Was verursacht Alzheimer? Wissenschaftler überdenken die Antwort.

Am Anfang ist es oft subtil. Ein verlorenes Telefon. Ein vergessenes Wort. Ein verpasster Termin. Wenn eine Person eine Arztpraxis betritt, besorgt über Anzeichen von Vergesslichkeit oder mangelnder Wahrnehmung, sind die Veränderungen in ihrem Gehirn schon lange im Gange – Veränderungen, von denen wir noch nicht wissen, wie wir sie stoppen oder rückgängig machen können. Die Alzheimer-Krankheit, die häufigste Form der Demenz, ist nicht heilbar.

„Du kannst nicht viel tun. Es gibt keine wirksamen Behandlungen. Es gibt keine Medikamente“, sagte Riddhi Patira, ein Verhaltensneurologe in Pennsylvania, der sich auf neurodegenerative Erkrankungen spezialisiert hat.

So sollte die Geschichte nicht verlaufen.

Vor drei Jahrzehnten dachten Wissenschaftler, sie hätten das medizinische Rätsel der Ursachen der Alzheimer-Krankheit mit einer Idee geknackt, die als Amyloid-Kaskaden-Hypothese bekannt ist. Es beschuldigte ein Protein namens Amyloid-beta, klebrige, toxische Plaques zwischen Neuronen zu bilden, sie zu töten und eine Reihe von Ereignissen auszulösen, die das Gehirn verkümmern ließen.

Die Amyloid-Kaskaden-Hypothese sei einfach und „verführerisch überzeugend“, sagte er Scott klein, der Direktor des Alzheimer's Disease Research Center an der Columbia University. Und die Idee, Medikamente auf die Amyloid-Plaques zu richten, um das Fortschreiten der Krankheit zu stoppen oder zu verhindern, eroberte das Feld im Sturm.

Jahrzehntelange Arbeit und Milliarden von Dollar flossen in die Finanzierung klinischer Studien mit Dutzenden von Wirkstoffen, die auf Amyloid-Plaques abzielen. Dennoch zeigte fast keine der Studien nennenswerte Vorteile für Patienten mit dieser Krankheit.

Das heißt, bis September, wenn die Pharmariesen Biogen und Eisai angekündigt dass in einer klinischen Phase-3-Studie Patienten, die das Anti-Amyloid-Medikament Lecanemab einnahmen, eine um 27 % geringere Verschlechterung ihrer kognitiven Gesundheit zeigten als Patienten, die ein Placebo einnahmen. Letzte Woche gaben die Unternehmen die Daten bekannt, die jetzt in der veröffentlicht wurden New England Journal of Medicine, vor einem aufgeregten Publikum bei einem Treffen in San Francisco.

Da die Alzheimer-Krankheit über 25 Jahre fortschreitet, besteht die Hoffnung, dass Lecanemab, wenn es Menschen mit Alzheimer im Frühstadium verabreicht wird, dieses Fortschreiten verlangsamen wird, sagte er Paul Aisen, Professor für Neurologie an der Keck School of Medicine der University of Southern California. Durch die Verlängerung der milderen Stadien der Krankheit könnte das Medikament den Menschen mehr Jahre Unabhängigkeit und mehr Zeit geben, ihre Finanzen zu verwalten, bevor sie institutionalisiert werden. „Für mich ist das wirklich wichtig“, sagte er.

Einige sind weniger hoffnungsvoll, dass die Ergebnisse einen signifikanten Unterschied zeigen werden. „Es ist nichts anderes als das, was wir in den früheren Gerichtsverfahren gesehen haben“, sagte Patira.

"Der klinisch wichtige Unterschied ist wahrscheinlich nicht da", sagte er Eric Larson, Medizinprofessor an der University of Washington. Auf der Skala, die die Unternehmen zum Testen der Wirksamkeit verwendeten – berechnet aus Interviews mit dem Patienten und seinen Betreuern zu Gedächtnis, Urteilsvermögen und anderen kognitiven Funktionen – waren ihre Ergebnisse statistisch signifikant, aber bescheiden. Und statistische Signifikanz, was bedeutet, dass die Ergebnisse wahrscheinlich nicht zufällig waren, ist nicht immer gleichbedeutend mit klinischer Signifikanz, sagte Larson. Der Unterschied in der Verschlechterungsrate kann beispielsweise für Pflegekräfte unbemerkt bleiben.

Darüber hinaus haben Berichte über eine Hirnschwellung bei einigen Teilnehmern und zwei Todesfälle – die die Unternehmen bestreiten, auf das Medikament zurückzuführen zu sein – einige Bedenken hinsichtlich der Sicherheit des Medikaments. Aber die Alzheimer-Medizin ist ein Bereich, der eher an Enttäuschung als an Erfolg gewöhnt ist, und selbst die Ankündigung von Roche, dass ein zweites lang erwartetes Medikament, Gantenerumab, in klinischen Phase-3-Studien versagt hat, schmälerte die Aufregung über die Lecanemab-Neuigkeiten nicht.

Bedeuten diese Ergebnisse, dass die Hypothese der Amyloidkaskade richtig war?

Nicht unbedingt. Es deutet einigen Forschern an, dass mit mehr Überredung das Targeting von Amyloid immer noch zu wirksamen Therapeutika führen könnte. „Ich bin begeistert“, sagte er Rudi Tanzi, ein Ermittler am Massachusetts General Hospital. Lecanemab biete keinen „stellaren Effekt“, räumte er ein, aber es sei ein „Proof of Concept“, der möglicherweise zu wirksameren Medikamenten oder einer höheren Wirksamkeit führen könnte, wenn es früher eingenommen würde.

Viele Forscher sind jedoch nicht überzeugt. Für sie deuten die geringen bis nicht vorhandenen Effektstärken in diesen und früheren Studien darauf hin, dass Amyloid-Plaques nicht die Ursache der Krankheit sind. Amyloid ist „eher der Rauch, nicht das Feuer … das in Neuronen weiter wütet“, sagte Small.

Nicht tot, aber unzureichend

Die überwältigende Wirkung von Lecanemab war weder überrascht noch beeindruckt Ralf Nixon, Forschungsdirektor am Zentrum für Demenzforschung am Nathan S. Kline Institute for Psychiatric Research in New York. „Wenn das Ihr Ziel war, diesen Punkt zu erreichen, um den Sieg dieser Hypothese für sich zu beanspruchen, dann verwenden Sie den niedrigsten möglichen Balken, den ich mir vorstellen kann“, sagte er.

Nixon hat seit den frühesten Tagen der Amyloid-Kaskaden-Hypothese in den Gräben der Alzheimer-Forschung gearbeitet. Aber er war führend bei der Erforschung eines alternativen Modells für die Ursachen der Demenz der Krankheit – eines von vielen anderen möglichen Modellen, die laut vielen Forschern zugunsten der Amyloid-Erklärung trotz ihres Mangels an nützlichen Ergebnissen weitgehend ignoriert wurden.

