Cancer-Killing Duo jager og ødelægger tumorer med overraskende iver

Cancer-Killing Duo jager og ødelægger tumorer med overraskende iver

Tidsstempel: 17. oktober 2023 kl. 10
Kræftdræbende duo jager og ødelægger tumorer med overraskende ivrig PlatoBlockchain-dataintelligens. Lodret søgning. Ai.

Bakterier kan virke som en mærkelig allieret i kampen mod kræft.

Men i en ny undersøgelse var gensplejsede bakterier en del af en tag-team-terapi for at formindske tumorer. Hos mus med blod-, bryst- eller tyktarmskræft fungerede bakterierne som målsøgende pejlemærker for deres partnere - modificerede T-celler - da de to opsøgte og ødelagde tumorceller.

CAR T - navnet på terapier, der bruger disse kræftødelæggende T-celler - er en transformativ tilgang. Først godkendt af US Food and Drug Administration (FDA) for en type dødelig leukæmi i 2017, er der nu seks behandlinger tilgængelig for flere typer blodkræft.

døbt en "levende stof” af pionerforsker Dr. Carl June ved University of Pennsylvania, begynder CAR T at tage fat autoimmune sygdomme, hjerteskaderog leverproblemer. Det er også klar til at udslette ældende "zombieceller" forbundet med aldersrelaterede sygdomme og bekæmpe HIV og andre virusinfektioner.

På trods af dets løfte vakler CAR T imidlertid, når det stilles op mod solide tumorer - som udgør omkring 90 procent af alle kræftformer.

"Hver type tumor har sine egne små måder at undgå immunsystemet på," sagde juni tidligere i Penn Medicin Nys. "Så der vil ikke være én sølvkugle CAR T-terapi, der er rettet mod alle typer tumorer."

Overraskende nok kan bakterier få juni til at genoverveje - den nye tilgang har potentiale som en universel behandling for alle slags solide tumorer. Når de blev givet til mus, gravede de konstruerede insekter dybt ind i kernerne af tumorer og udskilte let et syntetisk "mærke" til at trække nærliggende CAR T-soldater ind. Det molekylære tag klæber kun til regionerne umiddelbart omkring en tumor og skåner sunde celler fra CAR T-angreb.

De konstruerede bakterier kunne i teorien også infiltrere andre typer solide tumorer, herunder "sneaky" dem, der er svære at målrette mod med konventionelle terapier. Sammen kombinerer den nye metode kaldet ProCAR - probiotika-guidede CAR T-celler - bakterier og T-celler til et kræftbekæmpende kraftcenter.

Det viser "brugen af ​​konstruerede bakterier som en ny forbedring af CAR T-celleterapi," sagde Eric Bressler og Dr. Wilson Wong ved Boston University, som ikke var involveret i undersøgelsen.

Dobbelt Tap

Hold da op, hvad er CAR T igen?

I en nøddeskal bruger CAR T-terapier T-celler, der er blevet gensplejset til at booste deres eksisterende evner. T-celler er allerede naturligt fødte dræbere, der jager og ødelægger vira, bakterier og kræftformer inde i vores krop. De bruger cellulære "kløer" til at gribe ind i specielle proteiner på overfladen af ​​målceller - kaldet antigener - uden at beskadige nærliggende raske celler.

Men kræftceller er vanskelige fjender. Deres antigener muterer hurtigt for at undgå T-celleovervågning og angreb. CAR T-terapi tilsidesætter dette forsvar ved at konstruere T-celler til bedre at søge og ødelægge deres mål.

Processen forløber normalt sådan. T-celler udvindes i en blodprøve. Forskere indsætter derefter gener i cellerne for at lave et nyt protein "klo" til at gribe ind i et specifikt antigen. Disse konstruerede celler infunderes tilbage i patientens krop, hvor de jager det antigen og ødelægger målcellen. Seneste arbejde udforsker også direkte redigering af T-celler inde i kroppen.

CAR T har gjort underværker for tidligere ubehandlede blodkræftformer. Men solide tumorer er en anden historie.

Et stort problem er målretning. Mange blodkræftformer har et universelt antigen, der signalerer "Jeg er kræftsyg", hvilket gør det relativt nemt at konstruere CAR T-celler til at finde dem.

