Bakterier, der udvikler sig, kan undgå barrierer for "peak" fitness | Quanta Magasinet

For næsten et århundrede siden forestillede evolutionsteoretikeren Sewall Wright sig et landskab af bjerge og dale. Toppene repræsenterede tilstande med høj evolutionær egnethed for organismer, mens dalene mellem dem repræsenterede tilstande med lav kondition. Organismer kan bevæge sig gennem landskabet ved en mutationsproces og bestige toppene, da deres skiftende gener hjalp dem med at opnå større kondition.

Wright, en grundlægger af moderne befolkningsgenetik, var fascineret af et tilsyneladende paradoks: Hvis en population af organismer formåede at nå toppen af ​​en lille bakke, ville de ligge der, omgivet af værre tilstande. De kunne ikke nå højere toppe uden først at krydse stilstanden nedenfor, noget som naturlig udvælgelse normalt ikke ville tillade.

I løbet af de sidste hundrede år har evolutionære biologer brugt matematiske modeller og i stigende grad laboratorieeksperimenter med levende organismer til at udforske, hvordan populationer af alle størrelser kan bevæge sig gennem fitnesslandskaber (nogle gange kaldet adaptive landskaber). Nu, i en undersøgelse netop offentliggjort in Videnskab, har forskere konstrueret mere end en kvart million versioner af en almindelig bakterie og plottet hver stammes ydeevne for at skabe et af de største laboratoriebyggede adaptive landskaber nogensinde. Det satte dem i stand til at spørge: Hvor svært er det at komme fra et givet punkt til toppene?

Overraskende nok var det barske fitnesslandskab gennemsigtigt for de fleste af bakterierne: Omkring tre fjerdedele af stammerne havde en mulig evolutionær vej til antibiotikaresistens. Resultaterne understøtter den idé, som tidligere teoretisk arbejde viser, at "dale" i fitness kan være lettere at undgå, end man skulle tro. De åbner også døren til en bedre forståelse af, hvordan virkelige populationer - af bakterier, men måske også andre organismer - kan ændre sig under presset fra naturlig selektion.

I mange årtier var udforskning af fitnesslandskaber primært reserven for teoretikere, der arbejdede med simulerede organismer, eller banebrydende eksperimenter, der arbejdede i relativt lille skala. Men med fremkomsten af ​​nem, billig genredigeringsteknologi spekulerede holdet bag det nye papir på, om de kunne bygge et meget stort adaptivt landskab ved hjælp af levende organismer, sagde Andreas Wagner, professor i biologi ved universitetet i Zürich og forfatter til det nye papir.

De besluttede at plotte fitnesseffekterne af et enkelt gen i bakterien Escherichia coli. Dihydrofolatreduktase, det enzym, som dette gen koder for, er et mål for antibiotikummet trimethoprim, og mutationer i genet kan gøre bakterien resistent over for lægemidlet. Wagner og hans kolleger, herunder hovedforfatter Andrei Papkou, en postdoc ved universitetet i Zürich, skabte mere end 260,000 genetisk adskilte stammer af E. coli, som hver især brugte en forskellig permutation af ni aminosyrer i den funktionelle kerne af sin version af enzymet.

De dyrkede stammerne i nærværelse af trimethoprim og holdt styr på, hvilke der trivedes. Plottet af deres data afslørede et landskab med hundredvis af toppe i forskellige højder, der repræsenterer, hvor godt hver af de genetiske varianter (genotyper) gjorde det muligt for bakterierne at undslippe stoffet.

Derefter så forskerne på, hvor svært det ville være for de forskellige stammer at udvikle sig for at nå en af ​​de højeste toppe. For hver genotype beregnede de, hvilken serie af mutationer, der ville være nødvendige for at transformere den til en af ​​de meget resistente stammer.

Som Wright forudsagde for årtier siden, endte nogle stier oven på lave tinder, der ikke efterlod nogen mulighed for yderligere forbedringer. Men mange af stierne - ruter, hvormed en mutation ad gangen, organismer kunne ændre deres genotyper - nåede ret høje punkter.

"Vi har gode statistikker over, hvor ofte de sidder fast på lave tinder," sagde Wagner. "Og det er slet ikke tit. … Femoghalvfjerds procent af vores befolkninger når klinisk relevant antibiotikaresistens."