Eine Reihe neuerer Erkenntnisse hat deutlich gemacht, dass andere Mechanismen als Ursachen der Alzheimer-Krankheit mindestens so wichtig sein könnten wie die Amyloidkaskade. Zu sagen, dass die Amyloid-Hypothese tot ist, wäre übertrieben, sagte er Donald Weber, Co-Direktor des Krembil Brain Institute in Toronto, aber „ich würde sagen, dass die Amyloid-Hypothese unzureichend ist.“

Die aufkommenden neuen Modelle der Krankheit sind komplexer als die Amyloid-Erklärung, und da sie immer noch Gestalt annehmen, ist noch nicht klar, wie einige von ihnen letztendlich in Therapien umgesetzt werden können. Da sie sich jedoch auf grundlegende Mechanismen konzentrieren, die die Gesundheit von Zellen beeinflussen, könnten sich die Erkenntnisse über sie eines Tages in neuen Behandlungen für eine Vielzahl von medizinischen Problemen auszahlen, möglicherweise einschließlich einiger Schlüsseleffekte des Alterns.

Viele auf dem Gebiet, einschließlich einiger, die immer noch hinter der Hypothese der Amyloidkaskade stehen, stimmen darin überein, dass sich in den Falten des Gehirns eine komplexere Geschichte abspielt. Während diese alternativen Ideen einst totgeschwiegen und unter den Teppich geworfen wurden, hat das Feld jetzt seine Aufmerksamkeit erweitert.

An der Wand von Nixons Büro hängt eine Reihe gerahmter Mikroskopfotos, Bilder vom Gehirn eines Alzheimer-Patienten, die vor fast 30 Jahren in seinem Labor aufgenommen wurden. Nixon zeigt auf den Fotos auf einen dicken lila Klecks.

„Wir haben die gleichen Dinge gesehen, die wir kürzlich gesehen haben … damals in den 1990er Jahren“, sagte Nixon. Aber aufgrund von Vorurteilen über Amyloid-Plaques konnten er und seine Kollegen die Blobs nicht als das erkennen, was sie wirklich waren. Selbst wenn sie es getan hätten, und wenn sie es jemandem gesagt hätten, „wären wir damals aus dem Feld gejagt worden“, sagte er. „Ich konnte lange genug überleben, um die Leute jetzt glauben zu lassen.“

Die verdächtigen Plaques

Wissenschaftler, die sich mit der Alzheimer-Krankheit befassen, bringen oft eine tiefe Leidenschaft in ihre Arbeit ein, nicht nur, weil sie eine große gesundheitliche Belastung angeht, sondern weil sie oft in der Nähe ihres Zuhauses zuschlägt. Das ist sicherlich der Fall für Kyle Travaglini, ein Alzheimer-Forscher am Allen Institute for Brain Science in Seattle.

An einem heißen Augusttag im Jahr 2011, als Travaglini sein erstes Jahr an der University of California in Los Angeles begann, begrüßte er seine Großeltern zu einem College-Besuch. Als Junge hatte er viele glückliche Stunden damit verbracht, mit seiner Großmutter im Japanese Friendship Garden in San Diego spazieren zu gehen, also schien es nur richtig, dass sie gemeinsam den UCLA-Campus besichtigen sollten.

Er und seine Großeltern schlenderten zwischen den riesigen Kiefern der Universität und über ihre weiten, offenen Plätze. Sie blickten zu den wunderschönen Backsteinfassaden der im romanischen Stil erbauten Gebäude hinauf. Seine strahlenden Großeltern fragten ihn nach allem, was sie passierten. „Was ist das für ein Gebäude?“ würde seine Großmutter fragen.

Dann würde sie vor demselben Gebäude stehen und erneut fragen. Und wieder.

„Bei dieser Tour merkte ich zum ersten Mal, dass etwas wirklich nicht stimmt“, sagte Travaglini. In den folgenden Jahren schob seine Großmutter ihre Vergesslichkeit oft auf ihre Müdigkeit. „Ich glaube nicht, dass sie jemals wirklich wollte, dass wir es sehen“, sagte er. "Es war eine Menge Maskierung." Schließlich wurde bei seiner Großmutter die Alzheimer-Krankheit diagnostiziert, genau wie bei ihrer eigenen Mutter und zig Millionen anderen Menschen auf der ganzen Welt.

Sein Großvater widersetzte sich zunächst der Vorstellung, dass sie an Alzheimer leide, wie es Ehepartner von Patienten oft tun, so Patira. Diese Ablehnung verwandelte sich schließlich in Frustration darüber, dass sie nichts tun konnten, sagte Travaglini.

Das Alter garantiert nicht die Entwicklung der Alzheimer-Krankheit – aber es ist der größte Risikofaktor. Und während die weltweite durchschnittliche Lebenserwartung zunimmt, bleibt die Alzheimer-Krankheit eine große Belastung für die öffentliche Gesundheit und eines der größten ungelösten Geheimnisse der modernen Medizin.

Beginnend mit Gedächtnisstörungen und kognitivem Verfall beeinträchtigt die Krankheit schließlich das Verhalten, die Sprache, die Orientierung und sogar die Bewegungsfähigkeit einer Person. Da das lebende menschliche Gehirn komplex ist und Experimente damit weitgehend unmöglich sind, müssen sich Wissenschaftler oft auf Nagetiermodelle der Krankheit verlassen, die nicht immer auf den Menschen übertragbar sind. Hinzu kommt, dass Patienten mit Alzheimer oft gleichzeitig an anderen Demenzerkrankungen leiden, was es schwierig macht, auseinanderzuhalten, was genau im Gehirn passiert.

Obwohl wir immer noch nicht wissen, was Alzheimer verursacht, hat sich unser Wissen über die Krankheit seit 1898 dramatisch erweitert, als Emil Redlich, ein Arzt an der Zweiten Psychiatrischen Klinik der Universität Wien, erstmals das Wort „Plaques“ verwendete, um zu beschreiben, was er ist sah in den Gehirnen von zwei Patienten, bei denen „senile Demenz“ diagnostiziert wurde. 1907 beschrieb der deutsche Psychiater Alois Alzheimer das Vorhandensein von Plaques, Tangles und Atrophie, die durch eine Silberfärbetechnik im Gehirn von Auguste Deter sichtbar gemacht wurden, einer Frau, die im Alter von 55 Jahren an „präseniler Demenz“ gestorben war. Im selben Jahr berichtete der tschechische Psychiater Oskar Fischer über 12 Fälle von Plaques, die er als „Drusen“ bezeichnete, nach dem deutschen Wort für eine Höhle in einem Felsen, deren Inneres mit Kristallen ausgekleidet ist.

