Das Aichi Cancer Center und NEC entwickeln eine effiziente Methode zur Identifizierung von Lungenkrebsantigenen und antigenspezifischen T-Zellen

TOKIO, 08. August 2023 – (JCN Newswire) – Das Aichi Cancer Center und die Forschungsgruppe der NEC Corporation haben zusammen mit der Gifu University, der Toyama University und dem Kitasato University Medical Center eine Methode zur effizienten Identifizierung der Lungenkrebsantigene und der antigenspezifischen T-Zellen entwickelt die die Antigene sowohl durch eine Einzelzellanalyse von Tumor-infiltrierenden Lymphozyten (TILs) als auch durch das KI-basierte Antigen-Vorhersagesystem von NEC erkennen, das die Immunantwort vorhersagt. Unser Artikel, der die Ergebnisse dieser Studie beschreibt, wurde am 6. August 2023 im „Journal for ImmunoTherapy of Cancer“ veröffentlicht, dem offiziellen Journal der Society of Immunotherapy of Cancer (SITC) in den Vereinigten Staaten.

Abbildung 1. Gesamtschema dieser Studie

Abbildung 2. Die einheitliche Mannigfaltigkeitsnäherung und -projektion (UMAP) der Expressionsprofile der 6,998 TILs, die aus den drei chirurgischen Lungentumorgeweben stammen. TILs werden in 10 verschiedene Cluster eingeteilt.

Abbildung 3. Insgesamt wurden fünf Tumorantigene (KK-LC-1, Mutante SORL1, Mutante JAGN1, Mutante AKT2, Mutante ITGB5) und neun Tumorantigen-spezifische TCRs (dargestellt in verschiedenen Farben, insgesamt 140 TCR-Klone) identifiziert.

Abbildung 4. (A) Re-Clustering von TCR-Klonen (n=140), die neun TCRs exprimieren. (B) Die Expressionsanalyse von T-Zell-Untergruppen definierenden Genen in jedem Antigen.

Forschungshintergrund

Lungenkrebs ist eine der häufigsten Krebsarten und eine der häufigsten Krebstodesursachen weltweit. Es gibt viele Arten der Krebsbehandlung, wie z. B. Operation, Chemotherapie, Strahlentherapie, molekulare gezielte Therapie, Immuntherapie und Kombinationen davon. Kürzlich entwickelte Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) haben als neue Therapie Aufmerksamkeit erregt, und Lungenkrebs ist eine der empfindlichsten Krebsarten gegenüber ICI, sie ist jedoch nur bei einer Untergruppe von Personen wirksam. Dementsprechend sind neue wirksame Immuntherapien für Lungenkrebs erforderlich.

Zytotoxische T-Lymphozyten (CTLs) in TIL sind entscheidende Immunzellen, die Tumorzellen gezielt erkennen und eliminieren können. Zu den Antigenen, auf die CTL abzielt, gehören patientenspezifische Neoantigene und häufig bei Patienten exprimierte Antigene wie Krebs-Hoden-Antigene (CTA). Im Allgemeinen ist es nicht einfach, Antigene zu identifizieren. Wenn diese Antigene effizient identifiziert werden können, kann eine Kombinationstherapie mit ICIs und antigenspezifischer Immuntherapie die Wirksamkeit der Behandlung verbessern.

Inhalte und Ergebnisse dieser Forschung

In dieser Studie des Aichi Cancer Center und NEC führten wir eine Einzelzellanalyse durch, um die TILs-Eigenschaften von Patienten mit chirurgisch reseziertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) (n=3) zu bestimmen (Abbildung 1). Dann haben wir die TILs basierend auf dem Genexpressionsprofil in 10 Cluster unterteilt und den erschöpften T-Zell-Cluster (Tex-Cluster) identifiziert, der durch die Expression der Gene gekennzeichnet ist, die als Erschöpfungsmarker bezeichnet werden (Abbildung 2). Wir synthetisierten die im identifizierten erschöpften T-Zell-Cluster enthaltenen TCRs und induzierten jeden der TCRs in jede entsprechende T-Zelle und untersuchten die Immunantworten auf Neoantigene, die durch das AI-basierte Antigen-Vorhersagesystem von NEC und typische CTAs vorhergesagt wurden. Es wurde bestätigt, dass das KI-basierte Antigen-Vorhersagesystem von NEC die Antigene, die die Immunantworten auslösen, genau vorhersagen kann, und wir haben vier TCRs identifiziert, die KK-LC-1 erkennen (einer der CTAs, *2), und fünf TCRs, die die Neoantigene erkennen ( Figur 3).