Det stemmer overens med hvad Sam Scarpino, en biolog og sygdomsmodeller, der er direktør for AI + Life Sciences ved Northeastern University, sagde, at han ville forvente. "De har dette meget flotte resultat, som vi har forudsagt," sagde han og pegede på et nyligt teoretisk oplæg udforske forholdet mellem robusthed og sejlbarhed i fitnesslandskaber. Når fitnesslandskaber er højdimensionelle - når de går ud over de simple tre dimensioner af de fleste menneskers fantasi til f.eks. de ni dimensioner, der er brugt i Wagners undersøgelse - er der større sandsynlighed for, at meget forskellige netværk af regulatoriske gener, der producerer de samme fysiske egenskaber, er tætte på hinanden. sammen på et landskab eller at blive forbundet med en tilgængelig vej.

For eksempel fandt Wagner og Papkou ud af, at de højeste toppe for antibiotikaresistens i deres eksperimentelle landskab ofte var omgivet af den ni-dimensionelle ækvivalent af meget brede skråninger; i virkeligheden var de mere formet som Mount Fuji end Matterhorn. Som et resultat startede mange genotyper et sted på skråningerne af de højeste konditionstoppe, hvilket gjorde det lettere for disse stammer at komme til toppen.

Det var ikke givet, at de højeste toppe ville trække i langt de fleste genotyper, bemærkede James O'Dwyer, en teoretisk økolog ved University of Illinois, Urbana-Champaign. Men i dette landskab ser det ud til at have været tilfældet.

Det er derfor, at bygge fitnesslandskaber, som Wagner, Papkou og deres kolleger gjorde - massive, baseret på virkelige organismer - er et vigtigt skridt i at bygge bro mellem det, vi kan antage er sandt, og det, der faktisk findes i naturen, i systemer, der er langt mere komplekse end vi kan sagtens billede, sagde Ben Kerr, professor i biologi ved University of Washington. "Hvordan kortlægger vi vores intuitioner ... på situationer, der ikke er en del af vores oplevelse?" han sagde. ”Man skal genoptræne sin intuition. Et godt udgangspunkt er at gøre det på empiriske data.”

Lige så stort fitnesslandskabet i Wagners nye papir er, viser det kun, hvad bakterierne er i stand til i et enkelt specifikt miljø. Hvis forskerne ændrede nogen af ​​detaljerne - hvis de ændrede dosis af antibiotika eller hævede temperaturen, for eksempel - ville de få et andet landskab. Så selvom resultaterne synes at tyde på, at de fleste E. coli stammer kan udvikle antibiotikaresistens, det resultat kan enten være langt mindre sandsynligt eller langt mere sandsynligt i den virkelige verden. Alt, der virker sikkert, er, at de fleste stammer sandsynligvis ikke er uigenkaldeligt saboteret af deres egne mindre succeser.

Spændende næste trin for denne forskning kunne derfor indebære at undersøge, om nogen af ​​de regler, der så ud til at være fremherskende i eksperimentets version af landskabet, kunne være bredere universelle. "Hvis de var, ville der være en underliggende dyb grund til det," sagde O'Dwyer.

Wagner og Papkou håber at kunne udforske andre versioner af landskabet i fremtidigt arbejde. Papkou bemærker, at det ikke er muligt at kortlægge enhver permutation af selv et enkelt gen fuldstændigt - landskabet ville eksplodere til astronomisk størrelse næsten øjeblikkeligt. Men med laboratoriebyggede landskaber og teoretiske modeller burde det stadig være muligt i dag at begynde at udforske, om universelle principper ligger til grund for, hvordan en entitet i udvikling kan ændre sig som reaktion på sit miljø.

"Bundlinjen er: Det er ret nemt for darwinistisk evolution at starte i en suboptimal position og bevæge sig ved hjælp af naturlig selektion til en høj fitness-top," sagde Papkou. "Det var ret forbløffende."

Quanta gennemfører en række undersøgelser for bedre at kunne betjene vores publikum. Tag vores biologi læserundersøgelse og du vil være med til at vinde gratis Quanta varer.