Sogar synthetische Lebensformen mit einem winzigen Genom können sich entwickeln | Quanta-Magazin

Vor sieben Jahren zeigten Forscher, dass sie Zellen bis auf ihre Grundbestandteile zerlegen und so eine Lebensform mit dem kleinsten Genom schaffen konnten, die es ihr noch ermöglichte, im Labor zu wachsen und sich zu teilen. Aber indem diese „minimale“ Zelle die Hälfte ihrer genetischen Ladung abgab, verlor sie auch etwas von der Widerstandskraft und Anpassungsfähigkeit, die das natürliche Leben über Milliarden von Jahren entwickelt hatte. Biologen fragten sich daher, ob die Reduzierung möglicherweise eine Einbahnstraße war: Hatten sie durch die Beschneidung der Zellen auf das Nötigste die Zellen unfähig gemacht, sich weiterzuentwickeln, weil sie die Veränderung auch nur eines weiteren Gens nicht überleben konnten?

Jetzt haben wir den Beweis, dass selbst einer der schwächsten und einfachsten selbstreproduzierenden Organismen auf dem Planeten sich anpassen kann. Während nur 300 Tagen der Evolution im Labor, das Generationsäquivalent von 40,000 Menschenjahren, erlangten dürftige Minimalzellen all die Fitness zurück, die sie geopfert hatten, ein Team der Indiana University berichtete kürzlich in der Zeitschrift Natur. Die Forscher fanden heraus, dass die Zellen auf den Selektionsdruck in etwa genauso gut reagierten wie die winzigen Bakterien, aus denen sie stammten. Eine zweite Forschungsgruppe an der University of California in San Diego kam unabhängig in einer zur Veröffentlichung angenommenen Arbeit zu einem ähnlichen Ergebnis.

„Es stellt sich heraus, dass das Leben, selbst so ein einfaches, schwaches Leben wie eine Minimalzelle, viel robuster ist, als wir dachten“, sagte er Kate Adamala, ein Biochemiker und Assistenzprofessor an der University of Minnesota, der an keiner der beiden Studien beteiligt war. „Man kann Steine ​​darauf werfen und es wird trotzdem überleben.“ Selbst in einem Genom, in dem jedes einzelne Gen einen Zweck erfüllt und eine Veränderung scheinbar schädlich wäre, formt die Evolution Organismen adaptiv.

„Das ist eine atemberaubende Leistung“, sagte er Roseanna Zia, ein Physiker an der University of Missouri, dessen Forschung darauf abzielt, ein physikbasiertes Modell einer Minimalzelle zu erstellen, und der nicht an der Studie beteiligt war. Die neue Arbeit zeige, dass die minimalen Zellen ihre Fitness durch zufällige Veränderungen in essentiellen Genen steigern könnten, auch wenn keine Genomressourcen übrig wären, sagte sie.

Die neuen Evolutionsexperimente liefern erste Erkenntnisse darüber, wie sich die kleinsten und einfachsten Organismen entwickeln könnten – und wie Prinzipien der Evolution alle Lebensformen vereinen, sogar genetische Neuheiten, die in Labors entwickelt wurden. „Wir sehen zunehmend Beweise dafür, dass es sich bei dieser [Minimalzelle] um einen Organismus handelt, der nichts Bizarres ist und sich vom Rest des Lebens auf der Erde unterscheidet“, sagte John Glass, ein Autor des Buches Natur Studie und Leiter der Gruppe für synthetische Biologie am J. Craig Venter Institute (JCVI) in Kalifornien, die als Erster die Minimalzelle entwickelte.

Was wäre, wenn wir es „loslassen“ würden?

So wie Physiker im 19. und 20. Jahrhundert Wasserstoff, das einfachste aller Atome, nutzten, um bahnbrechende Entdeckungen über die Materie zu machen, haben synthetische Biologen Minimalzellen entwickelt, um die Grundprinzipien des Lebens zu untersuchen. Dieses Ziel wurde 2016 erreicht, als Glass und seine Kollegen erzeugte eine minimale Zelle, JCVI-syn3.0. Sie haben es nachempfunden Mykoplasmen-Mykoide, ein in Ziegen lebendes parasitäres Bakterium, das bereits mit einem sehr kleinen Genom auskommt. Im Jahr 2010 hatte das Team JCVI-syn1.0 entwickelt, eine synthetische Version der natürlichen Bakterienzelle. Anhand dieser Informationen erstellten sie eine Liste von Genen, von denen bekannt war, dass sie essentiell sind, fügten sie in einer Hefezelle zusammen und übertrugen das neue Genom dann in eine eng verwandte Bakterienzelle, der die ursprüngliche DNA entzogen wurde.