Faste tumorer har derimod en lang række antigener - hvoraf mange også er til stede i normalt væv - hvilket sænker CAR T-celleeffektiviteten og øger chancerne for dødelige bivirkninger. Endnu værre, kræftceller pumper limlignende proteiner ud, der bygger et beskyttende skjold omkring kræftformer. Kaldet tumormikromiljøet er barrieren meget giftig for CAR T-celler. Dets lave iltniveau ødelægger let membranerne i CAR T-celler. Som sprængte balloner spilder cellerne deres indhold ud i de omkringliggende områder, hvilket igen driver betændelse.

Hvad kan overleve denne tumorødemark? Bakterie.

Et universelt antigen

Den nye undersøgelse transformerede bakterier til trojanske heste, der i teorien kan infiltrere enhver solid tumor. De udvalgte bakterier, en stamme af E. coli, er allerede brugt for at lette gastrointestinale og metaboliske problemer. De er nemme at genetisk omprogrammere og kan frigive biologisk nyttelast til kernerne af tumorer, hvilket gør dem til perfekte kandidater til at "mærke" kræftformer i CAR T.

For at designe tags konstruerede teamet et proteinantigen, der kan forankre sig til komponenter i tumoren og lyser fluorescerende grønt. Tumorer belagt med dette designerantigen gør dem nemme at få øje på og sårbare over for CAR T-celler designet til at ødelægge dem.

Holdet omprogrammerede derefter bakterier genetisk til at frigive deres antigennyttelast, når de nåede tumormikromiljøet.

I et proof of concept reducerede tag-team-systemet kræftvækst og øgede overlevelse hos mus med en aggressiv blodkræft. Behandlinger med probiotika med et ikke-funktionelt tag hjalp ikke. Behandlede mus gik lykkeligt deres dag og bevarede en sund kropsvægt, da deres tumorer skrumpede. De konstruerede bakterier dvælede i nærheden af ​​tumorerne i mindst to uger.

Yderligere test i mus med tyktarmskræft viste tilsvarende positive resultater. En dosis bakterier efterfulgt af to doser CAR T-celler reducerede tumorstørrelsen fire gange 22 dage efter behandlingen.

Endnu et ben op

Systemet fungerede, men holdet var ikke tilfredse. Mængden af ​​produceret antigen afhænger af bakterievækst, hvilket får mærkets effektivitet til at ebbe ud og flyde med bakteriepopulationen.

For at give systemet et boost tilføjede holdet endnu et genetisk kredsløb til bakterierne, så de kunne frigive et kemikalie, der tiltrækker CAR T-celler. Den forbedrede metode reducerede tumorer hos mus med brystkræft efter to skud i blodbanen.

"Kombinering af fordelene ved tumor-homing bakterier og CAR-T-celler giver en ny strategi for tumorgenkendelse, og dette bygger fundamentet for udviklede fællesskaber af levende terapier," sagde studieforfatter Rosa Vincent, ved Columbia University.

Strategien kunne være særlig effektiv i tumorer uden tydelige antigener. Det vil dog kræve en vis indsats at opskalere strategien. Kræftkræft hos mennesker er omkring 0.8 tommer i diameter - omkring tre fjerdedele af en fjerdedel.

Selvom det er et lavt estimat for flere typer kræftformer, er det stadig "20 til 40 gange større end musetumorerne i denne undersøgelse," sagde Bressier og Wong. Yderligere undersøgelser skal undersøge, hvor godt det syntetiske antigen diffunderer i stadigt større kræftformer.

Sikkerhed er en anden bekymring. Sammenlignet med mus er mennesker mere følsomme over for potentielle toksiner produceret af bakterier. Baseret på tidligere kliniske forsøg med manipulerede bakterier kan løsningen være mere genteknologi til at dæmpe toksin-relaterede gener.

"Mens vi stadig er i forskningsfasen," kunne resultaterne "åbne nye veje for kræftbehandling," sagde undersøgelsesforfatter Dr. Tal Danino.

Billedkredit: Farvelagt scanningselektronmikroskopbillede af en T-celle / NIAID

Tidsstempel:

Mere fra Singularitet Hub