Immunsensoren von Bakterien offenbaren eine neuartige Methode zur Erkennung von Viren

„Alle Lebensformen auf der Erde haben das gleiche Problem“, sagte er Jonathan Kagan, ein Immunologieforscher am Bostoner Kinderkrankenhaus. „Und das ist der Umgang mit Infektionen.“ Genauso wie wir uns Sorgen um bakterielle Infektionen machen, halten Bakterien Ausschau nach den Viren, die Phagen genannt werden, die sie infizieren, und sie haben – wie jeder Organismus in allen Lebensbereichen – ein Arsenal an molekularen Werkzeugen entwickelt, um Infektionen zu bekämpfen.

Große, komplexe Kreaturen wie Menschen können sich auf immense Immunsysteme spezialisierter Zellen stürzen, die Eindringlinge erkennen oder zerstören. Einfachere Organismen wie Pflanzen und Bakterien müssen sich stattdessen oft auf eine Reihe von Multitasking-Proteinen verlassen, die wie Schweizer Taschenmesser für beide Aufgaben gerüstet sind. Da die Verteidigung ein so universelles Anliegen ist, ist es nicht verwunderlich, dass viele dieser Abwehrsysteme durch die Evolution erhalten und von verschiedenen Organismen, einschließlich Menschen, geteilt wurden.

Jedoch müssen auch eine neue Studie diesen Monat veröffentlicht in Wissenschaft entdeckten, dass eine Familie von Proteinen in Bakterien und Archaeen, den einfachen prokaryotischen Zellen, die die älteste Form des Lebens sind, Viren auf eine noch nie dagewesene Weise erkennt.

Passt wie angegossen

Aufgrund von Fortschritten in der Gensequenzierung und bioinformatischen Techniken sind viele der antiviralen Abwehrmechanismen, die Bakterien nutzen, erst in den letzten 50 Jahren ins Blickfeld gerückt. Aber das Interesse an ihnen ist in den letzten zehn Jahren aufgrund des leistungsstarken Gen-Editing-Tools, das das bakterielle CRISPR-Cas9-System nutzt, explodiert. Der Erfolg des Tools hat die Forscher veranlasst, sich stärker darauf zu konzentrieren, wie bakterielle Moleküle Viren erkennen und eliminieren.

Einige dieser antiviralen Abwehrmechanismen, wie CRISPR-Cas9, erkennen spezifische Sequenzen in der DNA, die ein Phage in seinen Wirt injiziert. Andere nehmen Fragmente des Virus nicht direkt wahr, sondern reagieren auf Beweise für den Schaden, den das Virus verursacht, wie beschädigte DNA oder fehlerhafte zelluläre Prozesse – die molekularen Äquivalente der Glasscherben am Ort eines Einbruchs.

Aber die bakteriellen Immunsensoren namens Avs-Proteine ​​tun dies auch nicht, wie Forscher anführten Feng Zhang des Massachusetts Institute of Technology und Eugen Koonin des National Center for Biotechnology Information haben jetzt entdeckt. Avs-Proteine ​​können virale Proteine, die von der entführten Maschinerie der Zelle hergestellt werden, direkt erkennen.

Die Proteinüberwachung ist eine riskante Strategie für Mikroben: Bereits wenige Mutationen können die Aminosäuresequenz eines Proteins unkenntlich machen, sodass ein Krankheitserreger der Erkennung entgehen kann. Das adaptive Immunsystem von Menschen und anderen Wirbeltieren kann virale Proteine ​​jagen, weil es Milliarden von spezialisierten Zellen für die Suche einsetzen kann – eine Option, die einzelnen Bakterien nicht offensteht.

Doch Zhangs Gruppe fand heraus, dass Avs-Proteine ​​nicht von kleinen Änderungen in Aminosäuresequenzen gestört werden – oder von großen, was das betrifft. „Wir haben 24 verschiedene Phagen aus neun Phagenfamilien getestet“, sagte er Alex Gao, ein Biochemiker an der Stanford University und der Hauptautor des Artikels, „und fand heraus, dass es fast diese allgemeine Aktivierung“ von Avs gab.

Die Zielproteine ​​​​in den verschiedenen Virusfamilien hatten fast vollständig unterschiedliche Aminosäuresequenzen, aber sie erfüllten alle die gleiche Aufgabe: Sie wickelten virale DNA-Stränge auf und verpackten sie in neu gebildete Viruspartikel. Folglich behielten sie alle die gleiche funktionale Form.