Bis 1912 hatte Fischer Dutzende von Demenzpatienten mit Plaques identifiziert und ihre Fälle in beispielloser Detailliertheit beschrieben. Doch Emil Kraepelin, ein Begründer der modernen Psychiatrie und Alzheimer-Chef einer psychiatrischen Klinik in München, verfügte, dass die Krankheit „Alzheimer-Krankheit“ genannt werden sollte. Fischer und seine Beiträge waren jahrzehntelang verloren, nachdem er 1941 von der Gestapo verhaftet und in ein politisches Gefängnis der Nazis gebracht worden war, wo er starb.

In den nächsten Jahrzehnten sickerte mehr Wissen über die Krankheit ein, aber es blieb ein Nischengebiet von Interesse. Larson erinnert sich, dass die Alzheimer-Krankheit, als er in den 1970er Jahren Medizinstudent war, von Forschern immer noch weitgehend ignoriert wurde – ebenso wie das Altern im Allgemeinen. Es wurde angenommen, dass man sich im Alter nicht mehr an Dinge erinnern kann.

Die „Behandlungen“ für diese Alterszustände könnten erschütternd sein. „Menschen wurden an Stühle gefesselt und ihnen wurden Medikamente verabreicht, die sie verschlimmerten“, sagte Larson. Alle dachten, Demenz sei nur eine Folge des Älterwerdens.

All dies änderte sich jedoch in den 1980er Jahren, als eine Reihe von Arbeiten den kritischen Befund feststellte, dass die Gehirne älterer Patienten mit Demenz und die Gehirne jüngerer Patienten mit präseniler Demenz gleich aussahen. Ärzte und Forscher erkannten, dass Demenz möglicherweise nicht nur eine Folge des Alters, sondern eine diskrete und möglicherweise behandelbare Krankheit ist. Dann begann die Aufmerksamkeit zu strömen. „Das Feld platzt seit Jahrzehnten aus allen Nähten“, sagte Larson.

Zuerst gab es viele vage, nicht überprüfbare Theorien darüber, was die Alzheimer-Krankheit verursachen könnte, angefangen von Viren und Aluminiumbelastung durch Umweltgifte bis hin zu einer nebulösen Idee namens „beschleunigtes Altern“. Ein Wendepunkt kam 1984, als George Glenner und Caine Wong an der University of California, San Diego entdeckten, dass die Plaques bei der Alzheimer-Krankheit und die Plaques im Gehirn von Menschen mit Down-Syndrom (der Chromosomenstörung Trisomie 21) aus dem entstanden waren gleichen Amyloid-Beta-Protein. Die Bildung von Amyloid-Plaques beim Down-Syndrom war genetisch bedingt, könnte das also bedeuten, dass dasselbe für die Alzheimer-Krankheit gilt?

Woher dieses Amyloid-beta kam, war unklar. Vielleicht wurde es von den Neuronen selbst freigesetzt, oder es kam von woanders im Körper und gelangte über das Blut ins Gehirn. Aber plötzlich hatten die Forscher einen wahrscheinlichen Verdächtigen, der für die folgende Neurodegeneration verantwortlich gemacht werden konnte.

Die Arbeit von Glenner und Wong lenkte die Aufmerksamkeit auf die Idee, dass Amyloid eine Grundursache von Alzheimer sein könnte. Doch es dauerte eine wegweisende genetische Erkenntnis John Hardy's Labor an der St. Mary's Hospital Medical School in London, um die Forschungsgemeinschaft zu elektrisieren.

Der Fluch der Familie 23

Es begann eines Nachts im Jahr 1987, als Hardy einen Stapel Briefe auf seinem Schreibtisch durchging. Da er versucht hatte, genetische Mutationen aufzudecken, die zur Alzheimer-Krankheit führen könnten, hatten er und sein Team eine Anzeige in einem Newsletter der Alzheimer-Gesellschaft geschaltet, in der sie um die Unterstützung von Familien baten, in denen mehr als eine Person die Krankheit entwickelt hatte. Die Briefe waren als Antwort eingetroffen. Hardy begann oben im Stapel zu lesen, aber der erste Brief, den das Team erhalten hatte – der alles veränderte – war ganz unten.

„Ich … denke, meine Familie könnte von Nutzen sein“, heißt es in dem Brief von Carol Jennings, einer Schullehrerin in Nottingham. Bei Jennings' Vater und einigen ihrer Tanten und Onkel war Mitte 50 die Alzheimer-Krankheit diagnostiziert worden. Die Forscher schickten eine Krankenschwester, um Blutproben von Jennings und ihren Verwandten zu sammeln, die Hardy in seiner Arbeit als Familie 23 anonymisierte (weil Jennings' Brief der 23. war, den er las). In den nächsten Jahren sequenzierten sie die Gene der Familie und suchten nach einer gemeinsamen Mutation, die der Rosetta-Stein für das Verständnis der Erkrankung sein könnte.

Am 20. November 1990 standen Hardy und seine Teamkollegen im Büro ihres Labors und hörten ihrem Kollegen zu Marie-Christine Chartier-Harlin beschreiben die neuesten Ergebnisse ihrer genetischen Sequenzierung. „Sobald sie die Mutation gefunden hatte, wussten wir, was sie bedeutete“, sagte Hardy. Die Familie von Jennings hatte eine Mutation im Gen für das Amyloid-Vorläuferprotein (APP), das Forscher erst wenige Jahre zuvor erstmals isoliert hatten. Wie der Name schon sagt, ist APP das Molekül, das Enzyme auseinanderbrechen, um Amyloid-beta zu bilden; die Mutation verursachte eine Überproduktion des Amyloids.

Hardy eilte an diesem Tag nach Hause, und er erinnert sich, dass er seiner Frau, die ihr erstes Kind stillte, als sie seine Nachrichten hörte, erzählt hatte, dass das, was sie gerade gefunden hatten, „unser Leben verändern würde“.

Ein paar Monate später, um Weihnachten herum, organisierten Hardy und sein Team eine Konferenz in der geriatrischen Klinik eines Krankenhauses in Nottingham, um Jennings und ihrer Familie ihre Ergebnisse vorzustellen. Es gab eine Schwester, erinnert sich Hardy, die immer wieder sagte: „Gott sei Dank, es hat mich vermisst.“ Aber es war für Hardy offensichtlich, nachdem er ein wenig Zeit mit ihr verbracht hatte, dass dem nicht so war; alle anderen in der Familie wussten bereits, dass sie die Krankheit ebenfalls hatte.

Die Familie von Jennings war leicht religiös, sagte Hardy. Sie sagten immer wieder, dass sie vielleicht ausgewählt wurden, um bei der Forschung zu helfen. Sie waren verzweifelt, aber stolz auf das, was sie beigetragen hatten – wie sie es sein sollten, sagte Hardy.

Im folgenden Februar Hardy und sein Team veröffentlichte ihre Ergebnisse in Natur, Hinweis in der Welt auf die APP Mutationen und ihre Bedeutung. Die Form der Alzheimer-Krankheit, die Familie Jennings hat, ist selten und betrifft weltweit nur etwa 600 Familien. Menschen mit einem Elternteil, der die Mutation trägt, haben eine 50-prozentige Chance, sie zu erben und die Krankheit zu entwickeln – wenn sie dies tun, ist es fast sicher, dass sie sie vor dem 65. Lebensjahr entwickeln werden.

