Einleitung
Alle Tiere, Pflanzen, Pilze und Protisten – die zusammen den Bereich des Lebens bilden, der als Eukaryoten bezeichnet wird – haben Genome mit einem besonderen Merkmal, das Forscher seit fast einem halben Jahrhundert verwirrt: Ihre Gene sind fragmentiert.
In ihrer DNA sind die Informationen darüber, wie man Proteine herstellt, nicht in langen zusammenhängenden Basenketten angelegt. Stattdessen werden Gene in Segmente mit dazwischenliegenden Sequenzen oder „Introns“ aufgeteilt, die die Exons beabstanden, die Teile des Proteins codieren. Wenn Eukaryoten ihre Gene exprimieren, müssen ihre Zellen RNA aus den Introns herausspleißen und RNA aus den Exons zusammenfügen, um die Rezepte für ihre Proteine zu rekonstruieren.
Das Rätsel, warum Eukaryoten auf dieses barocke System angewiesen sind, vertiefte sich mit der Entdeckung, dass die verschiedenen Zweige des eukaryotischen Stammbaums in der Fülle ihrer Introns sehr unterschiedlich waren. Die Gene von Hefe haben zum Beispiel sehr wenige Introns, aber die von Landpflanzen haben viele. Introns machen fast 25 % der menschlichen DNA aus. Wie sich diese enorme, rätselhafte Variation der Intronfrequenz entwickelt hat, hat unter Wissenschaftlern jahrzehntelang eine Debatte ausgelöst.
Antworten könnten sich jedoch aus jüngsten Studien über genetische Elemente ergeben, die als Introner bezeichnet werden und von einigen Wissenschaftlern als eine Art genomischer Parasit angesehen werden. Diese DNA-Stücke können in Genome schlüpfen und sich dort vermehren, wobei sie Unmengen von Introns hinterlassen. Im vergangenen November legten Forscher Beweise dafür vor, dass Introner dies in verschiedenen Eukaryoten im Laufe der Evolution getan haben. Darüber hinaus zeigten sie, dass Introner erklären konnten, warum explosive Zunahmen von Introns bei aquatischen Lebensformen besonders verbreitet zu sein scheinen.
Ihre Ergebnisse „könnten die überwiegende Mehrheit des Introngewinns erklären“, sagten sie Russ Corbett-Detig, leitender Autor des neuen Artikels und Forscher für evolutionäre Genomik an der University of California, Santa Cruz.
Das Puzzle der eukaryotischen Genome
Wenn die Gene von Eukaryoten direkt in Proteine übersetzt würden, wären die resultierenden Moleküle aufgrund der Introns, die ihre DNA punktieren, typischerweise nicht funktionierender Müll. Aus diesem Grund sind alle eukaryotischen Zellen mit speziellen genetischen Scheren, den sogenannten Spleißosomen, ausgestattet. Diese Proteinkomplexe erkennen die charakteristischen Sequenzen, die die Intron-RNA flankieren, und entfernen sie aus den vorläufigen RNA-Transkripten aktiver Gene. Dann spleißen sie die codierenden Segmente von Exons zusammen, um Boten-RNA zu produzieren, die in ein funktionierendes Protein übersetzt werden kann.
(Einige Prokaryoten haben auch Introns, aber sie haben Möglichkeiten, sie zu umgehen, die keine Spleißosomen beinhalten. Zum Beispiel sind einige ihrer Introns „selbst-spleißend“ und entfernen sich automatisch aus der RNA.)
Warum die natürliche Selektion in Eukaryoten Introns bevorzugte, die durch Spleißosomen entfernt werden mussten, ist unbekannt. Aber der Schlüssel könnte sein, dass solche Introns ein alternatives Spleißen ermöglichen, ein Phänomen, das die Vielfalt der Produkte, die aus einem einzigen Gen entstehen können, dramatisch erhöht. Wenn die Intron-RNA herausgeschnitten wird, können die Exon-RNA-Sequenzen in einer neuen Reihenfolge aneinandergereiht werden, um leicht unterschiedliche Proteine herzustellen, erklärte Corbett-Detig.
