Nydelse eller smerte? Han kortlægger de neurale kredsløb, der bestemmer. | Quanta Magasinet

Ishmail Abdus-Saboor har været fascineret af naturens mangfoldighed, siden han som dreng voksede op i Philadelphia. De naturvandringer, han tog under vejledning af sin lærer i tredje klasse, Mr. Moore, fascinerede ham. "Vi blev nødt til at interagere og engagere os i dyrelivet og se dyr i deres oprindelige miljø," huskede han. Abdus-Saboor bragte også et menageri af væsner - katte, hunde, firben, slanger og skildpadder - ind i sit tre-etagers hjem og sparede hans beløb op til at købe et blad, der lærte ham om skildpadder. Da voksne spurgte ham, hvad han ville være, når han blev voksen, "sagde jeg, at jeg ville blive videnskabsmand," sagde han. "Jeg løftede altid øjenbrynene."

Abdus-Saboor afveg ikke fra det mål. I dag er han en lektor i biologiske videnskaber på Mortimer B. Zuckerman Mind Brain Behavior Institute ved Columbia University, hvor han studerer hvordan hjernen bestemmer om en berøring af huden er smertefuld eller behagelig. "Selvom dette spørgsmål er grundlæggende for den menneskelige oplevelse, er det stadig gådefuldt at forklare med tilfredsstillende molekylære detaljer," sagde han. Fordi huden er vores største sanseorgan og en vigtig kanal til vores miljø, kan den indeholde spor til behandling af tilstande fra kronisk smerte til depression.

For at finde disse spor, sonderer Abdus-Saboor nervesystemet ved hvert kryds langs hud-til-hjerne-aksen. Han fokuserer ikke på huden alene eller kun hjemme på hjernen, som mange andre gør. "Vi forener disse to verdener," sagde han. Denne tilgang, tilføjede han, kræver at beherske to sæt teknikker, læse to sæt litteratur og deltage i to sæt videnskabelige møder. "Det giver os et unikt ben op," sagde han. Det har ført til en milepæl papir udgivet sidste år i Cell der lagde hele det neurale kredsløb ud for behagelig berøring.

Abdus-Saboor har også været banebrydende for en nyt kvantitativt mål for smerte i mus, et værktøj, han og hans team tilpassede til at indsamle beviser for den transgenerationelle arv af opioidafhængighed. Hans resultater hos gnavere antyder, at overdreven brug af forældreopioid kan ændre genekspression på måder, der sætter børn i fare for det samme.

En modtager af adskillige priser for sine præstationer, Abdus-Saboor blev udnævnt til den indledende klasse af Howard Hughes Medical Institutes Freeman Hrabowski lærde maj sidste år. Prisen giver op til 8.6 millioner dollars over et årti til stigende stjerne-forskere i den tidlige karriere, hvis laboratorier fremmer mangfoldighed og inklusion.

Quanta talte med Abdus-Saboor om hans hang til at starte forfra i videnskaben, hans zebrafisk-eureka-øjeblik og hans håb om en nyligt importeret nøgen muldvarprottekoloni. Interviewene er blevet komprimeret og redigeret for klarhedens skyld.

Da du var barn, støttede dine forældre din interesse for naturvidenskab?

Det gjorde de bestemt. Jeg ville begynde at få dyr i fødselsdagsgave, fordi de så, hvor fascineret jeg var af dem. Spol frem til gymnasiet. I niende klasse gav mine forældre mig lov til at overtage tredje sal i vores hus til det årelange science fair-projekt, jeg lavede for æresbiologi. Jeg havde hundredvis af krebs overalt. Mine forældre er ikke videnskabsmænd, men de var meget støttende for mine eskapader og eventyr i det videnskabelige område.

Hvad laver dine forældre?

Min mor er finansdirektør i et revisionsfirma. Min far var aktuar, før han gik på pension. Så jeg har måske arvet en matematisk bøjning. For at tilnærme et dyrs smerte laver vi statistisk modellering for at kondensere dets adfærdstræk til en enkelt letlæselig skala. Min far er kommet til nogle af mine foredrag, og selvom biologien ofte er over hans hoved, bliver han super begejstret for matematikdelen af ​​mit arbejde.

Hvordan formede college din karriere?

Jeg gik på et historisk sort college, North Carolina A&T. Jeg kommer fra en slægt af mennesker, der gik på den slags universiteter. Mine forældre gik på Howard University. Det gjorde min tante også. En onkel gik på Virginia State, min bedstefar Lincoln University. Jeg ved ikke, om jeg havde andet valg end at gå på et af disse universiteter.

