Forscher treffen sich in London, um die Pipeline für den Übergang der FLASH-Strahlentherapie von der Grundlagenforschung in die Klinik zu erörtern
Die FLASH-Strahlentherapie – die Abgabe von therapeutischer Strahlung mit ultrahohen Dosisraten – wird weltweit von Forschern und Ärzten mit großer Aufmerksamkeit behandelt. Die Technik bietet das Potenzial, gesundes Gewebe zu schonen und gleichzeitig Krebszellen effektiv abzutöten, aber es bleiben viele Fragen offen, wie der FLASH-Effekt funktioniert, wie die Bestrahlung optimiert werden kann und wie – und ob – die FLASH-Behandlung in die Klinik gebracht werden kann.
Auf den Fersen der FRPT 2022 Konferenz in Barcelona veranstaltete das Institut für Physik ein eintägiges Treffen in London mit dem Titel: Ultrahochdosisleistung: Verwandlung der Strahlentherapie in einen FLASH? Die Referenten der Veranstaltung wollten einige der oben genannten Fragen beantworten und das Publikum über die neuesten FLASH-Forschungen in Großbritannien auf dem Laufenden halten.
Was wissen wir?
Die ersten Redner des Tages waren Bethany Rothwell von der University of Manchester und von Mat Lowe Der Christie, der eine Einführung in das Konzept von FLASH gab und erklärte, was wir derzeit über die Technik wissen und was nicht. „Die große Frage bei FLASH ist, warum der Sparing-Effekt auftritt, was ist der Mechanismus?“ sagte Rothwell.
Mit Blick auf die Reihe der bisher durchgeführten vorklinischen Studien – die zunächst Elektronenstrahlen verwendeten, dann auf Protonen und Photonen übergingen und kürzlich sogar Kohlenstoff- und Heliumionen einschlossen – stellte Rothwell fest, dass Experimente unterschiedliche Grade der Schonung von normalem Gewebe zeigten, wobei die dosismodifizierenden Faktoren variierten zwischen etwa 1.1 und 1.8 und keine tumormodifizierenden Wirkungen. Studien deuten auch darauf hin, dass hohe Dosen von 10 Gy oder mehr erforderlich sind, um FLASH zu induzieren, und dass die Sauerstoffversorgung eine wichtige Rolle spielt.
Lowe konzentrierte sich auf protonenbasiertes FLASH und betrachtete einige der praktischen Überlegungen zur klinischen Übersetzung. „Wir haben Bedingungen für FLASH, die wir erfüllen müssen, aber auch klinische Anforderungen, die wir erfüllen müssen“, erklärte er. Er beschrieb einige der Implikationen, wenn hohe Dosisraten erforderlich sind und möglicherweise ein Dosisschwellenwert eingehalten werden muss.
Beim Pencil-Beam-Scannen wird beispielsweise ein Degrader verwendet, um die Energie des Protonenstrahls zu ändern; die resultierende Streuung und die erforderliche Kollimation können sich jedoch auf die abgegebene Dosisleistung auswirken. Lowe wies darauf hin, dass die FAST-01-Studie – die weltweit erste klinische FLASH-Studie am Menschen – Protonen im Transmissionsmodus verwendete (wobei der Strahl durch den Patienten geht, anstatt am Bragg-Peak anzuhalten). „Wir haben einen Teil der Konformität aufgegeben, um eine hohe Dosisleistung aufrechtzuerhalten“, erklärte er.
Lowe betonte, dass Protonen eine vielversprechende Modalität für die Abgabe von FLASH seien, da die Ausrüstung bereits für die Erzeugung hoher Dosisleistungen geeignet sei. Es muss jedoch sorgfältig geprüft werden, ob die derzeitigen Planungs- und Bereitstellungsansätze noch angemessen sind. Sollte die FLASH-Strahlentherapie in Fraktionen verabreicht werden, und in wie vielen? Könnten wir in jeder Fraktion Strahlen aus verschiedenen Richtungen abgeben? „Wir müssen auf bestehenden klinischen Verfahren aufbauen, damit wir bestehende Vorteile nicht verlieren“, sagte er. „Es gibt viel zu tun.“
Studien mit Elektronen
Kristoffer Petersson erzählte dem Publikum von der laufenden Forschung an der University of Oxford. Er beschrieb auch einige der Herausforderungen bei der Einführung von FLASH in die Klinik – einschließlich der Definition der spezifischen Strahlparameter, die zur Induktion von FLASH erforderlich sind, und des Verständnisses der zugrunde liegenden strahlenbiologischen Mechanismen – und betonte die Notwendigkeit weiterer präklinischer Daten.