Trotz des Einflusses von Introns auf die Biologie und genetische Komplexität eukaryotischer Organismen sind ihre evolutionären Ursprünge im Dunkeln geblieben. Seit der Entdeckung von Introns im Jahr 1977 haben Forscher zahlreiche Theorien darüber entwickelt, woher diese störenden Sequenzen stammen. Es wurden mehrere Mechanismen identifiziert, die Introns erzeugen könnten, und alle von ihnen könnten einige Introns zu Eukaryoten beigetragen haben. Aber es war schwer zu sagen, welche, wenn überhaupt, erklären könnte, woher die Mehrheit der Introns kommt.
Darüber hinaus vertieft sich das Mysterium um die Ursprünge von Introns nur angesichts der extremen Unterschiede darin, wo Introns dazu neigen, im eukaryotischen Baum des Lebens aufzutauchen. Einige Abstammungslinien sind besonders stark mit ihnen in einer Weise, die auf plötzliche Überschwemmungen mit Introns während ihrer Evolutionsgeschichte hindeutet. Wenn Sie den Baum des Lebens untersuchen und sehen, wie viele Introns an jeder Spitze des Baums zu finden sind, sagte Corbett-Detig: „Sie können ziemlich schnell herausfinden, dass es bestimmte Zweige geben muss, in denen sich auf einmal eine absolute Tonne von Introns entwickelt hat.“
Eine mögliche Erklärung für diese explosiven Infusionen von Introns beinhaltet eine ungewöhnliche Art von genetischem Element, das als Introner bekannt ist. 2009 erstmals in der einzelligen Grünalge beschrieben Mikromonas, sind Introner später im Genom einiger anderer Algen, einiger Pilzarten, winziger Meeresorganismen namens Dinoflagellaten und einfacher wirbelloser Tiere namens Manteltiere aufgetaucht.
Die Besonderheit von Intronern besteht darin, dass sie Introns erzeugen. Introner kopieren und fügen sich selbst in kodierende DNA-Abschnitte ein, die eine geeignete Spleißstelle bieten. Dann ziehen sie weiter und hinterlassen eine spezifische Intronsequenz, flankiert von Spleißstellen, die die codierende DNA in zwei Exons aufspalten. Dieser Vorgang kann im gesamten Genom in großem Umfang wiederholt werden. In Pilzen zum Beispiel scheinen Introner zumindest in den letzten 100,000 Jahren für den größten Teil des Introngewinns verantwortlich zu sein.
Einleitung
Wie Introner dies erreichen, wurde 2016 deutlicher, als Forscher herausfanden, dass Introner in zwei Algenarten starke Ähnlichkeiten mit DNA-Transposons aufweisen, Mitgliedern einer größeren Familie genetischer Elemente, die als transponierbare Elemente oder „springende Gene“ bezeichnet werden. Transposons fügen auch eine große Anzahl von Kopien von sich selbst in Genome ein.
Die Parallelen zwischen Intronern und Transposons deuteten stark auf eine mögliche Antwort auf das Rätsel hin, woher die meisten Introns kamen. Introner könnten dazu führen, dass Introns in großer Zahl in Genomen hervorbrechen, was das unterbrochene Muster ihres Auftretens in verschiedenen Eukaryoten erklären könnte. Der Haken an der Sache war, dass Introner nur in wenigen Organismen bekannt waren.
„Hat jemand woanders nachgesehen?'“, fragte er Landen Gozashti, der in Santa Cruz über evolutionäre Genomik forschte, als er die Algenstudie von 2016 las. Ein Blick in die wissenschaftliche Literatur zeigte, dass keine Gruppe irgendwelche Daten über Introner anderswo unter den Eukaryoten veröffentlicht hatte. Gozashti, jetzt an der Harvard University, Corbett-Detig und ihre Kollegen machten sich daran, Abhilfe zu schaffen.