Kommentar des Forschers

Dr. Hirokazu Matsushita, Leiter der Abteilung für translationale Onkoimmunologie, Aichi Cancer Center
In Zusammenarbeit mit NEC und führenden Forschungsinstituten hat das Aichi Cancer Center ein Verfahren zur effizienten Identifizierung von Antigenen und antigenspezifischen T-Zellen anhand chirurgischer Proben von Krebspatienten entwickelt. Mit Blick auf die Zukunft werden wir diesem System eine räumliche Analyse der Mikroumgebung des Krebses hinzufügen, die Antigene und antigenspezifische T-Zellen enthält, um die Natur der T-Zellen, die den Krebs infiltrieren, weiter zu klären. Neben dem Ziel, aus diesen Studien innovative Krebsimmuntherapien zu entwickeln, werden wir die gewonnenen Erkenntnisse auch auf andere Krebsarten anwenden.

Yoshiko Yamashita, Ph.D. Senior Professional, AI Drug Development Division, NEC Corporation
NEC führt klinische Studien zu personalisierten Krebsimpfstofftherapien durch, die auf Neoantigene abzielen. Wir glauben, dass wir bei der Realisierung noch ausgefeilterer personalisierter Krebsimpfstoff-Immuntherapien und manipulierter T-Zell-Therapien einen Schritt vorwärts gemacht haben, indem wir eine in dieser Studie konstruierte Methode zur Identifizierung antigenspezifischer T-Zellen und eine AVIB-Methode (Attentive Variational Information Bottleneck) (*) verwenden. 3) Vorhersage von Wechselwirkungen zwischen TCRs und Antigenen mithilfe einer von NEC neu entwickelten KI. Wir werden die Forschung und Entwicklung weiter vorantreiben, um Patienten wirksame Behandlungen bieten zu können.

Forschungsunterstützung
Vorrangiges Forschungsprojekt des Aichi Cancer Center
NEC Corporation
Förderprogramm für wissenschaftliche Forschung der Japan Society for the Promotion of Science
Japan Respiratory Foundation
Uehara Memorial Life Science Foundation

(1) Die Einzelzellanalyse ist eine Analysemethode, die in der Lage ist, RNA, bei der es sich um ein DNA-Transferprodukt für jede Zelle und nicht um eine Gewebemasse handelt, nachzuweisen und die Individualität und Diversität einzelner Zellen anhand der Ebene zu verstehen Genexpression.
(2) KK-LC-1 (KitaKyushu Lung Canner Antigen-1): Krebs- und Hodenantigene, von denen berichtet wurde, dass sie bei Krebs exprimiert werden.
(3) Attentive Variational Information Bottleneck (AVIB)-Methode: Variationsinformations-Bottleneck-Methode, die von NEC Laboratories Europe und NEC Laboratories America entwickelt wurde, um Interaktionen zwischen TCRs und Antigenen mithilfe von KI vorherzusagen. (bit.ly/43YKys6)

Über die NEC Corporation

Die NEC Corporation hat sich als führendes Unternehmen in der Integration von IT- und Netzwerktechnologien etabliert und gleichzeitig die Markenaussage „Orchestrierung einer helleren Welt“ gefördert. NEC ermöglicht es Unternehmen und Gemeinschaften, sich an die schnellen Veränderungen in Gesellschaft und Markt anzupassen, da es die sozialen Werte Sicherheit, Fairness und Effizienz berücksichtigt, um eine nachhaltigere Welt zu fördern, in der jeder die Chance hat, sein volles Potenzial auszuschöpfen. Weitere Informationen finden Sie unter www.nec.com.

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• Quelle: https://www.jcnnewswire.com/pressrelease/85720/3/