Neurodegenerative sygdomme, karakteriseret ved et progressivt tab af hjernefunktion, skyldes primært synaptisk tab og neuronal celledød i centralnervesystemet. Alzheimers sygdom (AD) er uden tvivl den mest almindelige neurodegenerative lidelse, der fører til demens. Ætiologien og patogenesen af AD er ufuldstændigt forstået, og effektive, sygdomsmodificerende lægemiddelbehandlinger mangler.
Tidligere arbejde har vist, at genetiske, miljømæssige og aldersrelaterede faktorer, sammen med ændringer i energimetabolisme, autofagi og synaptisk funktion, alle bidrager til patogenesen af AD. En ny undersøgelse foretaget af forskere ved Scripps Research , Massachusetts Institute of Technology (MIT) har fundet et fingerpeg om den molekylære årsag til Alzheimers. Dette spor kan også forklare, hvorfor kvinder har større risiko for sygdommen.
Forskere opdagede, at hjernen hos kvinder, der var døde af tilstanden, havde betydeligt større koncentrationer af komplement C3, et farligt inflammatorisk responsprotein, der har gennemgået kemisk modifikation. Derudover påviste de, at østrogen typisk beskytter mod dannelse af denne type komplement C3.
Studie seniorforfatter Stuart Lipton, MD, Ph.D., professor og Step Family Foundation begavet formand i Institut for Molekylær Medicin ved Scripps Research sagde, "Vores nye resultater tyder på, at kemisk modifikation af en komponent i komplementsystemet hjælper med at drive Alzheimers og kan forklare, i det mindste delvist, hvorfor sygdommen overvejende rammer kvinder."
Liptons laboratorium undersøger biokemiske og molekylære processer, såsom protein S-nitrosylering, som resulterer i en modificeret version af komplement C3, som kan være årsag til neurodegenerative lidelser. Denne kemiske proces, som producerer et modificeret "SNO-protein", når et nitrogenoxid (NO)-relateret molekyle binder sig sikkert til et svovlatom (S) på en specifik aminosyrebyggesten af proteiner, blev først fundet af Lipton og hans medarbejdere . Små klynger af atomer, som NO, modificerer ofte proteiner i celler.
Disse modifikationer aktiverer eller inaktiverer typisk et målproteins funktioner. På grund af tekniske vanskeligheder har S-nitrosylering fået mindre opmærksomhed end andre proteinmodifikationer. Alligevel antager Lipton, at disse proteiners "SNO-storme" kan spille en væsentlig rolle i udviklingen af Alzheimers sygdom og andre neurodegenerative sygdomme.
I den seneste undersøgelse målte forskerne antallet af proteiner ændret i 40 postmortem mennesker hjerner ved at bruge helt nye teknikker til at identificere S-nitrosylering. Hjernerne var ligeligt fordelt mellem mænd og kvinder, hvor halvdelen kom fra personer, der var døde af Alzheimers sygdom, og den anden halvdel kom fra personer, der ikke havde gjort det.
Forskerne fandt 1,449 forskellige proteiner, der var blevet S-nitrosyleret i disse hjerner. Talrige proteiner, der allerede har været forbundet med Alzheimers sygdom, var blandt dem, der oftest blev ændret, herunder komplement C3. Overraskende nok havde kvindelige Alzheimers hjerner S-nitrosyleret C3 (SNO-C3) niveauer, der var mere end seks gange højere end hos mandlige Alzheimers hjerner.
Komplementsystemet er en ældre komponent i det menneskelige immunsystem, hvad angår evolution. "Komplementkaskaden" omfatter en familie af proteiner, inklusive C3, der kan aktivere hinanden til at forårsage betændelse. I mere end 30 år har videnskabsmænd vidst, at sammenlignet med neurologisk sunde hjerner, udviser Alzheimers hjerner større mængder af komplementproteiner og andre inflammatoriske indikatorer.
Nyere undersøgelser har især vist, hvordan komplementproteiner kan få hjerne-residente immunceller kendt som mikroglia til at nedbryde synapser. I disse kryds, neuroner kommunikere med hinanden. Tab af synapser er en væsentlig sammenhæng mellem kognitivt fald i Alzheimers sygdom, og mange forskere antager nu, at denne synapse-ødelæggende mekanisme i det mindste delvist driver sygdomsprocessen.
Hvorfor ville kvindelige hjerner med Alzheimers have en højere forekomst af SNO-C3? Forskerne foreslog den hypotese, at østrogen eksplicit beskytter kvinders hjerner mod C3 S-nitrosylering - og at denne beskyttelse går tabt, når østrogenniveauet falder kraftigt med overgangsalderen. Der har længe været beviser for, at det kvindelige hormon østrogen kan have hjernebeskyttende virkning under nogle omstændigheder.
Denne teori blev valideret af eksperimenter med dyrkede humane hjerneceller, som viste, at SNO-C3 stiger, når østrogen (-estradiol) niveauer falder på grund af aktivering af et enzym, der producerer NO i hjerneceller. Denne stigning i SNO-C3 udløser nedbrydningen af synapser af mikroglia.
Undersøg seniorforfatter Stuart Lipton, MD, Ph.D., sagde, "Hvorfor kvinder er mere tilbøjelige til at få Alzheimers har længe været et mysterium, men jeg tror, at vores resultater repræsenterer en vigtig brik i puslespillet, der mekanistisk forklarer kvinders øgede sårbarhed, når de bliver ældre."
"Mekanistisk indsigt i kvindelig overvægt i Alzheimers sygdom baseret på afvigende protein S-nitrosylering af C3."
Journal Reference:
- Hongmei Yang et al. Mekanistisk indsigt i kvindelig overvægt i Alzheimers sygdom baseret på afvigende protein S-nitrosylering af C3. Science Forskud. DOI: 10.1126/sciadv.ade0764