Zu diesem Zweck verwendet das Oxford-Team einen speziellen 6-MeV-Elektronen-Linearbeschleuniger, der Elektronenstrahlen mit Dosisraten von wenigen Gy/min bis zu mehreren kGy/s liefern kann, um vorklinische FLASH-Experimente durchzuführen. Petersson beschrieb einige beispielhafte Studien, die mit dem System durchgeführt wurden, einschließlich der Bestrahlung des gesamten Abdomens von Mäusen, die bestätigten, dass FLASH normales Darmgewebe verschont. Die Untersuchung des Einflusses verschiedener Parameter auf das Behandlungsergebnis ergab, dass die zur Abgabe von FLASH verwendete Pulsstruktur zwar Auswirkungen haben könnte, der wichtigste Parameter jedoch die durchschnittliche Dosisleistung ist.
Mit Blick auf die Zukunft erwägt Petersson einen anderen Ansatz. „Ich denke, wenn FLASH in der Klinik einen großen Einfluss haben soll, müssen wir zu Megavolt-Photonenstrahlen übergehen“, sagte er. Der aktuelle Aufbau des Teams ermöglicht FLASH mit Megavolt-Photonen, wobei FLASH-Dosisleistungen in Tiefen von 0 bis 15 mm erreicht werden. Eine neue Triodenkanoneninstallation wird eine höhere und flexiblere Leistung ermöglichen, bemerkte er.
Reaktionsüberwachung
Andere Redner auf dem Treffen enthalten David Fernández-Antoran von der University of Cambridge, der eine innovative beschrieb in vitro 3D-Kultursystem zur Analyse kurz- und langfristiger Reaktionen auf die FLASH-Behandlung. Diese 3D-Kulturen, die als Epithelioide bekannt sind, können aus verschiedenen Zellen, einschließlich krebsartigem und normalem Maus- und menschlichem Epithelgewebe, erzeugt und über Jahre hinweg aufrechterhalten werden. Fernandez-Antoran arbeitet mit dem Team der Universität Manchester zusammen, um die Auswirkungen der Protonen-FLASH-Bestrahlung auf die Proben zu testen.
Anna Subiel und Russell Thomas aus Großbritannien Nationales physikalisches Labor erzählte den Delegierten von NPLs jüngster Entwicklung des weltweit ersten tragbaren Primärstandard-Kalorimeters für die absolute Dosimetrie von Protonenstrahlen. Kalorimeter profitieren davon, dass sie im Bereich der ultrahohen Dosisleistung unabhängig von der Dosisleistung und linear mit der Dosis sind, wodurch sie ideal geeignet sind, um hochdosierte, kurzzeitige Dosisabgaben wie FLASH zu messen. Tatsächlich wurde, wie Subiel erklärte, das NPL-Primärstandard-Protonenkalorimeter erfolgreich im FLASH-Protonenstrahl des Cincinnati Children's Hospital vor Beginn der klinischen Studie FAST-01 eingesetzt.
Elise Konradsson von der Universität Lund in Schweden sprach über die Verwendung der FLASH-Strahlentherapie zur Behandlung von Haustieren mit spontanem Krebs. „Wir wollten FLASH in einem klinisch relevanten Setup validieren, also haben wir eine Zusammenarbeit zur Behandlung von Tierpatienten begonnen“, erklärte sie und merkte an, dass Hunde mit ähnlichen Strahlungsqualitäten und Feldgrößen wie Menschen behandelt werden können. Sie wies auf die doppelten Vorteile dieses Ansatzes hin: Die Patienten erhalten eine fortschrittliche Diagnostik und Behandlung, während die Forscher nützliche klinische Informationen erhalten.
Das Lund-Team verwendet einen modifizierten Linearbeschleuniger, um 10-MeV-Elektronenstrahlen mit Dosisraten von mehr als 400 Gy/s zu liefern. Konradsson beschrieb eine Dosiseskalationsstudie bei Hunde-Krebspatienten unter Verwendung einer einzelnen Fraktion von FLASH, die zu dem Schluss kam, dass der Ansatz machbar und sicher war, mit einem Ansprechen bei den meisten Patienten und einer maximal tolerierten Dosis von 35 Gy.