Avs-Proteine ​​machen sich diese molekulare Ähnlichkeit zunutze, erkannte das Team. Die Proteine ​​„erkannten eher dreidimensionale Falten und Formen als Sequenzen“, erklärte Gao. Ein Avs-Protein „wickelt sich im Grunde wie ein Handschuh um eine Hand“. Diese Art der 3D-Strukturerkennung „hat, soweit wir wissen, in der Molekularbiologie nicht viele Präzedenzfälle“, fügte er hinzu.

Die einzige Möglichkeit für diese viralen Proteine, der Avs-Erkennung zu entkommen, wäre, in eine nicht erkennbare Form zu mutieren. Aber „die Form zu ändern, ohne das Protein zu destabilisieren oder seine Funktion im Phagen anderweitig zu beeinträchtigen, ist nicht trivial“, sagte Koonin.

Die vielseitigen, umfassenden Erkennungsfähigkeiten der Avs-Proteine ​​beschränken sich nicht auf das Erkennen von Viren, die Bakterien infizieren. Koonin erinnerte sich, dass er Gao aus Spaß gefragt hatte, ob die Avs-Proteine ​​tierische Herpesviren erkennen könnten – sehr entfernte Verwandte der in der Veröffentlichung getesteten Phagen. Zu seiner Überraschung antwortete Gao: „Ja, das haben wir bereits getan! Tun sie." Avs-Proteine ​​erkannten die DNA-Verpackungsproteine ​​in menschlichen Herpesviren, obwohl die Erkennung schwächer war als bei den bakteriellen Phagen.

„Es ist das erste Mal, dass ich weiß, dass ein Element zur Erkennung von Eindringlingen Viren identifizieren kann, die so weit entfernte Organismen infizieren“, sagte er Rotem Sorek, ein Mikrobengenetiker am Weizmann Institute of Science, der nicht an der Studie beteiligt war.

Wenn Avs-Proteine ​​virale Proteine ​​erkennen, können sie das Virus auf verschiedene Weise angreifen – von denen zumindest einige in der bakteriellen Selbstzerstörung enden. Der zelluläre Selbstmord mag als Abwehr unintuitiv erscheinen, aber Bakterien leben oft in Kolonien mit starker genetischer Ähnlichkeit. Indem sie sich selbst zerstören, können infizierte Zellen Nachbarn schützen, die im Wesentlichen ihre Zwillinge sind, was als evolutionäre Strategie „vollkommen sinnvoll“ ist, sagte Koonin.

Außerdem baut das Virus zu dem Zeitpunkt, an dem virale Proteine ​​für die Avs-Abwehr in einem Bakterium sichtbar werden, bereits Kopien von sich selbst zusammen und wird bald aus der infizierten Zelle ausbrechen. An diesem Punkt, sagte Sorek, „gibt es sowieso kein Entrinnen vor dem Tod durch den Phagen.“

Kleine Lehrer

Bei ihren Studien zu anderen Immunabwehrsystemen in Bakterien und Archaeen haben Forscher bemerkenswerte Parallelen zu denen in den komplexeren eukaryotischen Zellen des Menschen und anderer Organismen entdeckt. Einige davon genetisch Ähnlichkeiten in Form und Funktion sind nahe genug, um darauf hinzuweisen, dass wir Eukaryoten einige unserer Abwehrkräfte direkt von unseren prokaryotischen Vorfahren geerbt haben.

Ob wir etwas von den Avs-Proteinen geerbt haben, bleibt abzuwarten. Während ein paar wenige angeborene Immunsensoren des Menschen spezifische Pathogenproteine ​​erkennen, hat noch niemand so etwas wie eine Erkennung der Proteinform in unseren angeborenen Immunsensoren gefunden. Avs-Proteine ​​haben einige faszinierende strukturelle Ähnlichkeiten mit bestimmten eukaryotischen Abwehrmolekülen, aber die Ähnlichkeit könnte ein Produkt der konvergenten Evolution und der Stärke der Mustererkennung als Abwehrstrategie sein. „Es ist möglich, dass die Natur diese [Immunsensoren] einfach sehr gerne herstellt, weil sie wirklich gut funktionieren“, sagte Gao.

Angesichts der Tatsache, wie gut die Proteinformerkennung bei Bakterien und Archaeen funktioniert, könnten wir erwarten, dass so etwas wie Avs-Proteine ​​irgendwann in Eukaryoten auftauchen. Kagan glaubt, dass diese Entdeckung nicht zuletzt das Interesse wecken könnte, Proteine ​​als Ziele angeborener Immunantworten zu untersuchen.

Bakterien „haben nicht aufgehört, uns etwas beizubringen“, sagte Kagan. „Sie haben uns die DNA-Replikation beigebracht, sie haben uns die DNA-Reparatur beigebracht, sie haben uns die Zellteilung beigebracht, und jetzt können sie uns etwas über Immunität beibringen.“