Zwei Jahre später auf einer Konferenz in Neuengland Jay Lennon, ein Evolutionsbiologe an der Indiana University Bloomington, hörte sich einen Vortrag von an Clyde Hutchison, ein emeritierter Professor am JCVI, der das Team zur Entwicklung der Minimalzelle geleitet hatte. Danach fragte ihn Lennon: „Was passiert, wenn man diesen Organismus loslässt?“ Das heißt, was würde mit den Minimalzellen passieren, wenn sie wie Bakterien in freier Wildbahn einem natürlichen Selektionsdruck ausgesetzt wären?

Für Lennon als Evolutionsbiologe war die Frage offensichtlich. Aber nachdem er und Hutchison beide ein paar Minuten darüber nachgedacht hatten, wurde klar, dass die Antwort nicht lautete.

Die Minimalzelle „ist eine Art von Leben – es ist eine künstliche Art von Leben, aber es ist Stillleben“, sagte Lennon, weil sie die grundlegendste Definition von Leben als etwas erfüllt, das sich reproduzieren und wachsen kann. Es sollte daher auf evolutionäre Zwänge reagieren, genau wie Gorillas, Frösche, Pilze und alle anderen Organismen. Aber die übergeordnete Hypothese war, dass das stromlinienförmige Genom „die Fähigkeit dieses Organismus zur adaptiven Entwicklung beeinträchtigen könnte“, sagte Lennon.

Niemand hatte jedoch eine Ahnung, was wirklich passieren würde, da die Forscher im Allgemeinen große Sorgfalt darauf verwendet haben, die Entwicklung minimaler Zellen zu verhindern. Wenn Proben der Zellen von JCVI an eines der rund 70 Labore verteilt werden, die derzeit mit ihnen arbeiten, werden sie makellos und bei minus 80 Grad Celsius eingefroren geliefert. Wenn man sie herausnimmt, ist es wie ihr erster Tag auf der Erde, sagte Lennon: „Das sind brandneue Zellen, die noch nie einen Tag der Evolution erlebt haben.“

Kurz nach ihrer Begegnung brachte Hutchison Lennon mit Glass in Kontakt, der Proben der Minimalzellen seines Teams an Lennons Labor in Indiana weitergab. Dann machten sich Lennon und Roy Moger-Reischer, sein damaliger Doktorand, an die Arbeit.

Testen der stromlinienförmigen Zellen

Sie begannen mit einem Experiment, das darauf abzielte, die Mutationsraten in den Minimalzellen zu messen. Sie übertrugen wiederholt einen Teil der wachsenden minimalen Zellpopulation in Petrischalen, wodurch die Zellen ohne einschränkende Einflüsse wie Konkurrenz wachsen konnten. Sie fanden heraus, dass die minimale Zelle mit einer Rate mutierte, die mit der der manipulierten Zelle vergleichbar war M. mycoides – das ist die höchste aller aufgezeichneten bakteriellen Mutationsraten.

Die Mutationen in den beiden Organismen waren ziemlich ähnlich, die Forscher stellten jedoch fest, dass die natürliche Mutationsverzerrung in der Minimalzelle übertrieben war. Im M. mycoides In Zellen war die Wahrscheinlichkeit, dass eine Mutation ein A oder ein T im genetischen Code gegen ein G oder ein C austauschte, 30-mal höher als umgekehrt. In der Minimalzelle war die Wahrscheinlichkeit 100-mal höher. Die wahrscheinliche Erklärung ist, dass einige Gene, die während des Minimierungsprozesses entfernt wurden, diese Mutation normalerweise verhindern.

In einer zweiten Versuchsreihe übertrugen die Forscher statt einer kleinen Zellgruppe dichte Zellpopulationen für 300 Tage und 2,000 Generationen. Dies ermöglichte mehr Konkurrenz und natürliche Selektion, was vorteilhafte Mutationen und die Entstehung genetischer Varianten begünstigte, die schließlich in allen Zellen landeten.

Um die Fitness der Zellen zu messen, berechneten sie alle 65 bis 130 Generationen ihre maximale Wachstumsrate. Je schneller die Zellen wuchsen, desto mehr Tochterzellen produzierten sie für die nächste Generation. Um die Fitness entwickelter und unentwickelter Minimalzellen zu vergleichen, ließen die Forscher sie mit den Bakterien ihrer Vorfahren konkurrieren. Sie maßen, wie reichlich die Zellen zu Beginn des Experiments und nach 24 Stunden vorhanden waren.

Sie berechneten, dass die ursprüngliche Minimalzelle zusammen mit ihren nichtessentiellen Genen 53 % ihrer relativen Fitness verloren hatte. Die Minimierung habe „die Zelle krank gemacht“, sagte Lennon. Doch am Ende der Experimente hatten die Minimalzellen ihre volle Fitness wiedererlangt. Sie könnten gegen die angestammten Bakterien antreten.