Niemand wusste, wie weit die Ähnlichkeiten zwischen der erblichen Alzheimer-Krankheit der Jennings und der viel häufigeren Form mit spätem Beginn, die typischerweise nach dem 65. Lebensjahr auftritt, gehen könnten. Dennoch war die Entdeckung suggestiv.

Im darauffolgenden Jahr tippten Hardy und sein Kollege Gerald Higgins an einem langen Wochenende eine wegweisende Perspektive die erstmals den Begriff „Amyloid-Kaskaden-Hypothese“ verwendeten. „Ich schrieb, was ich für einen einfachen Artikel hielt, in dem es im Grunde darum ging, wenn Amyloid in diesem Fall die Krankheit verursacht, ist Amyloid vielleicht in allen Fällen die Ursache“, sagte Hardy. „Ich habe es gerade getippt und an gesendet Wissenschaft und sie nahmen es ohne Änderungen.“ Er ahnte nicht, wie populär es werden würde: Es wurde inzwischen über 10,000 Mal zitiert. Es und eine frühere Rezension, die von veröffentlicht wurde Dennis Selkoe, ein Forscher an der Harvard Medical School und dem Brigham and Women's Hospital in Boston, wurden zu grundlegenden Dokumenten für die neue Amyloid-Kaskaden-Hypothese.

Rückblickend auf diese frühen Tage „dachte ich, dass Anti-Amyloid-Therapien wie ein Wundermittel sein würden“, sagte Hardy. „Das glaube ich jetzt sicher nicht. Ich glaube nicht, dass das irgendjemand denkt.“

Undichte Säcke mit Säure

Die Forscher begannen bald, sich der Schönheit und Einfachheit der Amyloid-Kaskaden-Hypothese zuzuwenden, und ein kollektives Ziel, die Plaques anzugreifen und sie als Heilmittel gegen Alzheimer loszuwerden, begann sich abzuzeichnen.

In den frühen 1990er Jahren wurde das Feld „in seinem Denken monolithisch“, sagte Nixon. Aber er und einige andere waren nicht überzeugt. Die Vorstellung, dass Amyloid Neuronen erst tötete, nachdem es abgesondert worden war, und Ablagerungen zwischen den Zellen bildete, erschien ihm weniger sinnvoll als die Möglichkeit, dass sich das Amyloid in Neuronen ansammelte und sie tötete, bevor es freigesetzt wurde.

Nixon verfolgte an der Harvard Medical School den Faden einer anderen Theorie. Damals hatte Harvard eine der allerersten Gehirnbanken der Nation. Wenn jemand starb und sein Gehirn der Wissenschaft spendete, wurde es in Scheiben geschnitten und zur späteren Untersuchung bei minus 80 Grad Celsius eingefroren. "Es war eine riesige Operation", sagte Nixon, und eine, die Harvard zu einem Zentrum der Alzheimer-Forschung machte.

Eines Tages schaltete Nixon ein Mikroskop ein und richtete es auf einen Hirnschnitt, der mit Antikörpern gegen bestimmte Enzyme gefärbt war. Durch das Licht des Mikroskops konnte er sehen, dass sich die Antikörper auf Plaques außerhalb der Zellen ansammelten. Es war ungeheuer überraschend: Die fraglichen Enzyme wurden normalerweise nur in den Organellen namens Lysosomen gesehen. „Das deutete für uns darauf hin, dass das Lysosom abnormal war und diese Enzyme ausströmte“, sagte Nixon.

Der belgische Biochemiker Christian von Duve, der Lysosomen in den 1950er Jahren entdeckte, bezeichnete sie manchmal als „Selbstmordbeutel“, weil sie maßgeblich an einem lebenswichtigen (aber damals kaum verstandenen) Prozess namens Autophagie („Selbstverzehr“) beteiligt sind. Lysosomen sind Membranvesikel, die eine saure Aufschlämmung von Enzymen enthalten, die veraltete Moleküle, Organellen und alles andere, was die Zelle nicht mehr benötigt, einschließlich potenziell schädlicher falsch gefalteter Proteine ​​​​und Krankheitserreger, auseinanderbrechen. Autophagie ist ein wesentlicher Prozess, aber für Neuronen besonders kritisch, da sich reife Neuronen im Gegensatz zu fast allen anderen Zellen im Körper nicht teilen und ersetzen. Sie müssen ein Leben lang überleben können.

Waren Teile der angrenzenden Neuronen degeneriert und ließen die Enzyme aus? Sind die Neuronen vollständig auseinandergefallen? Was auch immer passierte, es deutete an, dass die Plaques nicht einfach Produkte von Amyloid waren, das sich im Raum zwischen Neuronen ansammelte und sie tötete. In den Neuronen selbst könnte etwas schief gehen, vielleicht sogar bevor sich die Plaques gebildet haben.

Aber Selkoe und andere Kollegen in Harvard teilten Nixons Begeisterung über die lysosomalen Befunde nicht. Sie standen der Idee nicht ablehnend gegenüber und blieben alle kollegial. Nixon war sogar Mitglied des Dissertationskomitees von Tanzi, der die benannt hatte APP Gen und war einer der ersten, der es isolierte, und der ein glühender Verfechter der Hypothese der Amyloidkaskade geworden war.

„Alle diese Leute waren Freunde. … Wir hatten nur unterschiedliche Ansichten“, sagte Nixon. Er erinnert sich, dass sie zu der gut gemachten Arbeit gratulierten, aber mit einem Unterton, sagte er, „wir persönlich glauben nicht, dass es für Alzheimer so relevant ist wie die Amyloid-Beta-Geschichte. Und es ist uns ehrlich gesagt egal.“

Keine Alternativen erlaubt

Nixon war kaum der Einzige, der Alternativen zur Amyloid-Kaskaden-Hypothese förderte. Einige Forscher dachten, dass die Antwort in den Tau-Tangles liegen könnte – abnormale Proteinbündel in Neuronen, die auch Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit sind und noch enger mit den kognitiven Symptomen verbunden sind als Amyloid-Plaques. Andere dachten, dass übermäßige oder fehlgeleitete Immunaktivität empfindliches Nervengewebe entzünden und schädigen könnte. Wieder andere begannen, Funktionsstörungen im Cholesterinstoffwechsel oder in den Mitochondrien zu vermuten, die Neuronen antreiben.

Aber ungeachtet der Bandbreite alternativer Theorien war die Hypothese der Amyloidkaskade Ende der 1990er Jahre der eindeutige Liebling der biomedizinischen Forschung. Geldgeber und Pharmaunternehmen begannen, Milliarden in die Entwicklung von Anti-Amyloid-Behandlungen und klinischen Studien zu stecken. Zumindest in Bezug auf die relative Finanzierung wurden die Alternativen unter den Teppich gekehrt.

