Wissenschaftler entdecken brandneue Zusammenhänge zwischen Genen und Krankheiten in unserem Blut

Neuauflage von Plato

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Eine Blutabnahme ist einer der banalsten klinischen Tests. Es kann auch ein Rosetta-Stein sein, der genetische Informationen entschlüsselt und DNA-Tippfehler mit Gesundheit und Krankheit in Verbindung bringt.

Diese Woche nach drei Es wurden Studien in Natur konzentrierte sich auf den wässrigen Bestandteil des Blutes – Plasma genannt – als Übersetzer zwischen Genen und Körperfunktionen. Plasma enthält keine Blutzellen, hat eine gelbliche Farbe und enthält Tausende von Proteinen, die durch den Blutkreislauf wirbeln. Plasmaproteine lösen eine Vielzahl biologischer Prozesse aus: Sie optimieren Immunreaktionen, verändern den Stoffwechsel und regen – oder behindern – sogar neue Verbindungen im Gehirn an.

Sie sind auch eine Brücke zwischen unserer Genetik und unserer Gesundheit.

Seit Zunächst wurde das menschliche Genom kartiertWissenschaftler haben versucht, genetische Tippfehler mit Gesundheit und Krankheit in Verbindung zu bringen. Es ist ein schwieriges Problem. Einige unserer besorgniserregendsten Gesundheitsprobleme – Krebs, Herz- und Gefäßerkrankungen sowie Demenz und andere Hirnerkrankungen – werden durch das Zusammenwirken mehrerer Gene beeinflusst. Ernährung, Bewegung und andere Lebensstilfaktoren bringen die Gen-Körper-Verbindungen durcheinander.

Die neuen Studien nutzten die UK Biobank, eine umfassende Datenbank, die Plasmaproben von über 500,000 Menschen sowie deren Gesundheits- und genetische Daten enthält.

Die Forschung fand mehrere Protein-„Signaturen“ im Plasma, die auf bestimmte Teile des genetischen Codes abgebildet sind – zum Beispiel seltene DNA-Buchstabenänderungen, die zuvor schwer zu erfassen waren. Bei näherer Betrachtung spiegelten mehrere Plasmaproteinsignaturen genetische Veränderungen wider, die mit einer Fettlebererkrankung in Zusammenhang standen. Andere Zusammenhänge zwischen Gen und Plasma sagten die Blutgruppe, die Darmgesundheit und andere körperliche Merkmale voraus.

Diese Proof-of-Concept-Beispiele könnten neue medizinische Entdeckungen bringen. Plasma ist durch eine Blutabnahme leicht zu gewinnen. Als Übersetzer zwischen genetischen und physikalischen Profilen können ihre Proteinsignaturen möglicherweise neue Medikamente, Diagnosen oder Behandlungen beeinflussen.

Um es ganz deutlich zu sagen: Das Studientrio stammte aus einer unerwarteten Koalition – 13 biopharmazeutische Unternehmen, die in einem vorwettbewerblichen Pakt zusammenarbeiteten. Das Arrangement ist genau das, wonach es klingt. Anstatt miteinander zu konkurrieren, tauschen die Unternehmen Ergebnisse aus, um eines der schwierigsten biologischen Rätsel zu lösen: Wie machen Gene uns zusammen mit einer großen Dosis Umwelteinflüssen zu dem, was wir sind?

Pharma-Feinde

Im Jahr 2020 schlossen eine Handvoll der einflussreichsten Pharmaunternehmen der Welt einen Pakt zur Zusammenarbeit bei einem einzigen Unterfangen – dem Pharma-Proteomics-Projekt.

Das Britische Biobank, eine der weltweit größten und umfassendsten biomedizinischen Ressourcen, war der Hauptorganisator. Die 2006 erstmals gestartete Biobank hat sich zu einer riesigen Datenbank entwickelt: Bisher haben sich über eine halbe Million Teilnehmer im Vereinigten Königreich angemeldet, darunter Menschen unterschiedlicher ethnischer Herkunft. Die Datenbank enthält biografische Informationen – Alter, Geschlecht und Gesundheitszustand – sowie detailliertere Messungen wie Gehirnscans, Gensequenzen und Bluttests.

Hierbei handelt es sich nicht nur um klinische Blutuntersuchungen zur Überprüfung Ihres Mineralstoff- oder Hormonspiegels. Anhand von Blutproben verfügt die Biobank über ein vollständiges Profil des Plasmaproteins jedes Teilnehmers.

In den letzten Jahren hat die Biobank mit Zustimmung der Freiwilligen ihre Datensätze an Wissenschaftler weitergegeben. Alle genetischen Daten wurden von Informationen befreit, die auf jeden Freiwilligen zurückgeführt werden konnten.

Der riesige Datensatz erregte die Aufmerksamkeit großer Pharmakonzerne. Plasmaproteine lassen sich leicht sammeln und analysieren und eignen sich daher hervorragend für die Diagnose von Krankheiten. Die Entschlüsselung ihrer Wirkungsweise im Körper könnte Forschern auch dabei helfen, potenzielle Krankheitsziele zu entdecken.

Dr. Naomi Allen, Chefwissenschaftlerin der UK Biobank, stimmte zu. „Die Messung des Proteinspiegels im Blut ist entscheidend für das Verständnis des Zusammenhangs zwischen genetischen Faktoren und der Entwicklung häufiger lebensbedrohlicher Krankheiten“, sagte sie sagte als das Projekt im Jahr 2020 startete.