Alligevel synes jeg, det var en klog beslutning. Det øgede min selvtillid at se folk, der lignede mig, virkelig klare mig. Og kulturen på kollegiet er nærende, ikke konkurrencedygtig. Fakultetets medlemmer bekymrer sig om dig. Eleverne arbejder sammen og ønsker at se hinanden lykkes.

Forskede du på college?

Ja. Jeg vidste, at forskningserfaring var vigtig, så i min første måned på campus gik jeg dør om dør og spurgte fakultetet om forskningsmuligheder. Jeg blev ansat til at arbejde på en svinefarm. Det er sjovt, fordi jeg ikke spiser svinekød, men jeg undersøgte, om en ændring i grisenes kost ændrede smagen af ​​deres kød.

På det tidspunkt flirtede jeg med tanken om at blive dyrlæge. Så i mit andet år arbejdede jeg på veterinærhospitaler, hvor jeg kastrerede, kastrerede og rensede dyr. Det var da jeg indså, at den spænding, jeg følte som barn med videnskab, ikke var der. Jeg var ikke forelsket i det arbejde.

Men mellem junior og senior år arbejdede jeg i et molekylærbiologisk laboratorium på University of Pennsylvania, og en pære gik i gang. Jeg tænkte: "Wow, folk bliver betalt for at tænke på store ideer og prøve at finde løsninger på problemer med betydning for menneskers sundhed." Jeg kan huske, at jeg sagde til mine forældre: "Det er det her. Jeg vil gerne tage en ph.d. i molekylærbiologi."

Hvad fik dig til at studere glæde og smerte?

Det var lidt af en snoet vej. Jeg fik min ph.d. ved University of Pennsylvania studerer en molekylær vej i rundorme, der er involveret i cellulær udvikling. Generne for proteinerne i denne pathway er muteret i mindst 30% af humane kræftformer. Mit arbejde viste, hvordan disse veje styrer den grundlæggende type og form af en celle. Jeg var den første i det laboratorium til at studere den vej, så jeg var nødt til at bygge en masse værktøjer fra bunden. Det har været et tema gennem hele min karriere: Jeg kan godt lide at udstikke nye kurser.

Og det næste kursus, du kortlagde, tog dig til neurovidenskab. Hvorfor?

Neurovidenskab så ud til at være i sin gyldne tidsalder. Folk fra forskellige discipliner gik sammen for at studere hjernen, men det virkede som om, der stadig var flere spørgsmål end svar, så der var plads til, at jeg kunne påvirke. Jeg bevægede mig ind i sensorisk neurovidenskab til dels på grund af dens logiske enkelhed: Receptorer i huden bliver aktiveret, og så får man på en eller anden måde perception i hjernen efter en række relæer. Af sansesystemerne er berøring det mindst studerede. Nogle af de store spørgsmål er stadig åbne.

Hvordan kompenserede du for din manglende viden?

I starten var jeg usikker på min manglende formel træning. Som postdoc havde jeg aldrig taget en neurovidenskabstime. Ved møder og i samtaler med neuroforskere oplevede jeg ofte, at jeg ikke kunne følge med. Jeg kendte ikke sproget. Men jeg havde mødtes jævnligt med Michael Nusbaum, direktør for biomedicinsk forskning hos Penn, efter at have bedt ham om at vejlede mig. En dag på sit kontor foreslog han, at han underviste mig i neurovidenskab. I to timer om ugen i over et år diskuterede vi neurovidenskabelige artikler, startende tilbage i 1970'erne og 1980'erne. Jeg lærte neurovidenskab på den måde. Det opmuntrede mig til at sige: "OK, jeg er neurovidenskabsmand."

Jeg er afroamerikaner. Mikey Nusbaum er en hvid jødisk mand fra New York City. Nogle gange har de mennesker i livet, der støtter dig mest, måske ikke nogen direkte forbindelse til dig og din kultur.

Hvordan kom du frem til din smerteskala?

For mit arbejde i smerte tog jeg et skridt tilbage. Hvis vi skulle bruge mus til at studere smerte og potentielt udvikle nye smertestillende midler, skulle vi først besvare spørgsmålet: Hvordan ved vi, at dyret oplever smerte? Traditionelt ser forskere på, hvor ofte et dyr trækker poten tilbage fra en stimulus, men dyr flytter deres poter af alle mulige årsager. Og fordi der ikke var nogen standardisering, ville forskellige laboratorier beslutte, at den samme stimulus var uskadelig, smertefuld eller meget smertefuld afhængig af eksperimentet. Så jeg sagde: "Vi er nødt til at udvikle et helt nyt system."

