Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) gilt als nicht immunogen, wobei Studien seine Widerspenstigkeit gegenüber PD1- und CTLA4-Immun-Checkpoint-Therapien (ICTs) zeigen. Dies ist teilweise auf die damaligen immunsuppressiven Bedingungen zurückzuführen, die Mechanismen hinter dieser Resistenz sind jedoch nicht vollständig geklärt.
In einer neuen Studie haben Forscher des MD Anderson Krebszentrum der Universität von Texas haben eine neuartige Immuntherapiekombination entdeckt, die auf Checkpoints sowohl in T-Zellen als auch in myeloischen Suppressorzellen abzielt, die die Tumor-Immunmikroumgebung (TIME) erfolgreich umprogrammierte und die Antitumorreaktionen in präklinischen Modellen von Bauchspeicheldrüsenkrebs deutlich verbesserte.
Mithilfe eines hochdimensionalen Immunprofils bei Bauchspeicheldrüsenkrebs bei Mäusen und Menschen untersuchten Wissenschaftler sorgfältig die Mechanismen von Immuntherapieresistenz. Sie ermittelten auch potenzielle therapeutische Ziele.
Sie entdeckten, dass die Blockierung vieler verschiedener TIME-immunsuppressiver Prozesse die Überlebensraten bei Labortieren deutlich steigerte, was auf einen möglichen therapeutischen Ansatz für dieses äußerst tödliche und resistente Tier schließen lässt Krebs.
Der korrespondierende Autor Ronald DePinho, MD, Professor für Krebsbiologie, sagte: „Diese Dreifachkombinationstherapie führte in unseren Modellen zu einer beispiellosen Heilwirkung. Die vorherrschende Meinung war, dass Bauchspeicheldrüsenkrebs unempfindlich ist Immuntherapie, aber diese präklinische Studie zeigt, dass es durch die richtige Kombinationstherapie anfällig sein kann. Darüber hinaus erhöht das Vorhandensein dieser Ziele in menschlichen Bauchspeicheldrüsenkrebsproben die Möglichkeit, dass solche therapeutischen Kombinationen eines Tages unseren Patienten helfen könnten.“
Um zu untersuchen, wie verschiedene Immuntherapien die ZEIT beeinflussen, führten die Forscher eine Untersuchung durch Einzelzell-RNA-Sequenzierung und hochdimensionales immunologisches Profiling. Sie entdeckten zwei besondere immunologische Checkpoint-Proteine, die hauptsächlich in abgenutzten T-Zellen exprimiert wurden: 41BB und LAG.
Als Forscher Antikörper testeten, die auf diese Checkpoints abzielten, stellten sie fest, dass Modelle, die mit einem 41BB-Agonisten und LAG3-Antagonisten behandelt wurden, eine langsamere Tumorprogression, höhere Werte an Antitumor-Immunitätsindikatoren und deutlich höhere Überlebensraten aufwiesen als die Behandlung mit einem der beiden Antikörper allein oder mit anderen Checkpoint-Inhibitoren. Bemerkenswerterweise stimmte das Fehlen einer Wirksamkeit der Anti-PD1- oder Anti-CTLA-4-Therapie in diesen präklinischen Untersuchungen weitgehend mit den Humandaten überein.
Die Forscher bestätigten das Vorhandensein dieser beiden therapeutischen Ziele beim Menschen Bauchspeicheldrüsenkrebs Proben und fanden heraus, dass 81 % bzw. 93 % der untersuchten Patienten T-Zellen hatten, die LAG3 bzw. 41BB exprimierten.
Die Forscher untersuchten auch Versuche, die ZEIT neu zu programmieren, um Tumore empfindlicher auf Immuntherapie zu machen, da diese Kombination aus zwei Therapien etablierte Krebserkrankungen nicht vollständig ausrotten konnte. Viele myeloische Suppressorzellen (MDSCs), die CXCR2 exprimierten, ein Protein, das mit der Anziehung immunsuppressiver Zellen verbunden ist, waren in der TIME zu Studienbeginn vorhanden. Die Hemmung von CXCR2 verhinderte die Tumorentwicklung und reduzierte die MDSC-Migration. es war jedoch nicht heilend. Die Forscher wurden ermutigt, eine Kombination zu entwickeln, die auf 41BB, LAG3 und CXCR2 abzielt.
Diese Dreifachkombination führte in 90 % der präklinischen Modelle zu einer vollständigen Tumorregression und einem verbesserten Gesamtüberleben. In einem strengeren Labormodell, das mehrere spontan entstehende Tumoren mit höherer Behandlungsresistenz entwickelt, erreichte die Kombination in über 20 % der Fälle eine vollständige Tumorrückbildung.
Korrespondierender Autor Ronald DePinho, MD, Professor für Krebsbiologie, sagte, „Das sind ermutigende Ergebnisse, insbesondere angesichts des Mangels an wirksamen Immuntherapieoptionen bei Bauchspeicheldrüsenkrebs. Indem man auf mehrere synergistische Mechanismen abzielt, die dem im Weg stehen Immunantwort, können wir T-Zellen eine Chance geben, diese Tumore anzugreifen. Natürlich müssen wir noch sehen, wie sich diese Kombination in einer sicheren und wirksamen Therapie in der Klinik niederschlägt, und wir laden andere Forscher ein, auf diesen Ergebnissen aufzubauen. Wir sind optimistisch, dass Bauchspeicheldrüsenkrebs und hoffentlich auch andere nicht-immunogene Krebsarten letztendlich durch eine Kombinationsimmuntherapie anfällig gemacht werden können.“
Journal Referenz:
- Pat Gulhati, Aislyn Schalck, Shan Jiang et al. Die gezielte Behandlung der T-Zell-Checkpoints 41BB und LAG3 sowie der myeloischen Zellen CXCR1/CXCR2 führt zu einer Antitumorimmunität und einer dauerhaften Reaktion bei Bauchspeicheldrüsenkrebs. Naturkrebs, 2022; DOI: 10.1038 / s43018-022-00500-z