„Mit Daten über Genetik, Bildgebung, Lebensstilfaktoren und Gesundheitsergebnisse über viele Jahre hinweg wird dies die größte proteomische Studie [eine Sammlung aller Proteine] der Welt sein, die als globale wissenschaftliche Ressource geteilt wird.“

Ein verdammt guter Link

Das Konsortium hat sich ausgezahlt.

In einer StudieMit der Studie von Biogen und Mitarbeitern unternahm das Team einen ersten Schritt, um genetische Vielfalt mit dem Gesundheitszustand zu verknüpfen.

Jeder Mensch hat ähnliche Gene, aber diese Gene unterscheiden sich in ihrer genauen Beschriftung. Der Austausch eines einzelnen Buchstabens der DNA kann zu Erbkrankheiten wie Sichelzellenanämie führen. In anderen Fällen kopiert sich ein Gen selbst, wenn es keine tödlichen neurologischen Probleme wie die Huntington-Krankheit verursachen soll.

Doch wie die meisten genetischen Tippfehler zur Gesundheit beitragen, bleibt weitgehend ein Rätsel.

Hier analysierte das Team fast 3,000 Plasmaproteine von 54,219 britischen Biobank-Teilnehmern zusammen mit ihren genetischen Profilen. Die Proteine wurden ausgewählt, um den allgemeinen Gesundheitszustand einer Person, einschließlich Herzgesundheit, Stoffwechsel, Entzündungen, Gehirnfunktion und etwaige Krebsindikatoren, am besten zu erfassen.

Insgesamt entdeckten sie rund 16 Millionen Vertauschungen einzelner DNA-Buchstaben, die mehr als 3,700 verschiedenen Stellen im Genom zugeordnet waren. Diese als „genomische Loci“ bezeichneten Stellen sind äußerst wertvoll für die Verknüpfung genetischer Daten mit Proteinen, die mit Krankheiten in Zusammenhang stehen. Im Vergleich zu früheren Studien sind 81 Prozent dieser Gen-Protein-Assoziationen neu.

Unterdessen bildeten die Plasmaproteine eine Art „Fingerabdruck“, der es Wissenschaftlern ermöglichte, das Alter, das Geschlecht, den Body-Mass-Index, die Blutgruppe und sogar die Nieren- und Leberfunktionen einer Person vorherzusagen.

In einem Test mithilfe des Plasma-„Fingerabdrucks“ entdeckte das Team ein genetisches Netzwerk, das die Funktion von Immunzellen stärkt. Andere Tests fanden einen interessanten Zusammenhang zwischen der Blutgruppe und der Darmgesundheit und entschlüsselten, wie sich genetische Variationen auf die Immunantwort verschiedener Menschen auswirken.

Mit anderen Worten: Das Team hat einen genetischen Atlas erstellt, der das Plasmaproteinuniversum abbildet.

Seltene genetische Vertauschungen und umfassendere Abstammung

Eine weitere Studie nennt das plasmagenetische Screening seinen Namen: proteogenomisch.

Unter der Leitung von AstraZeneca durchsuchte das Team denselben Biobank-Datensatz nach seltenen genetischen Varianten, die mit Veränderungen in Plasmaproteinen und Krankheiten in Zusammenhang stehen. Die Integration der beiden könnte dazu beitragen, „Krankheitsmechanismen zu lösen, klinische Biomarker zu identifizieren und Angriffspunkte für Medikamente zu entdecken“, sagte das Team.

Beim Durchsuchen der Biobank fanden sie über 5,400 seltene Zusammenhänge zwischen Genen und Plasmaproteinsignaturen. In einem frühen Halloween-TwistDabei stachen zwei Gene besonders hervor: STAB1 und STAB2. Normalerweise wird angenommen, dass die Gene an der Beseitigung alter Plasmaproteine beteiligt sind. Überraschenderweise sind die Gene aber auch mit Dutzenden von Proteinpartnern assoziiert, was darauf hindeutet, dass sie noch andere Rollen spielen.

„Das Spannende an dieser Forschung ist, dass wir nun in der Lage sind, diese äußerst wirkungsvollen seltenen genetischen Varianten mit Auswirkungen auf das menschliche Plasmaproteom zu verknüpfen“, sagte Studienautor Dr. Slavé Petrovski von AstraZeneca und der University of Melbourne.

Die Koalition stärkte auch die genetische Vielfalt in der Forschung. Die meisten Studien, die Gene mit Krankheiten in Verbindung bringen, basieren auf Menschen europäischer Abstammung.

Hier die dritte Studie konzentrierte sich auf Biobank-Teilnehmer britischer oder irischer, afrikanischer und südasiatischer Abstammung, um genetische „Hotspots“ aufzudecken. Anschließend glichen sie diese Daten mit einem zuvor von einer isländischen Bevölkerung gesammelten Datensatz ab. Es gibt eine „bescheidene Korrelation“ sagte Das Team fügte hinzu, dass Unterschiede in der Technologie die Ergebnisse verändert haben könnten – etwas, über das man in Zukunft nachdenken sollte.

Die Verknüpfung von Genen und Proteinen mit der Gesundheit war schon immer ein schwieriges biomedizinisches Telefonspiel. Mit Plasmaproteinen als Leitfaden könnten wir einen Stellvertreter haben, um die Genetik mit Gesundheit und Krankheit zu verbinden. Das Konsortium hat alle Daten erstellt Öffentlich verfügbar für andere Forschungsteams zur Erkundung.

Bild-Kredit: National Institutes of Health