Forskere undersøgte 348 pattedyr for at opdage, hvorfor nogle lever i måneder, mens andre sidste århundreder

Forskere undersøgte 348 pattedyr for at opdage, hvorfor nogle lever i måneder, mens andre sidste århundreder

Tidsstempel: 15. august 2023 kl. 10
Scientists Studied 348 Mammals to Discover Why Some Live for Months While Others Last Centuries PlatoBlockchain Data Intelligence. Vertical Search. Ai.

Pattedyr har omtrent de samme gener. Men fra skitrende laboratoriemus til storslåede grønlandshvaler eller den elegante elefant kan forskellen i levetid være mere end et århundrede. Hvorfor?

Et internationalt konsortium afkoder mysteriet. I stedet for at sammenligne forskellige genetiske bogstaver mellem arter, vendte de fokus mod genekspression - det vil sige, hvordan gener slås til eller fra. Kendt som epigenetik, har feltet fået damp som et biologisk ur til at måle sundhed, aldring og endda forudsige, hvor længe en art kan leve.

Tour-de-force undersøgelsen, udgivet i sidste uge i Videnskab, dækket næsten 15,500 prøver fra 348 pattedyrarter både små og store. Hele dyreregistret ligner befolkningen i en international zoologisk have. I den ene ende er de små fyre: mus, kaniner, katte og hunde. Den ene anden er vores verdens prowlere og mammutter: pantere, geparder, flaskenæsedelfiner og elefanter. Stænket i rækken er de ret bizarre: vampyrflagermusen, den tasmanske djævel og den somaliske vilde røv. Og ja, mennesker dukker op sammen med andre ikke-menneskelige primater.

Der er en grund til at analysere dyreriget i al dets herlige mangfoldighed. Ved at studere pattedyr ved hjælp af det samme biologiske ur og sammenligne hver profil, kan vi begynde at analysere genomiske "hot spots", der styrer aldring og levetid, og til gengæld søge metoder til at regulere disse pletter og forsinke eller endda vende aldringsprocessen.

"Vi har opdaget, at pattedyrs levetid er tæt forbundet med kemiske modifikationer af DNA-molekylet, specifikt kendt som epigenetik," sagde Dr. Steve Horvath ved University of California, Los Angeles (UCLA), som ledede undersøgelsen.

Bortset fra ældning kan de udviklede beregningsværktøjer også hjælpe videnskabsmænd med at forbinde epigenetik med andre komplekse træk, såsom højde, vægt, metaboliske lidelser som type 2-diabetes eller neurologiske problemer.

For Dr. Alex de Mendoza ved Queen Mary University of London, som ikke var involveret i projektet, er takeawayen, at vi nu har en universel markør til at vurdere aldring og andre egenskaber på tværs af pattedyr. "Derfor kan eksperimentelle behandlinger rettet mod at modificere aldring... nu testes" i en lang række dyr på tværs af den evolutionære skala med en standard "lineal" for epigenetisk aldring, han skrev.

Problemer med alderen

Antallet af stearinlys på din fødselsdagskage afspejler ikke altid din biologiske alder.

Vi kender alle mennesker, der – takket være genetik eller livsstil – ser ud og opfører sig meget yngre end deres kronologiske alder. Forskere har længe vidst, at det ikke kun er anekdotisk: disse mennesker viser færre tegn på aldring i deres stofskifte, stamceller, inflammation og DNA-ekspression.

For omkring et årti siden, Horvath spekulerede hvis det er muligt at bruge disse aldringsmarkører til at måle en persons biologiske alder, uanset hvor mange år de har været på Jorden. Han spidsede til en epigenetisk markør: DNA-methylering.

De fleste af vores celler bærer den samme genetiske plan. Det, der adskiller neuroner fra hjerteceller fra muskelceller, er, hvordan generne kommer til udtryk. DNA-methylering er en effektiv måde at kontrollere, hvornår og hvor gener er lukket. Processen tilføjer et lille kemikalie, der fysisk blokerer DNA-ekspressionsmaskineriet i at få adgang til gener, hvilket igen hæmmer dem i at blive oversat til proteiner. Hver celletype, væv og organ har et unikt DNA-methyleringsfingeraftryk, som støt skifter med alderen.

Horvaths banebrydende arbejde udviklede en forudsigelse for biologisk alder i flere væv ved hjælp af DNA-methylering alene fra 8,000 prøver. Siden da har hans-og andre'-arbejdet ansporede til flere epigenetiske ure der også forudsiger aldersrelaterede sygdomme, såsom kræft, hjernesundhed eller hjerteproblemer.

"DNA-methylering er lettere at måle end andre klassiske genreguleringsmekanismer," forklarede Mendoza.

Alligevel virkede det eneste fokus på mennesker for snævert. Evolution skabte genetiske ændringer på tværs af arter for at hjælpe hver enkelt med at tilpasse sig deres unikke miljøer. Kan det også forme epigenetiske landskaber?

