Tumore resultieren aus einer Anhäufung von Genmutationen, die das Risiko mit zunehmendem Alter erhöhen. Im Gegensatz zu Menschen scheinen sich Elefanten jedoch diesem Trend zu widersetzen. Trotz ihrer großen Körpergröße und einer mit Menschen vergleichbaren Lebenserwartung wird die Krebssterblichkeit bei Elefanten auf weniger als 5 % geschätzt (statt auf bis zu 25 % beim Menschen).
Elefanten haben 20 Kopien des p53-Gens, das als „Wächter des Genoms“ bekannt ist. Wissenschaftlern zufolge hängt die hohe Krebsresistenz von Elefanten mit diesen Genen zusammen.
In einer neuen Studie haben Wissenschaftler aus sieben Forschungseinrichtungen, darunter die University of Oxford und für University of Edinburgh, verwendeten bahnbrechende bioinformatische Modellierung, um die molekularen Wechselwirkungen des p53-Proteins zu identifizieren, von denen bekannt ist, dass sie davor schützen Krebserkrankungen.
P53 regelt die Reparaturmechanismen des DNA. Es stoppt auch unkontrolliertes Zellwachstum. Die Aktivierung dieses Proteins erfolgt, wenn die DNA beschädigt ist. Bei der Aktivierung hilft es, eine Reaktion zu orchestrieren, die die DNA-Replikation anhält und alle nicht korrigierten Kopien der Zelle repariert. In replizierten Zellen mit unbeschädigter DNA ist die p53-Reparaturaktivität unnötig und wird durch ein anderes Protein, das Onkogen MDM2 E3 Ubiquitin-Ligase, inaktiviert.
Gesunde Zellen, die sich vermehren und replizieren, beschädigte Zellen reparieren und Zellen mit fehlgeschlagenen Reparaturen oder erheblichen Schäden eliminieren, hängen von der regulierten Interaktion oder dem „Handshake“ zwischen p53 und MDM2 ab.
Elefanten scheinen 40 Allele oder Versionen ihrer zwanzig p53-Gene zu haben, aber jedes ist strukturell etwas anders. Dies gibt Elefanten ein breiteres Spektrum an molekularen Anti-Krebs-Wechselwirkungen als Menschen mit nur zwei Allelen eines einzigen Gens.
Dank biochemischer Analysen und Computersimulationen konnten Wissenschaftler die Handshake-Interaktion zwischen den verschiedenen p53-Isoformen des Elefanten und dem MDM2 unterscheiden. Sie fanden heraus, dass die geringfügigen Variationen in der molekularen Sequenz unterschiedliche molekulare Strukturen für jedes der p53-Moleküle verursachen. Die geringfügigen strukturellen Variationen verändern die dreidimensionale Struktur der Isoform und den Handshake zwischen p53 und MDM2 erheblich.
Das Forschungsteam stellte fest, dass aufgrund der Änderungen in den kodierenden Sequenzen und der molekularen Struktur mehrere p53 der Interaktion mit MDM2 entgingen, die normalerweise zu ihrer Inaktivierung führen würde.
Co-Autor Professor Robin Fåhraeus, INSERM, Paris, sagte: „Dies ist eine aufregende Entwicklung für unser Verständnis, wie p53 zur Verhinderung der Krebsentstehung beiträgt. Beim Menschen ist das gleiche p53-Protein dafür verantwortlich, zu entscheiden, ob die Zellproliferation aufhören oder in die Apoptose übergehen soll, aber wie p53 diese Entscheidung trifft, war schwer aufzuklären. Die Existenz mehrerer p53-Isoformen bei Elefanten mit unterschiedlichen Fähigkeiten zur Interaktion mit MDM2 bietet einen aufregenden neuen Ansatz, um neues Licht auf die Tumorsuppressoraktivität von p53 zu werfen.“
Korrespondierender Autor, Dr. Konstantinos Karakostis, Autonome Universität Barcelona, bekannt: „Konzeptionell begründet die Akkumulation von strukturell modifizierten p53-Pools, die kollektiv oder synergistisch die Reaktionen auf verschiedene Belastungen in der Zelle mitregulieren, ein alternatives mechanistisches Modell der Zellregulation von hoher potenzieller Bedeutung für biomedizinische Anwendungen.“
Journal Referenz:
- Monikaben Padariya, Mia-Lyn Jooste et al. Der Elefant hat p53-Isoformen entwickelt, die MDM2-vermittelter Repression und Krebs entkommen. Molekularbiologie und Evolution, Band 39, Ausgabe 7, Juli 2022, msac149. DOI: 10.1093/molbev/msac149