Hvordan fik du ideen til det?

Jeg fik ideen fra Michael Granato, en neuroforsker fra Penn, hvis laboratorium var i nærheden af ​​vores. Han studerede den akustiske forskrækkelsesreaktion hos larvezebrafisk. Jeg gik til et laboratoriemøde, hvor Roshan Jain, dengang en postdoc i Granato-laboratoriet og nu fakultet ved Haverford College, talte om brugen af ​​højhastighedsvideografi til at fange responsbevægelser, der er for hurtige til at forstå med det blotte øje. Jeg indså, at vi kunne bruge den samme tilgang til at registrere et dyrs bevægelser som reaktion på en hudstimulus, og bruge disse bevægelser til at tilnærme dyrets smerte. Det åbnede en helt ny verden.

Hvis jeg ikke havde været til det møde med zebrafisk-forskeren, havde jeg aldrig fået denne idé. Jeg går stadig til samtaler og lytter til folk, der taler om orme, fluer, fisk, gær, bakterier – you name it – for måske lærer jeg noget, jeg kan integrere i det arbejde, vi laver. Den moderne videnskabs skam er, at alle er hyperfokuserede på deres system, deres tilgang, deres organisme, deres disciplin. Det kan kvæle innovation, når folk ikke er bredt uddannet og ikke træder uden for deres komfortzone.

Hvordan koblede du en muses bevægelser til dens oplevelse for at skabe en skala til måling af smerte?

Først bekræftede vi, at en stimulus, der blev anset for uskadelig, som berøring af en blød makeupbørste, aktiverede berøringsneuroner i dyrets hud, og at en nål, der prikkede huden, aktiverede smerteneuroner. Derefter registrerede vi dyrets responsbevægelser på hver stimulus. For smerte grimaserede dyret, trak hurtigt sin pote tilbage og rystede den kraftigt. Vi gav en numerisk værdi til hver type bevægelse, tilbagetrækningshastigheden og antallet af poterysninger. Vi gav derefter hvert tal en numerisk vægt, en egenværdi, baseret på hvor vigtig funktionen var for smerteniveauet, og kombinerede derefter de vægtede værdier til et enkelt kvantitativt mål for smerte.

Hvordan ser du, at dette nye værktøj bliver brugt?

Der er to ting, vi er meget begejstrede for. Den ene studerer genetisk variabilitet som en drivkraft for smerte. Den globale menneskelige befolkning har vidt forskellig smertefølsomhed. Noget af det er sociokulturelt, men noget af det er i DNA'et. For eksempel har mennesker, der ikke føler nogen som helst smerte, genetiske mutationer, der ligger til grund for denne egenskab. I mit laboratorium har vi brugt vores smerteskala til at måle smertefølsomheden af ​​omkring 20 forskellige musestammer. Vi har identificeret mus, der ikke reagerer meget på smerte, og andre, der er overfølsomme. Vi bruger genetiske kortlægningsmetoder til at finde nye gener, der kan ligge til grund for denne smertefølsomhed.

Vi er også super spændte på, hvordan hjernen styrer overgangen fra akut til kronisk smerte. Vi bruger vores smerteskala til at måle smerteniveauet i en mus og tager derefter et øjebliksbillede af musens hjerneaktivitet ved hjælp af funktionel magnetisk resonansbilleddannelse. Vi afbilder dyrene hver dag for at finde hjerneaktivitetsmønstre, der ligger til grund for overgangen fra akut til kronisk smerte. Når vi har fundet dem, kan vi forsøge at ændre dem for at ændre forløbet af kroniske smerter. Vi er interesserede i de følelsesmæssige såvel som sensoriske komponenter af denne smerte.

Har du studeret berøring, der ikke også er smertefuldt?

Ja, i vores seneste Cell papir, gik vi fra huden til hjernen for at forklare, hvorfor nogle former for berøring er givende.

Det er utroligt, at det ikke var blevet gjort før.

Det molekylære studie af berøring er stadig i sin relative vorden. De molekylære træk ved de forskellige klasser af berøringsneuroner blev først identificeret i slutningen af ​​2000'erne. Siden da har meget af fokus været på diskriminerende berøring, den slags berøring, der bruges til at skelne en kvart fra en skilling baseret på tekstur. Social strøgende berøring er blevet meget understuderet.

Hvordan startede dette projekt?

