Seneszente Zellen des Immunsystems gehören möglicherweise zu den schädlichsten aller seneszenten Zellen, da sie Gewebeschäden und eine schnelle Alterung auf andere Körperorgane und -systeme übertragen. Aber eine Entdeckung von UC San Francisco legt nahe, dass nicht alle seneszenten Zellen schädliche „Zombies“ sind.
Bei der Neubewertung der Rolle von „Zombie“-Zellen, die die Anti-Aging-Medizin zu beseitigen versucht, stellten Wissenschaftler fest, dass einige davon in junges, gesundes Gewebe eingebettet sind und die normale Reparatur nach Schäden fördern.
Wissenschaftler haben nun diese Zellen in Aktion im Lungengewebe und anderen Organen beobachtet, die als Barrieren im Körper wirken, wie Dünndarm, Dickdarm und Haut. Verletzungen des Lungengewebes erholen sich langsamer, wenn sie mit senolytischen Arzneimitteln behandelt werden, wodurch diese Zellen abgetötet werden.
Tien Peng, MD, außerordentlicher Professor für Lungenheilkunde, Intensivpflege, Allergien und Schlafmedizin und leitender Autor der Studie, sagte: „Seneszente Zellen können Nischen mit privilegierten Positionen als „Wächter“ besetzen, die Gewebe auf Verletzungen überwachen und darauf reagieren, indem sie Stammzellen in der Nähe zum Wachstum und zur Einleitung der Reparatur anregen.“
„Es war verständlich, dass Wissenschaftler seneszente Zellen zunächst als rein schädlich betrachteten. Mit zunehmendem Alter sammeln seneszente Zellen Eigenschaften alter, abgenutzter Zellen an, einschließlich der Unfähigkeit, neue Zellen zu bilden. Anstatt wie normale gealterte Zellen zu sterben, leben sie weiter und spucken einen Cocktail aus entzündlichen Verbindungen aus, die den Seneszenz-assoziierten sekretorischen Phänotyp (SASP) bilden. Diese Faktoren hängen zusammen Alzheimer, Arthritis, und andere altersbedingte Störungen, einschließlich Krebs. Für sie wurde der einprägsame Name „Zombiezellen“ geprägt.“
Forscher machten die erstaunliche Entdeckung, dass das Entfernen seneszenter Zellen aus Mäusen altersbedingte Krankheiten verhinderte oder reduzierte und die Langlebigkeit der Tiere erhöhte, indem Senolytika verwendet wurden, die auf „Zombiezellen“ abzielen und diese abtöten. In der Folge kam es zu einem Anstieg der Aktivitäten in Forschungslabors und Pharmaunternehmen, die sich der Suche und Entwicklung wirksamerer Versionen dieser Medikamente verschrieben hatten.
Die Entfernung alternder Zellen birgt jedoch Risiken. Diese kürzlich durchgeführte Studie hat beispielsweise gezeigt, dass seneszente Zellen auch die routinemäßige Heilung fördern können, indem sie die Reparatur von Stammzellen auslösen. Laut der neuen Forschung kann die Analytik die normale Reparatur negativ beeinflussen, aber sie behandelt möglicherweise auch Störungen, bei denen seneszente Zellen für das pathologische Verhalten von Stammzellen verantwortlich sind.
Seneszente Zellen können schwierig zu untersuchen sein, da ihre Indikatoren, wie das Gen p16, manchmal knapp und schwierig zu finden sind. In frühen Experimenten wurden Fibroblastenzellen isoliert, in Kulturschalen gezüchtet, bis eine ausreichende Anzahl von Zellen für Experimente vorhanden war, und dann mit Chemikalien gestresst, die eine Seneszenz in den Zellen verursachten. Aber bei Lebewesen Wechselwirkungen zwischen Zellen und die sie umgebenden Gewebe haben einen erheblichen Einfluss auf die Genaktivität der Zellen. Dies bedeutet, dass isoliert in einer Glasschale wachsende Zellen im Vergleich zu Zellen in ihrer normalen Umgebung andere Merkmale aufweisen können.
Um ein leistungsfähigeres Werkzeug für ihre Studien zu schaffen, verbesserten die Wissenschaftler eine gängige Technik zur Fusion eines relevanten Gens – in diesem Fall das p16-Gen, das in seneszenten Zellen übermäßig aktiv ist – mit einem grün fluoreszierenden Protein (GFP) als Marker dafür kann die Position der Zellen unter ultraviolettem Licht anzeigen. Die Wissenschaftler verstärkten das Fluoreszenzsignal erheblich, indem sie die Menge und Stabilität des grün fluoreszierenden Proteins in diesen seneszenten Zellen erhöhten. Dadurch konnten sie seneszente Zellen in ihrem natürlichen Lebensraum lebender Gewebe sehen.
Die Wissenschaftler fanden heraus, dass seneszierende Zellen in jungen und gesunden Geweben in größerem Umfang vorhanden sind als bisher angenommen und sich mithilfe dieser äußerst empfindlichen Technologie kurz nach der Geburt zu entwickeln beginnen. Die Wissenschaftler entdeckten außerdem bestimmte Wachstumsfaktoren, die alternde Zellen aussenden, um Stammzellen zur Proliferation und zur Gewebeheilung anzuregen. Die Entdeckung, dass Zellen des Immunsystems wie Makrophagen und Monozyten seneszierende Zellen aktivieren können, ist für Alterung und Gewebeschäden relevant. Dieser Befund legt nahe, dass Entzündungen in altem oder verletztem Gewebe ein entscheidender Regulator der Aktivität und Regeneration alternder Zellen sind.
Bei ihren Untersuchungen des Lungengewebes beobachtete Pengs Team, dass grün leuchtende seneszierende Zellen neben Stammzellen auf der Basalmembran liegen, die als Barriere dient und verhindert, dass fremde Zellen und schädliche Chemikalien in den Körper eindringen, und dass Sauerstoff aus der Luft in die Lunge diffundieren kann darunter liegende Gewebe. An dieser dynamischen Schnittstelle kann es zu Schäden kommen. Das Team sah alternde Zellen an ähnlichen Positionen in anderen Barriereorganen wie dem Dünndarm, dem Dickdarm und der Haut. Ihre Experimente bestätigten, dass Lungenstammzellen die Barriereoberfläche nicht ordnungsgemäß reparieren konnten, wenn alternde Zellen mit Senolytika abgetötet wurden.
Stiftungsprofessor für Experimentelle Pathologie sagte Pengs Studie ist von großer Bedeutung für die Alternsforschung, deren Ziel es ist, Menschen zu einem längeren und gesünderen Leben zu verhelfen.
„Die Studien legen nahe, dass sich die Senolytika-Forschung darauf konzentrieren sollte, schädliche seneszente Zellen zu erkennen und genau darauf abzuzielen, vielleicht bei den frühesten Anzeichen einer Krankheit, während hilfreiche intakt bleiben“, sagte sie. „Diese Ergebnisse unterstreichen die Notwendigkeit, bessere Medikamente und kleine Moleküle zu entwickeln, die auf bestimmte Untergruppen von seneszenten Zellen abzielen, die eher an Krankheiten als an Regeneration beteiligt sind.“
Journal Referenz:
- Nabora S. Reyes et al. Sentinel-p16INK4a+-Zellen in der Basalmembran bilden eine reparative Nische in der Lunge. Wissenschaft. DOI: 10.1126/science.abf33