Heimliche, reichliche Eindringlinge
Das Team scannte systematisch mehr als 3,300 Genome aus der gesamten Bandbreite der eukaryotischen Vielfalt – von Schafen über Mammutbäume bis hin zu bewimperten Protisten. Sie verwendeten eine Reihe von Computerfiltern, um potenzielle Introner zu identifizieren, suchten nach Introns mit sehr ähnlichen Sequenzen und schnitten falsch positive Ergebnisse ab. Am Ende fanden sie Tausende von Introns stammen von Intronern in 175 dieser Genome, etwa 5% der Gesamtzahl, von 48 verschiedenen Arten.
Fünf Prozent mögen wie ein kleines Stück des eukaryotischen Kuchens erscheinen. Aber wenn sich Mutationen im Laufe der Zeit in Intronern ansammeln, verschlechtern sich die Sequenzähnlichkeiten zwischen den Kopien, bis es nicht mehr möglich ist, zu sagen, dass sie aus derselben Quelle stammen. Die evolutionären Abstammungslinien vieler heute lebender Arten mögen Fluten von Introns erlebt haben, aber jeder Zustrom, der vor mehr als ein paar Millionen Jahren stattfand, wäre nicht nachweisbar. Das 5%-Ergebnis weist daher darauf hin, dass Introner viel allgegenwärtiger sein könnten.
Als genomische Parasiten haben Introner ihren Erfolg möglicherweise durch Heimlichkeit erreicht. Ein guter Parasit kann nicht zu viel Aufmerksamkeit auf sich ziehen. Wenn ein Introner die Aktivität des Gens stört, in das er sich eingebettet hat, könnte er den Wirtsorganismus schädigen, und die natürliche Selektion könnte den genomischen Parasiten vollständig entfernen. Diese Elemente entwickeln sich also ständig weiter, um in ihrem Einfluss „so neutral wie möglich“ zu sein, sagte er Valentina Peona, ein vergleichender Genomiker an der Universität Uppsala.
Gozashti, Corbett-Detig und ihre Kollegen fanden heraus, wie geschickt Introner darin sind, unter dem Radar zu verschwinden, als sie die Spleißeffizienz von Intronern schätzten, die ihre Fähigkeit widerspiegelt, eine Störung der Funktion von Wirtsgenen zu vermeiden. „Introner werden tatsächlich besser gespleißt als andere Introns“, sagte Gozashti. "Diese Dinger sind wirklich gut darin geworden."
Eine aquatische Verbindung
Die Arbeit von Gozashti und seinen Kollegen bewies, dass Introner nicht gleichmäßig unter Eukaryoten verteilt sind. Beispielsweise ist es mehr als sechsmal wahrscheinlicher, dass Introner in den Genomen von Wasserorganismen vorkommen wie in denen von Landorganismen. Darüber hinaus beherbergen fast drei Viertel der Genome von aquatischen Arten, die Introner enthalten, mehrere Introner-Familien.
Corbett-Detig, Gozashti und ihre Kollegen glauben, dass dieses Muster durch horizontalen Gentransfer, die Übertragung einer genetischen Sequenz von einer Art auf eine andere, erklärt werden kann. Diese unorthodoxen Gentransfers finden in der Regel in aquatischen Umgebungen oder in Fällen enger Assoziationen zwischen Arten statt, wie z. B. zwischen Wirten und Parasiten, erklärt Saima Shahid, ein Pflanzenbiologe an der Oklahoma State University.
Aquatische Umgebungen können Förderung des horizontalen Gentransfers denn das wässrige Medium kann zu einer Suppe der Nukleinsäuren werden, die von unzähligen Arten ausgeschieden werden. Einzeller schwimmen in diesem Eintopf herum, sodass sie leicht fremde DNA aufnehmen können, die in ihre eigene eingebaut werden könnte. Aber auch viel komplexere mehrzellige Arten legen ihre Eier oder befruchten sie im Wasser und schaffen Möglichkeiten für die Übertragung von DNA in ihre Abstammungslinien.