Et universalur

Holdet for nylig udvidet deres DNA-methyleringsur til over 200 forskellige pattedyrarter. Det er et hårdt problem: de skulle først jage DNA-methyleringssteder på genetisk materiale, der var bevaret på tværs af forskellige arter. De fremstillede derefter bittesmå "prober", der detekterer DNA-methylering og kan tolerere små mutationer på tværs af arter.

Den resulterende chip, kaldet Horvath Mammalian Array, opdagede epigenetiske ure i flere vævstyper såsom blod, hud, lever, nyrer, hjerne og mere i forskellige arter. Chippen er en omhyggeligt kureret multi-array-probe til en undergruppe af DNA-methyleringssteder, hvilket gør det nemmere at studere, hvordan DNA-methylering forbindes med egenskaber som levetid uden behov for store prøvestørrelser. Til en brøkdel af prisen på tidligere metoder sammenligner chippen direkte DNA-methyleringssteder på tværs af vævsprøver og arter.

Et evolutionært epigenetisk ur

Den nye undersøgelse udvider arbejdet yderligere til 348 arter og 15,456 prøver med op til 70 væv pr. art. Det heftige samarbejde strakte sig fra akademiske institutioner til Smithsonian og Sea World.

Holdet arbejdede først på meget konserverede DNA-methyleringssteder i hver art. Resultaterne malede et epigenetisk evolutionært træ - kaldet "phyloepigenetisk træ" - der overraskende rekapitulerede livets pattedyrs træ.

"Vores resultater viser, at DNA-methylering er udsat for evolutionære pres og selektion," sagde forfatterne.

Ved hjælp af en maskinlæringsmodel fastslog holdet derefter 55 forskellige DNA-methyleringsmoduler (hvert indtagende døbt med en farvenuance) forbundet med et komplekst træk. Nogle modulfarver var i stand til at detektere prøvens organ eller køn uanset arten.

Mere spændende var en håndfuld DNA-methyleringspletter knyttet til levetid. Adskillige steder styrede direkte kraftfulde gener involveret i foryngelse. Især to skilte sig ud: OCT4 og SOX2, begge bedre kendt for at være nøglen Yamanaka faktorer. Disse gener hjælper med at vende modne celler tilbage - for eksempel hudceller - til et embryonalt stadium, udslette deres identitet og tillade dem at starte forfra. Da holdet doserede mus med disse faktorer, vendte DNA-methyleringsuret tilbage i deres hud og nyrer.

"Derfor kan regulering af disse faktorer på tværs af pattedyrs liv føre til forskellige levetider, hvor nogle arter udtrykker dem i længere tid," sagde Mendoza.

En anden analyse fandt flere DNA-methyleringssteder forbundet med maksimal levetid. Disse er stædige, men pålidelige ure, der ikke ændrer sig med alderen. De fleste er formentlig "etableret ved fødslen," sagde holdet.

Tick ​​Tock Goes the Clock

Selvom det er omfattende, er undersøgelsen næppe det sidste ord om DNA-methyleringsure.

Der er masser af udstødte. Kropsvægt korrelerer normalt med levetid. Alligevel er nogle små hunderacer biologisk yngre end forholdsvis større. Nogle flagermus kan leve mere end tre årtier - langt længere end forudsagt baseret på deres kropsvægt alene. Den epigenetiske platform kunne være et udgangspunkt for at analysere deres unikke genetiske fingeraftryk.

Mere generelt afslører urene ikke kun, hvordan vi ældes, men hvorfor. I en søsterartikel, fandt Horvaths team specifikke DNA-bogstaver med methylering, der ændrer sig med alderen på tværs af flere arter. Stederne var tæt på gener, der styrer processer fra fødsel til død, inklusive dem, der er involveret i udvikling og kræft.

Deres konklusion? "Aldring er evolutionært bevaret og sammenflettet med udviklingsprocesser på tværs af alle pattedyr," sagde de.

Dermed ikke sagt, at vi er hjælpeløse til at bremse tidens tand. For eksempel kunne det universelle epigenetiske ur bygge bro over anti-aldringsterapier i laboratoriemus og ekstrapoleres til mennesker. Terapi spænder fra adfærdsmæssige interventioner - skære ned på kalorier og motion - til stoffer, der dræber væk fra giftige "zombieceller" eller dem, der er målrettet epigenetiske processer. Horvath og andre samarbejder let med Altos Labs, en startup for cellulære foryngelsesterapier støttet af Jeff Bezos og andre.

Med en universel DNA-baseret markør, sagde Mendoza, kan vi teste disse terapier på andre pattedyrarter, hver med deres unikke epigenetiske og metaboliske sammensætning.

Billede Credit: GPA fotoarkiv

Tidsstempel:

Mere fra Singularitet Hub