Konradsson beschrieb auch die Verwendung von oberflächengeführter Strahlentherapie für das Bewegungsmanagement während der FLASH-Behandlung von Hundepatienten. „Ich glaube wirklich, dass Tierpatienten uns helfen können, die Übersetzungslücke zu schließen“, sagte sie dem Publikum.
In die Klinik?
Der Tag endete mit einer Debatte darüber, ob FLASH reif für die Klinik ist. Der erste Redner, Ran Mackay von The Christie, glaubt nicht, dass es so ist. Er erzählte dem Publikum, dass er am FRPT 2022 teilgenommen habe, in der Hoffnung, die FLASH zugrunde liegenden Mechanismen zu verstehen – aber tatsächlich mit einer „Top 10“ potenzieller Optionen zurückgekommen sei, die von der Rekombination freier Radikale über DNA-Schäden, reaktive Sauerstoffspezies bis hin zur Wirkung von lokalem Sauerstoff reichten Verbrauch. „Können Sie also eine FLASH-Strahlentherapie mit all dieser Ungewissheit über die FLASH-Mechanismen durchführen?“ er hat gefragt.
Während FLASH Patienten verschrieben wurde, einschließlich der Behandlung eines einzelnen Patienten mit Hautkrebs und der FAST-01-Protonen-FLASH-Studie zu Knochenmetastasen, bemerkte Mackay, dass „diese ziemlich sichere Ausgangspunkte sind“.
Mackay argumentierte, dass derzeit nicht klar sei, wie eine wirksame FLASH-Strahlentherapie verschrieben werden solle, und wir nicht genug über die zur Induktion von FLASH erforderliche Dosisrate oder die Schlüsselparameter zur Optimierung eines Behandlungsplans wüssten. Da noch so viele Fragen offen waren, fragte er, ob wir bereit seien, auf Verschreibungen umzusteigen, die auf FLASH zur Schonung des normalen Gewebes beruhen. „Wir müssen vorsichtig sein, wie wir die breitere Anwendung der FLASH-Strahlentherapie vorantreiben“, sagte er.
Ein weiteres Problem ist der Mangel an entsprechenden Behandlungsgeräten, ohne CE-gekennzeichnetes klinisches Gerät zur Abgabe von FLASH. „Wir können nur im Rahmen einer in den USA für die Protonenmaschinen eines Herstellers gewährten Ausnahmegenehmigung für Prüfgeräte liefern“, sagte Mackay. Er wies auch darauf hin, dass es derzeit keine Möglichkeit gibt, die FLASH-Zustellung zu überprüfen in vivo. „In Wirklichkeit liefern wir eine hohe Dosisleistung und hoffen, FLASH zu induzieren“, erklärte er. „Aber es gibt nichts in FAST-01, das Beweise dafür liefert, dass wir FLASH geliefert haben. Wir hoffen, dass FLASH induziert wird, aber wir haben keine Beweise.“
Photonen, Protonen oder Elektronen: Was bringt die FLASH-Strahlentherapie in die Klinik?
Argumentiert wurde der Fall, dass FLASH reif für die Klinik sei Ricky Sharma von Varian u University College London, der zuvor den Delegierten davon erzählt hatte Klinische Studien FAST-01 und FAST-02.
Sharma schlug vor, dass wir zwar die genauen Mechanismen, die FLASH zugrunde liegen, möglicherweise nicht kennen, es jedoch möglicherweise nicht notwendig ist, dies vor einer frühen Implementierung vollständig zu verstehen. Bedenken hinsichtlich der Risiken für Studienpatienten werden von den Aufsichtsbehörden angegangen, sagte er und wies darauf hin, dass klinische Studien bereits eine behördliche Genehmigung erhalten haben und dass in diese Studien eine langfristige Nachverfolgung eingebaut ist. Er wies darauf hin, dass mehr als 200 vorklinische Studien veröffentlicht wurden, darunter von Experten begutachtete Artikel in hochrangigen Zeitschriften. Keine dieser Studien zeigte, dass FLASH das Risiko einer Tumorersparnis birgt.
„Also ist FLASH bereit für die Klinik? Ich würde behaupten, dass es bereits in der Klinik ist“, schloss Sharma. „Ist es bereit für die CE- oder FDA-Zulassung? Nein, ist es nicht. Aber es ist bereit für klinische Studien, die ersten Schritte sind bereits getan.“
Und das Publikum stimmte Sharma zu, indem es per Handzeichen abstimmte, dass FLASH tatsächlich bereit für die Klinik ist. Ein würdiger Abschluss eines hochinformativen Tages.