Einleitung
Clemens Gilbert, ein Evolutionsgenomiker an der Universität Paris-Saclay, glaubt, dass die aquatische Voreingenommenheit bei Intronern ein Echo dessen ist, was seine Gruppe bei horizontalen Gentransferereignissen gefunden hat. Im Jahr 2020 deckte ihre Arbeit fast 1,000 verschiedene horizontale Übertragungen auf, an denen Transposons beteiligt waren, die in über 300 Wirbeltiergenomen aufgetreten waren. Die überwiegende Mehrheit dieser Übertragungen geschah bei Teleost-Fischen, sagte Gilbert.
Wenn Introner ihren Weg in Wirte hauptsächlich durch horizontalen Gentransfer in aquatischen Umgebungen finden, könnte dies die unregelmäßigen Muster großer Introngewinne in Eukaryoten erklären. Terrestrische Organismen haben wahrscheinlich nicht die gleichen Ausbrüche von Introns, sagte Corbett-Detig, da horizontaler Transfer bei ihnen viel seltener vorkommt. Die übertragenen Introns könnten viele Millionen Jahre in den Genomen als dauerhafte Andenken an ein uraltes Leben im Meer und eine schicksalhafte Begegnung mit einem geschickten genomischen Parasiten bestehen bleiben.
Introner, die als fremde, invasive Elemente in Genomen wirken, könnten auch die Erklärung dafür sein, warum sie Introns so plötzlich und explosionsartig einfügen. Abwehrmechanismen, die ein Genom verwenden könnte, um seine vererbte Transposonlast zu unterdrücken, funktionieren möglicherweise nicht bei einem unbekannten genetischen Element, das durch horizontalen Transfer eintrifft.
„Jetzt kann dieses Element im gesamten Genom verrückt spielen“, sagte Gozashti. Auch wenn die Introner zunächst schädlich sind, vermuten die Forscher, dass selektiver Druck sie bald zähmen könnte, indem sie aus der RNA herausgeschnitten werden.
Obwohl horizontaler Gentransfer und Introner eine Verbindung zur aquatischen Umwelt haben, zeigen die Ergebnisse noch nicht definitiv, dass Introner von dort stammen. Aber die Entdeckung des weit verbreiteten Einflusses von Intronern stellt einige Theorien darüber in Frage, wie sich Genome – insbesondere eukaryotische Genome – entwickelt haben.
Nachhall im Host
Die Verbreitung des jüngsten Intron-Gewinns kann als Gegengewicht zu einigen Vorstellungen über die Evolution der genomischen Komplexität wirken. Ein Beispiel beinhaltet eine Theorie der Intron-Evolution, die von entwickelt wurde Michael Lynch der Arizona State University im Jahr 2002. Modelle deuten darauf hin, dass die natürliche Selektion bei Arten mit kleinen Brutpopulationen weniger effizient bei der Entfernung nicht hilfreicher Gene sein kann. Lynch schlug vor, dass diese Arten daher dazu neigen werden, Haufen von nicht funktionierendem genetischem Müll in ihrem Genom aufzubauen. Im Gegensatz dazu sollten Arten mit sehr großen Brutpopulationen überhaupt nicht viele Introns gewinnen.
Aber Gozashti, Corbett-Detig und ihre Co-Autoren fanden das Gegenteil. Einige marine Protisten mit gigantischen Brutpopulationen hatten Hunderte oder Tausende von Intronern. Im Gegensatz dazu waren Introner bei Tieren selten und fehlten bei Landpflanzen – beides Gruppen mit viel kleineren Brutpopulationen.
Das evolutionäre Wettrüsten zwischen eindringenden genetischen Elementen und dem Wirt könnte dazu beitragen, ein komplizierteres Genom zu erzeugen. Die parasitären Elemente stehen in „ständigem Konflikt“ mit genetischen Elementen, die dem Wirt gehören, erklärte Gozashti, weil sie um den genomischen Raum konkurrieren. „All diese beweglichen Teile treiben sich ständig gegenseitig an, um sich weiterzuentwickeln“, sagte er.