David Anderson's gruppe ved California Institute of Technology havde rapporteret i 2013, at visse celler i huden reagerede på blid berøring. Men de havde ikke impliceret disse celler i nogen naturlig adfærd eller skabt en forbindelse til hjernen. Jeg læste avisen og besluttede at prøve at udfylde disse huller. I mit sidste år som postdoc, gensplejste jeg mus til at have blide berøringsneuroner, der reagerede på blåt lys. Min plan var at stimulere neuronerne med blåt lys og se, hvad musene gjorde.

Da jeg startede mit eget laboratorium i 2018, var vi klar til at starte disse eksperimenter. Jeg husker stadig den dag, hvor eleverne kom ind på mit kontor for at vise mig, hvad de havde fundet. Det var ligesom dette eureka-øjeblik. Når vi aktiverede neuroner gennem huden på musenes ryg, opførte dyrene sig, som om de blev strøget der. Det satte hele projektet i gang. Vi lavede mange flere adfærdstests og sporede vejen for social berøring fra huden til rygmarven til belønningscentrene i hjernen.

Har det nogen medicinske konsekvenser at finde denne hud-til-hjerne-vej?

Ja, huden er et godt terapeutisk mål. Den er tilgængelig og præsenterer en direkte motorvej til den del af hjernen, der får os til at føle os godt tilpas. Hvad hvis vi kunne tænde disse neuroner med en hudcreme for at forbedre mental sundhed - for eksempel for at udligne skaden forårsaget af social isolation eller for at behandle angst eller depression? Da jeg holdt et foredrag om dette i december, var psykiatere og neurofarmakologer blandt publikum meget begejstrede for det terapeutiske potentiale.

Du har en koloni af nøgne muldvarperotter. Hvad laver du med dem?

Nøgne muldvarperotter kommer fra Østafrika. De lever under jorden og er i det væsentlige blinde, de er stærkt afhængige af berøring og bruger knurhårlignende hår til at navigere i deres huler og interagere med hinanden. Berøring optager et område af deres hjerne tre gange større end hos andre pattedyr. Vi mener, at berøring er vigtig for at forme deres fælles sociale struktur.

Vi er også interesserede i dem, fordi muldvarperotter ikke føler nogle former for smerte. For eksempel viser de ingen smertereaktion på molekylet capsaicin, den aktive ingrediens i peberfrugter, hvilket er ret smertefuldt for de fleste pattedyr. De har receptorer i huden, som reagerer på capsaicin, så jeg antager, at dyrene har hjernebaner, der lukker ned for smerten. Hvis vi kan finde og udnytte disse signaler, kan vi måske finde en ny måde at blokere smerte på.

Hvilke forhindringer har du som ung forsker skullet overvinde, uanset om det er videnskabeligt, socialt eller kulturelt?

Samlet set har jeg været ret heldig at have haft mentorer og kolleger af alle racer, nationaliteter og køn, som troede på mig og støttede mig. Jeg har været mere heldig end nogle andre underrepræsenterede minoriteter, der har arbejdet i virkelig udfordrende miljøer, og derfor er de her ikke i dag.

Når det er sagt, er jeg ikke gået uskadt igennem. Universitetspolitiet har stoppet mig og chikaneret mig, fordi de ikke mente, jeg hørte til på campus. Jeg er blevet stoppet i min egen bygning, og myndighederne er blevet tilkaldt mig. De fleste andre sorte videnskabsmænd, jeg kender, har haft meget lignende oplevelser. Disse ting sker ikke kun på universitetet, men også i det nabolag, jeg bor i, og når de gør, har de det ikke godt og kan fremkalde vrede og frustration. Men jeg har altid haft et netværk af mennesker, der støtter mig og har hjulpet mig med at presse mig igennem de relativt få gange i min karriere, hvor jeg har oplevet den slags åbenlys racisme.

Har du råd til håbefulde sorte videnskabsmænd?

Der er ingen grænser. Bliv ikke forbitret, hvis du ser dig omkring og ikke ser en masse mennesker, der ligner dig, for det ændrer sig. Omgiv dig med gode mennesker. Nogle gange vil disse folk ligne dig, men bliv ikke overrasket, hvis nogle af dine største tilhængere ikke gør det. Vær åben og lav de rigtige forbindelser.

Og knus ikke dine egne drømme. Vi har brug for mennesker fra alle baggrunde, alle samfundslag, fordi vi har udfordrende problemer foran os. Jeg vil opfordre sorte videnskabsmænd eller enhver person, der er interesseret i dette arbejde: Hvis du har en kærlighed og passion for det, så gå efter det.