sygdom fungerer gliaceller ikke korrekt, hvilket resulterer i en svagere barriere og uhensigtsmæssig immunrespons.

"Forskellige undertyper af glia kan fungere forskelligt eller dysfunktionere i en lang række sygdomme og lidelser, hvor motiliteten er påvirket," sagde Scavuzzo. De er også blevet forbundet med neural betændelse, overfølsomhed i organerne og endda neurondød.

For eksempel opdagede Gulbransen og hans team det for nylig glia bidrager til tarmsmerter ved at udskille molekyler, der sensibiliserer neuroner. Dette er sandsynligvis en adaptiv reaktion, der har til formål at henlede tarmens opmærksomhed på skadelige stoffer for at bortskaffe dem, sagde Gulbransen, der som en bivirkning forårsager smerte.

Resultaterne, offentliggjort i dag i Videnskabssignalering, tyder på, at målretning af glia kunne hjælpe med at lindre noget af smerten skabt af inflammatoriske lidelser i tarmen.

Glia selv kan også blive stresset af genetiske problemer, eksponering for metabolitter fra mikrobiomet, dårlig kost eller andre faktorer. Fattahi har observeret, at uanset årsagen påvirker stresset enterisk glia hele vævet og nogle gange endda beskadiger naboneuroner eller rekrutterer immunceller, hvilket forårsager yderligere betændelse og smerte.

Disse nye undersøgelser i enterisk glia vil gå langt i retning af at forklare mange gastrointestinale lidelser, som forskere har kæmpet for at forstå og behandle, sagde Sharkey. "Jeg er virkelig spændt på at se, hvordan disse celler har udviklet sig til at blive centrale figurer i enterisk neurobiologi gennem årene."

Det bliver stadig tydeligere, at neuronen ikke virker alene i det enteriske system, tilføjede han. "Det har disse smukke partnere i glia, der virkelig gør det muligt for den at gøre sit på den mest effektive og effektive måde."

Quanta gennemfører en række undersøgelser for bedre at kunne betjene vores publikum. Tag vores biologi læserundersøgelse og du vil være med til at vinde gratis Quanta varer.