Es lohnt sich, darüber nachzudenken, warum. Obwohl wichtige Elemente der Amyloid-Hypothese immer noch eine Chiffre waren, wie zum Beispiel woher das Amyloid kam und wie es Neuronen tötete, war die Idee in gewisser Weise herrlich spezifisch. Es zeigte auf ein Molekül; es zeigte auf ein Gen; es wies auf eine Strategie hin: Diese Plaques loswerden, um die Krankheit zu stoppen. Allen, die unbedingt das Elend der Alzheimer-Geißel beenden wollten, bot es zumindest einen Aktionsplan.

Im Gegensatz dazu waren andere Theorien noch relativ formlos (nicht zuletzt, weil sie nicht so viel Aufmerksamkeit bekommen hatten). Vor die Wahl gestellt, entweder Heilmittel auf der Basis von Amyloid oder ein nebulöses „Etwas-mehr-als-Amyloid“ zu suchen, trafen Mediziner und Pharmazeuten eine scheinbar rationale Entscheidung.

„Es gab eine Art darwinistischen Ideenwettbewerb darüber, welche getestet werden sollen“, sagte Hardy, „und die Amyloid-Hypothese hat gewonnen.“

Zwischen 2002 und 2012 konzentrierten sich 48 % der in der Entwicklung befindlichen Alzheimer-Medikamente und 65.6 % der klinischen Studien auf Beta-Amyloid. Lediglich 9 % der Medikamente zielten auf Tau-Tangles ab, die einzigen Ziele außer Amyloid, die als potenzielle Ursachen der Krankheit angesehen wurden. Alle anderen Medikamentenkandidaten zielten darauf ab, Neuronen vor Degeneration zu schützen, um die Auswirkungen der Krankheit nach Beginn abzufedern. Alternativen zur Amyloid-Kaskaden-Hypothese waren kaum im Bilde.

Wenn nur die Amyloid-fokussierten Medikamente gewirkt hätten.

Drogen und zerstörte Hoffnungen

Es dauerte nicht lange, bis die enttäuschenden Ergebnisse der Arzneimittelstudien und experimentellen Tests der Amyloid-Hypothese eintrafen. 1999 entwickelte das Pharmaunternehmen Elan einen Impfstoff, der das Immunsystem darauf trainieren sollte, das Amyloid-Protein anzugreifen. Das Unternehmen stoppte die Studie jedoch im Jahr 2002, weil einige Patienten, die den Impfstoff erhielten, eine gefährliche Gehirnentzündung entwickelten.

In den folgenden Jahren testeten mehrere Unternehmen die Wirkung synthetischer Antikörper gegen Amyloid und stellten fest, dass sie bei Alzheimer-Patienten, die sie erhielten, keine Veränderungen der Wahrnehmung verursachten. Andere Arzneimittelstudien zielten auf die Enzyme ab, die Amyloid-beta vom übergeordneten APP-Protein abspalten, und einige versuchten, vorhandene Plaques im Gehirn der Patienten zu beseitigen. Keines davon funktionierte wie erhofft.

Bis 2017 galten 146 Medikamentenkandidaten zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit als erfolglos. Nur vier Medikamente waren zugelassen worden, und sie behandelten die Symptome der Krankheit, nicht die zugrunde liegende Pathologie. Die Ergebnisse waren so enttäuschend, dass sich Pfizer 2018 aus der Alzheimer-Forschung zurückzog.

Ein 2021 Überprüfen die die Ergebnisse von 14 der großen Studien verglichen, bestätigten, dass die Reduzierung von extrazellulärem Amyloid die Kognition nicht wesentlich verbesserte. Es gab auch Misserfolge in Studien, die sich auf andere Ziele als Amyloid konzentrierten, wie Entzündungen und Cholesterin, obwohl es viel weniger Studien für diese Alternativen gab und daher viel weniger Misserfolge.

„Es war einfach so trostlos“, sagte er Jessica Jung, außerordentlicher Professor an der University of Washington. Während sie durch die Schule ging, zuerst Zellbiologie, dann Neurobiologie und schließlich speziell die Alzheimer-Forschung studierte, sah sie zu, wie eine klinische Studie nach der anderen scheiterte. Es sei „entmutigend für jüngere Wissenschaftler, die wirklich versuchen wollten, etwas zu bewegen“, sagte sie. „Zum Beispiel, wie kommen wir darüber hinweg? Es funktioniert nicht."

Es gab jedoch einen kurzen Lichtblick. Im Jahr 2016 war eine frühe Studie mit Aducanumab, einem von Biogen entwickelten Medikament, vielversprechend, um Amyloid-Plaques zu reduzieren und den kognitiven Rückgang von Alzheimer-Patienten zu verlangsamen, so die Autoren berichtet in Natur.

Aber im Jahr 2019 schloss Biogen seine klinische Phase-3-Studie mit der Begründung ab, dass Aducanumab nicht gewirkt habe. Im folgenden Jahr, nach erneuter Analyse der Daten und dem Schluss, dass Aducanumab in einer der Studien doch funktionierte – bescheiden bei einer Untergruppe von Patienten – beantragte Biogen die Zulassung des Medikaments bei der Food and Drug Administration.

Die FDA genehmigte Aducanumab im Jahr 2021 trotz der Einwände seiner wissenschaftlichen Berater, die argumentierten, dass sein Nutzen zu marginal erschien, um seine Risiken aufzuwiegen. Sogar mehrere Forscher, die der Amyloid-Hypothese treu blieben, waren über die Entscheidung wütend. Medicare hat beschlossen, die Kosten des Medikaments nicht zu übernehmen, sodass die einzigen Personen, die Aducanumab einnehmen, in klinischen Studien sind oder es aus eigener Tasche bezahlen können. Nach drei Jahrzehnten weltweiter Forschung, die sich hauptsächlich auf die Amyloid-Hypothese konzentriert, ist Aducanumab das einzige zugelassene Medikament, das auf die zugrunde liegende Neurobiologie abzielt, um das Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen.

„Man kann die schönste Hypothese haben, aber wenn sie nicht therapeutisch wirksam ist, dann ist sie nichts wert“, sagte Nixon.

„Nur noch ein Experiment“

Natürlich bedeutet das Scheitern klinischer Studien nicht zwangsläufig, dass die Wissenschaft, auf der sie basieren, ungültig ist. Tatsächlich haben Befürworter der Amyloid-Hypothese oft argumentiert, dass viele der versuchten Therapien fehlgeschlagen sein könnten, weil die an den Studien teilnehmenden Patienten die Anti-Amyloid-Medikamente nicht früh genug im Verlauf ihrer Krankheit erhielten.

Das Problem bei dieser Verteidigung besteht darin, dass, da niemand mit Sicherheit weiß, was die Alzheimer-Krankheit verursacht, es keine Möglichkeit gibt, zu wissen, wie früh die Interventionen erfolgen müssen. Risikofaktoren können auftreten, wenn Sie 50 Jahre oder 15 Jahre alt sind. Wenn sie sehr früh im Leben auftreten, sind sie endgültige Ursachen für eine Erkrankung, die Jahrzehnte später auftritt? Und wie sinnvoll kann eine potenzielle Behandlung sein, wenn sie so früh verordnet werden muss?