„Das hat mich umgehauen“, sagte er Anthony Vecchiarelli, ein Mikrobiologe an der University of Michigan, der nicht an der Studie beteiligt war. „Man könnte meinen, wenn man nur über essentielle Gene verfügt, hat man nun wirklich das Ausmaß der Evolution begrenzt, die … in die positive Richtung gehen kann.“

Doch die Kraft der natürlichen Selektion war klar: Sie optimierte schnell die Fitness selbst des einfachsten autonomen Organismus, der kaum oder gar keine Flexibilität für Mutationen hatte. Als Lennon und Moger-Reischer die relative Fitness der Organismen berücksichtigten, stellten sie fest, dass sich die minimalen Zellen 39 % schneller entwickelten als die synthetischen M. mycoides Bakterien, aus denen sie gewonnen wurden.

Der Kompromiss zwischen Angst und Gier

Die Studie sei ein „unglaublich zum Nachdenken anregender“ erster Schritt gewesen, sagte Vecchiarelli. Es ist ungewiss, was passieren würde, wenn sich die Zellen weiterentwickeln würden: Würden sie einige der Gene oder die Komplexität zurückgewinnen, die sie im Minimierungsprozess verloren haben? Schließlich ist die Minimalzelle selbst immer noch ein Rätsel. Etwa 80 der für das Überleben lebenswichtigen Gene haben keine bekannte Funktion.

Die Ergebnisse werfen auch die Frage auf, welche Gene in der Minimalzelle verbleiben müssen, damit die natürliche Selektion und Evolution voranschreiten können.

Seit 2016 hat das JCVI-Team einige nicht-essentielle Gene wieder hinzugefügt, um den minimalen Zelllinien zu helfen, mehr wie natürliche Zellen zu wachsen und sich zu teilen. Zuvor wuchs JCVI-syn3.0 und teilte sich in seltsame Formen, ein Phänomen, das Glass und sein Team untersuchen, um herauszufinden, ob sich ihre Minimalzellen auf die gleiche Weise teilen, wie es Urzellen taten.

Die Forscher fanden heraus, dass sich die meisten der durch natürliche Selektion in ihren Experimenten begünstigten vorteilhaften Mutationen in essentiellen Genen befanden. Aber eine kritische Mutation befand sich in einem nichtessentiellen Gen namens ftsZ, das für ein Protein kodiert, das die Zellteilung reguliert. Als es mutierte M. mycoidesDas Bakterium wuchs um 80 %. Seltsamerweise führte dieselbe Mutation in der Minimalzelle nicht zu einer Vergrößerung der Zelle. Das zeige, wie Mutationen je nach zellulärem Kontext unterschiedliche Funktionen haben können, sagte Lennon.

In einer ergänzendes Studium, das von angenommen wurde iScience aber noch nicht veröffentlicht, eine Gruppe unter der Leitung von Bernhard Palsson an der University of California in San Diego berichteten über ähnliche Ergebnisse aus Experimenten mit einer Variante derselben Minimalzelle. Sie haben keinen gefunden ftsZ Sie fanden jedoch ähnliche Mutationen in anderen Genen, die die Zellteilung steuern, und betonten damit, dass es mehrere Möglichkeiten gibt, ein biologisches Ergebnis zu erzielen, sagte Palsson.

Sie untersuchten nicht die Zellgröße, sondern überprüften, welche Gene vor, während und nach der Evolutionsepisode exprimiert wurden. Sie beobachteten einen „Angst-Gier-Kompromiss“, eine Tendenz, die auch bei natürlichen Bakterien zu beobachten ist, Mutationen in Genen zu entwickeln, die ihnen beim Wachstum helfen, statt Mutationen, die mehr DNA-Reparaturproteine ​​produzieren würden, um die Fehler zu korrigieren.

Hier sieht man, dass „Mutationen tendenziell die zellulären Prozesse widerspiegeln, die zur Verbesserung einer Funktion erforderlich sind“, sagte Palsson.

Der Nachweis, dass sich die Minimalzelle wie Zellen mit einem natürlicheren Genom entwickeln kann, war wichtig, weil dadurch bestätigt wurde, „wie gut sie das Leben im Allgemeinen repräsentiert“, sagte Zia. Für viele Forscher besteht der Zweck einer Minimalzelle darin, als äußerst nützlicher Leitfaden zum Verständnis komplexerer natürlicher Zellen und der Regeln, denen sie folgen, zu dienen.

Auch andere Studien beginnen zu untersuchen, wie Minimalzellen auf natürlichen Druck reagieren. Eine Gruppe meldete sich iScience im Jahr 2021, dass minimale Zellen ebenso wie Bakterien schnell Resistenzen gegen verschiedene Antibiotika entwickeln können.

Zu wissen, welche Gene mit größerer Wahrscheinlichkeit mutieren und zu nützlichen Anpassungen führen, könnte Forschern eines Tages dabei helfen, Medikamente zu entwickeln, die mit der Zeit ihre Wirkung im Körper verbessern. Um robuste synthetische Lebensformen mit sehr unterschiedlichen Fähigkeiten zu schaffen, müssen Evolutionsbiologen und synthetische Biologen zusammenarbeiten, „denn egal wie sehr man es manipuliert, es ist immer noch Biologie und die Biologie entwickelt sich weiter“, sagte Adamala.