Das wirft die Frage auf, was die Introngewinne für die funktionelle Biologie der Organismen bedeuteten, in denen sie auftraten.
Cedric Feschotte, Molekularbiologe an der Cornell University, vermutet, dass es interessant wäre, zwei eng verwandte Arten zu vergleichen, von denen nur eine in der jüngeren Evolutionsgeschichte einen Intron-Schwarm erlebt hat. Der Vergleich könnte dabei helfen aufzudecken, wie der Zufluss von Introns das Auftreten neuer Gene fördern könnte. „Weil wir wissen, dass das Einbringen von Introns auch das Einfangen zusätzlicher Exons erleichtern kann – also völlig neue Dinge“, sagte er.
In ähnlicher Weise glaubt Feschotte, dass eine Fülle von Introns dazu beitragen könnte, die Evolution von Genfamilien voranzutreiben, die sich schnell ändern können. Vollgestopft mit neuen Introns könnten diese Gene die neue Variabilität kooptieren, die durch alternatives Spleißen ermöglicht wird.
Solche sich schnell entwickelnden Gene sind in der Natur weit verbreitet. Giftige Arten müssen zum Beispiel oft die komplexen Peptid-Cocktails in ihren Giften auf genetischer Ebene neu mischen, um sich an verschiedene Beutetiere oder Raubtiere anzupassen. Die Fähigkeit des Immunsystems, endlos vielfältige molekulare Rezeptoren zu erzeugen, hängt auch von Genen ab, die sich schnell neu anordnen und rekombinieren können.
Peona warnt jedoch davor, dass Introner einem Organismus zwar Vorteile bringen könnten, aber auch völlig neutral sein könnten. Sie sollten als „unschuldig betrachtet werden, bis ihre Schuld der Funktion oder irgendetwas anderem nachgewiesen ist“.
„Eines der Dinge, die als nächstes anstehen, ist die Untersuchung metagenomischer Daten, um zu versuchen, einen Fall zu finden, der wirklich ein eindeutiger horizontaler Transfer mit genau denselben Intronern in zwei verschiedenen Arten ist“, sagte Corbett-Detig. Dieses Puzzleteil zu finden, würde helfen, die ganze Geschichte darüber zu ergründen, woher die meisten Introns der Eukaryoten stammen.
Irina Archipova, ein Molekularevolutionsgenetiker am Meeresbiologischen Labor der Universität von Chicago, ist daran interessiert, mehr darüber zu erfahren, wie sich Introner in so großem Maßstab durch das Genom ausbreiten. „Es hinterlässt einfach keine Spur des Enzyms, das für diesen massiven Mobilitätsschub verantwortlich war – das ist ein Rätsel“, sagte sie. „Man muss es quasi auf frischer Tat ertappen, während es sich noch bewegt.“
Für Gozashti ist die Entdeckung von Intronern in einem so breiten Spektrum von Eukaryoten eine Lektion darüber, wie man sich grundlegenden Fragen über die Natur des eukaryotischen Lebens nähert: Denken Sie umfassend. Studien konzentrieren sich oft auf den Teil der Biodiversität, der durch Tiere und Landpflanzen repräsentiert wird. Aber um die wichtigen Muster genomischer Informationen zu verstehen, die allem Leben zugrunde liegen, „müssen wir mehr eukaryotische Vielfalt sequenzieren, mehr dieser protistischen Abstammungslinien, von denen wir nichts über ihre Entwicklung wissen“, sagte er. „Hätten wir nur Landpflanzen und -tiere untersucht, hätten wir niemals Introner gefunden.“
Anmerkung des Herausgebers: Gozashti ist ein Doktorand im Labor von Hopi Hoekstra, der im Beirat von dient Wie viel.
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