„Die Amyloid-Hypothese hat sich im Laufe der Zeit weiterentwickelt, so dass jedes Mal, wenn es eine neue Reihe von Erkenntnissen gibt, die einen Aspekt davon in Frage stellen, sie sich in eine andere Hypothese verwandelt“, sagte Nixon. Aber die grundlegende Prämisse, dass extrazelluläre Amyloid-Plaques der Auslöser für alle anderen Pathologien sind, ist gleich geblieben.

Für Small, einen Forscher, der an alternativen Theorien arbeitet, sind einige der Befürworter der Amyloidkaskade, die weiterhin den Atem anhalten, um ermutigende Ergebnisse zu erzielen, „von leidenschaftslosen Wissenschaftlern zu etwas ideologischeren und religiöseren geworden“, sagte er. „Sie befinden sich in dieser Art von sich selbst erfüllender Welt von immer ‚nur noch einem Experiment'. Es ergibt keinen wissenschaftlichen Sinn.“

Darüber hinaus stellt Small fest, dass, während die Arzneimittelstudien ins Stocken gerieten, neue wissenschaftliche Erkenntnisse auch Löcher in die grundlegende Hypothese bohrten. Neuroimaging-Studien zum Beispiel bestätigten frühere Autopsieergebnisse, dass einige Menschen, die mit umfangreichen Amyloidablagerungen in ihrem Gehirn starben, nie an Demenz oder anderen kognitiven Problemen litten.

Die Misserfolge verleihen auch einem „anatomischen Missverhältnis“ als Alzheimer mehr Bedeutung bekannt vor mehr als hundert Jahren: Die beiden Gehirnregionen, in denen die neurale Pathologie der Alzheimer-Krankheit beginnt – der Hippocampus und der nahe gelegene entorhinale Kortex – weisen im Allgemeinen die geringste Ansammlung von Amyloid-Plaques auf. Stattdessen werden Amyloid-Plaques zuerst im frontalen Kortex abgelagert, der in späteren Stadien der Krankheit involviert ist und nicht viel Zelltod zeigt, sagte Small. Zwischen dem ersten Auftreten von Amyloid- und Tau-Ablagerungen und dem neuronalen Tod und dem kognitiven Verfall, der bei der Krankheit beobachtet wird, können Jahrzehnte vergehen – was Fragen über den kausalen Zusammenhang zwischen ihnen aufwirft.

Die Hypothese wurde letzten Juli erneut getroffen, als ein Bombenartikel in Wissenschaft ergab, dass Daten in den einflussreichen 2006 Natur Krepppapier Die Verknüpfung von Amyloid-Plaques mit kognitiven Symptomen der Alzheimer-Krankheit könnte erfunden worden sein. Die in der Veröffentlichung behauptete Verbindung hatte damals viele Forscher davon überzeugt, Amyloid-Theorien weiter zu verfolgen. Für viele von ihnen habe das neue Exposé eine „große Delle“ in der Amyloid-Theorie geschaffen, sagte Patira.

Aisen erkennt an, dass die Wissenschaft Forscher ermutigen sollte, unterschiedliche Ansätze zu verfolgen. „Aber natürlich hängt in der akademischen Medizin und in den Wirtschaftswissenschaften jeder viel vom Ergebnis ab“, sagte er. „Karrieren hängen von der Antwort ab.“

Und es hing viel von der Amyloid-Hypothese ab. Es dauert im Durchschnitt mehr als ein Jahrzehnt und 5.7 Milliarden US-Dollar, um ein einziges Medikament gegen die Alzheimer-Krankheit zu entwickeln. „Pharmaunternehmen scheuen sich nicht zu sagen, dass sie viele Milliarden Dollar in diese investiert haben“, sagte Nixon.

Vielleicht sahen sich einige Forscher aufgrund dieser hohen Verpflichtungen und der nahen Sperre, die die Amyloid-Hypothese in der öffentlichen Aufmerksamkeit hatte, dem Druck ausgesetzt, sie zu akzeptieren, selbst nachdem ihre erfolglose Erfolgsbilanz klar war.

Als Travaglini 2015 Doktorand im ersten Jahr an der Stanford University war, zog es ihn zur Alzheimer-Forschung als Schwerpunkt seiner Doktorarbeit. Es fühlte sich wie eine natürliche Entscheidung an: Bei seiner Großmutter war die Krankheit offiziell diagnostiziert worden, und er hatte bereits Dutzende von Stunden damit verbracht, die medizinische Literatur nach Informationen zu durchsuchen, die ihr helfen könnten. Er suchte den Rat von zwei Professoren, die einen Zellbiologiekurs unterrichteten, an dem er teilnahm.

„Sie sagten: ‚Konzentriere dein Unterrichtsprojekt nicht einmal darauf'“, sagte Travaglini. Sie versicherten ihm, dass Alzheimer im Grunde schon ausgeheilt sei. „Es wird Amyloid sein“, erinnert er sich, dass sie gesagt haben. „Es wird Anti-Amyloid-Medikamente geben, die in den nächsten zwei oder drei Jahren wirken werden. Mach dir keine Sorgen.“

Travaglini ging dann zu einem dritten Professor, der ihm auch sagte, er solle sich von Alzheimer fernhalten, nicht weil es gelöst werden würde, sondern weil „es einfach zu kompliziert ist“. Behandeln Sie stattdessen Parkinson, sagte der Professor: Wissenschaftler hatten ein viel besseres Gespür für diese Krankheit, und es war ein viel einfacheres Problem.

Travaglini legte seine Pläne, an der Alzheimer-Krankheit zu arbeiten, zurück und schrieb stattdessen seine Doktorarbeit über die Kartierung der Lunge.

Forscher, die sich bereits für Nicht-Amyloid-Ansätze gegen Alzheimer eingesetzt haben, sagen, dass sie auf viel Widerstand gestoßen sind. Es gab viele Menschen, die „unter dem Joch der Amyloid-Menschen litten“, sagte Small. Sie konnten keine Stipendien oder Finanzierungen erhalten – und sie wurden im Allgemeinen davon abgehalten, die Theorien zu verfolgen, die sie wirklich verfolgen wollten.

„Es war frustrierend, verschiedene Geschichten herauszubringen“, sagte Weaver. Es sei „ein harter Kampf“ gewesen, Gelder für seine Nicht-Amyloid-Arbeit zu bekommen.

Wann George Perry, ein Professor an der University of Texas, San Antonio, stellte seine Theorien auf, dass Amyloid aus dem Inneren der Neuronen kommt, „jeder hasste es“, sagte er. „Ich habe die Arbeit eingestellt, weil ich keine Finanzierung dafür bekommen konnte.“

„Es gibt keine große Verschwörung oder so etwas“, um alternative Ansätze zu verbieten, sagte er Rick Livesey, Professor für Stammzellbiologie am University College London. Aber er merkt an, dass „es einige Probleme mit der Innovation in der Demenzforschung gibt“.

In 2016, Christian Behl, Professor für Biochemie an der Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz in Deutschland, unternahm den mutigen Schritt, ein Treffen mit dem Titel „Beyond Amyloid“ zu organisieren, eine offene Diskussion über neue Ideen über die Ursachen der Alzheimer-Krankheit. „Ich persönlich habe ziemlich viel Kritik von verschiedenen Kollegen aus den Amyloid-Bereichen geerntet, denen die Idee, ein solches Treffen abzuhalten, nicht gefiel“, sagte er.

Vergrößerte Endosomen

Trotz der Hindernisse machte einige Nicht-Amyloid-Kaskadenforschung in den frühen 2000er Jahren bahnbrechende Fortschritte. Insbesondere ein kritischer Befund um die Jahrtausendwende belebte das Interesse an der lysosomalen Erklärung neu.

Anne Cataldo, Postdoktorandin in Nixons Labor, untersuchte die Eigenschaften von Endosomen genannten Organellen in Harvards gespendeten Gehirnen. Endosomen sind ein hochdynamisches Netzwerk von Vesikeln, die unter der Zellmembran sitzen und Lysosomen unterstützen. Ihre Aufgabe ist es, Proteine ​​und andere Materialien von außerhalb der Zelle aufzunehmen, zu sortieren und dorthin zu transportieren, wo sie hin müssen – manchmal zu den Lysosomen zur Autophagie. (Stellen Sie sich Endosomen als eine Zellversion von FedEx vor, sagte Young.)

Cataldo bemerkte, dass in den Gehirnen von Alzheimer-Patienten die Endosomen in Neuronen ungewöhnlich groß waren, als ob die Endosomen damit zu kämpfen hätten, die Proteine ​​zu verarbeiten, die sie aufnehmen. Wenn Moleküle, die zur Zerstörung vorgesehen sind, nicht ordnungsgemäß gekennzeichnet, recycelt oder transportiert werden, kann diese Störung des endosomal-lysosomalen Signalwegs eine Kaskade von Problemen sowohl innerhalb als auch außerhalb der Zellen auslösen. (Stellen Sie sich vor, unsortierte, nicht zugestellte Pakete stapeln sich in der Flotte von FedEx-Lastwagen.)

Die Endosomenvergrößerung schien nur eine Folge der zunehmenden Hirnpathologie zu sein, abgesehen von zwei wichtigen Punkten: Sie trat nicht in den Gehirnen von Menschen mit anderen neurodegenerativen Erkrankungen auf, die sie untersuchten, sondern nur bei Alzheimer. Und die Vergrößerung begann, bevor Amyloid-Plaques abgelagert wurden.

„Diese Erkenntnis war sehr entscheidend“, sagte Nixon.

Darüber hinaus zeigte Cataldo, dass die Endosomen bei Menschen vergrößert waren, die noch keine Alzheimer-Symptome hatten, aber eine Mutation trugen. APOE4, das beeinflußte, wie ihr Körper Cholesterin behandelt. APOE4 ist der bedeutendste genetische Risikofaktor, der jemals für spät einsetzende Alzheimer-Krankheit gefunden wurde. (Es ist die Mutation, von der der Schauspieler Chris Hemsworth, berühmt als Filmsuperheld Thor, kürzlich erfuhr, dass er sie trägt.) Leute, die eine Kopie davon haben APOE4 ein zwei- bis dreifach erhöhtes Risiko haben, an Alzheimer zu erkranken; Leute wie Hemsworth, die zwei Kopien haben, haben ein acht- bis zwölffach erhöhtes Risiko.

Cataldo, Nixon und ihre Kollegen veröffentlichten ihre Ergebnisse im Jahr 2000. Seitdem haben Beweise lysosomale Störungen mit Problemen in Verbindung gebracht, die von neurodegenerativen Erkrankungen bis zu „lysosomalen Speicherkrankheiten“ reichen, bei denen sich toxische Moleküle in Lysosomen ansammeln, anstatt abgebaut zu werden. Es wurde auch entdeckt, dass, wenn APP gespalten wird, um Amyloid-beta in Neuronen herzustellen, dies in ihren Endosomen geschieht. Und Studien haben gezeigt, dass das endosomal-lysosomale System in alternden Zellen routinemäßig langsamer wird und nicht mehr funktioniert – eine Tatsache, die diese Organellen zu einem heißen Thema für die Langlebigkeitsforschung gemacht hat.

Cataldo starb 2009 und die Arbeit an Endosomen in Nixons Labor und mit seinen Mitarbeitern kam zum Stillstand. Aber Small und sein Team waren damals knietief in diesem Forschungsgebiet. 2005 haben sie Beweise gefunden dass in bestimmten Endosomen ein als Retromer bekannter Proteinkomplex bei der Alzheimer-Krankheit eine Fehlfunktion aufweisen und endosomale Staus auslösen könnte, die dazu führen, dass sich Amyloid in Neuronen ansammelt.

Die Überzeugungskraft der Genetik

So wie die Genetik-Experimente in Hardys Labor und anderen zuerst dazu beigetragen haben, die Amyloid-Kaskaden-Hypothese in den Vordergrund zu rücken, hat die Genetik in den letzten 15 Jahren etwas Ähnliches für die alternativen Hypothesen getan. "Genetik wird definitiv als Ankerpunkt für Menschen angesehen, um zu versuchen, Dinge zu verstehen", sagte Livesey.

Ab 2007, identifizierten massive statistische Studien des Genoms Dutzende neuer genetischer Risiken für Alzheimer. Diese Gene waren im Allgemeinen weit schwächer in ihrer Wirkung als APOE4, aber sie alle erhöhten die Wahrscheinlichkeit, dass jemand Alzheimer entwickeln könnte. Sie verbanden auch die spät einsetzenden Formen der Krankheit direkt mit mehreren biochemischen Signalwegen in Zellen, einschließlich des Immunsystems, des Cholesterinstoffwechsels und des endosomal-lysosomalen Systems. Viele dieser Gene gehörten auch zu den frühesten, die bei der Alzheimer-Krankheit aktiv wurden. Diese Entdeckungen waren der Zeitpunkt, an dem andere zu glauben begannen, „dass dies sinnvoll ist“, sagte Nixon.

Die endosomal-lysosomale Hypothese wurde nicht nur konkreter; es schien immer wahrscheinlicher, ein wesentliches Teil des Alzheimer-Puzzles zu sein.

Befürworter der Amyloid-Kaskaden-Hypothese glauben jedoch immer noch, dass die Genetik auf ihrer Seite ist. Die einzigen drei Gene, von denen bekannt ist, dass sie Alzheimer direkt verursachen, anstatt nur das Risiko dafür zu erhöhen, sind die Proteine ​​APP (der Fluch der Familie Jennings), Presenilin 1 und Presenilin 2 – und Mutationen in allen dreien verursachen Amyloid-Anhäufungen .

„Jeder, der sich das ansieht und sagt, Amyloid sei nicht ursächlich, steckt entweder den Kopf in den Boden oder ist unaufrichtig“, sagte Tanzi. „Genetik wird dich befreien.“

Aber Studien haben auch gezeigt, dass diese Gene auf eine Weise beteiligt sein könnten, die nicht von der Amyloid-Hypothese abhängt. Zum Beispiel 2010 Nixon und sein Team berichtet dass Mutationen in Presenilin 1 die lysosomale Funktion störten. Die Beweise deuteten auch darauf hin, dass alle drei kausalen Gene daran beteiligt sind, Endosomen anschwellen zu lassen.

Die Debatten darüber, was die Ergebnisse bedeuten, sind immer noch heftig, aber viele Forscher auf dem Gebiet der Alzheimer-Krankheit spüren ein Grollen unter ihren Füßen, während sich das Feld in Richtung der Idee verschiebt, dass „Amyloid nicht unwichtig, aber nicht das Einzige ist“, sagte Nixon. "Jetzt gibt es eine ausreichende Anzahl von Leuten [an Bord], von denen ich denke, dass die Botschaft lautet: 'Mach jetzt dein eigenes Ding.'"

Blumen der Demenz

Auf Nixons Schreibtisch liegt eine Ausgabe der Juni-Ausgabe von Nature Neuroscience, und daneben eine Tasse mit dem Cover der Ausgabe, die ihm der Erstautor der Studie geschenkt hat.

Im Titelthema dieser Ausgabe berichteten Nixon und sein Team über einen der stärksten Beweise dafür, dass die einfache Version der Amyloid-Hypothese falsch ist und dass etwas, das tiefer in den Neuronen liegt, grundlegend versagt. Wenn sich ihre Ergebnisse bei Mäusen und einer Handvoll menschlichem Gewebe in Folgestudien bewahrheiten, könnten sie unser Verständnis der Ursprünge der Alzheimer-Krankheit entscheidend verändern.

Unter Verwendung einer neuartigen Sonde fluoreszierten sie Lysosomen, die an der Autophagie von Mäusen beteiligt sind, die genetisch induziert worden waren, um die Alzheimer-Krankheit zu entwickeln. Die Sonde ermöglichte es den Forschern, den Krankheitsverlauf in lebenden Mäusen unter einem riesigen konfokalen Mikroskop zu beobachten. Die erste der resultierenden Mikroaufnahmen war „das spektakulärste Bild, das wir je gesammelt haben“, sagte Nixon. "Es war so außerhalb des Bereichs von allem, was ich gesehen hatte." Es zeigte Strukturen im Gehirn, die wie Blumen aussahen.

Diese „Blumen“ entpuppten sich als prall gefüllte Neuronen mit toxischen Ansammlungen von Proteinen und Molekülen. Nach einem Wettbewerb unter den Teammitgliedern beschloss das Team, diese Neuronen „PANTHOS“ zu nennen, nach dem altgriechischen Wort für Blume (ánthos) mit einem hinzugefügten „p“ für Gift.

Weitere Arbeiten ergaben, dass die PANTHOS-Neuronen Produkte einer fehlgeschlagenen Autophagie waren. Normalerweise verschmelzen in der Autophagie stark saure Lysosomen, die Verdauungsenzyme tragen, mit Vesikeln, die Abfallstoffe tragen. Die Fusion führt zu einer als Autolysosom bekannten Struktur, in der der Abfall verdaut und dann in die Zelle zurückgeführt wird. Bei Mäusen mit Alzheimer hingegen schwollen die Autolysosomen mit Ansammlungen von Beta-Amyloid und anderen Abfallproteinen an. Die Lysosomen und Autolysosomen waren nicht sauer genug für die Enzyme, um den Abfall zu verdauen.

Die Neuronen bildeten immer mehr Autolysosomen, von denen jedes größer und größer wurde. Bald stießen sie in die Zellmembran und drückten sie nach außen, um die „Blütenblätter“ der Blumenformen zu bilden, die Nixon gesehen hatte. Angeschwollene Autolysosomen sammelten sich auch im Zentrum des Neurons an, verschmolzen dort mit den Organellen und bildeten Haufen von Amyloidfibrillen, die anfingen, wie Plaques auszusehen.

Schließlich platzen die Autolysosomen und setzen ihre giftigen Enzyme frei, die die Zelle schädigen und langsam töten. Der Inhalt der toten Zelle sickerte dann in den umgebenden Raum – und begann, nahe gelegene Zellen zu vergiften, die wiederum zu PANTHOS-Neuronen wurden, bevor sie explodierten. Mikroglia, Zellen, die Teil des Immunsystems des Gehirns sind, stürzten herein, um das Chaos zu beseitigen, aber dabei begannen sie auch, nahe gelegene Neuronen zu schädigen.

Nixon und seine Mitarbeiter erkannten noch etwas anderes: Mit traditionellen Färbe- und Bildgebungsmethoden hätten die Massen von Proteinen, die sich in den Autolysosomen innerhalb von PANTHOS-Neuronen ansammelten, genau wie klassische Amyloid-Plaques außerhalb von Zellen ausgesehen. Die extrazellulären Amyloid-Plaques töteten die Zellen nicht – weil die Zellen bereits tot waren.

Ihre Entdeckung implizierte, dass Anti-Amyloid-Therapien vergeblich wären. „Es ist, als würde man versuchen, eine Krankheit bei jemandem zu heilen, der auf dem Friedhof begraben liegt“, sagte Nixon. „Das Entfernen der Gedenktafel ist das Entfernen des Grabsteins.“

Da ihre ersten Funde bei Mäusen gemacht wurden, suchte das Team nach ähnlichen PANTHOS-Neuronen in menschlichen Proben. Da sie wussten, wonach sie suchen mussten, fanden sie sie leicht. Der Forschungswissenschaftler saß an den Kontrollen des konfokalen Mikroskops, das einen halben dunklen und staubigen Raum in Nixons Labor ausfüllte Philip Stavrides schaltete das Fokusfeld über einer der menschlichen Alzheimer-Gehirnproben nach oben und unten. Helle Explosionen der Grün-, Rot- und Blautöne der giftigen „Blumen“ füllten den Bildschirm des Mikroskops.

„Es ist wirklich ein sehr interessantes Papier und der Sache einen Schritt näher“, sagte er Charlotte Teunissen, Professor für Neurochemie an den Amsterdam University Medical Centers. Das Verständnis der Mechanismen früher Störungen bei der Alzheimer-Krankheit könnte nicht nur bei der Entwicklung von Medikamenten helfen, sondern auch bei der Identifizierung von Biomarkern, fügte sie hinzu. Die Zeitung „war außergewöhnlich“, sagte Perry.

Die Menschen haben lange darüber diskutiert, welche Form von Amyloid am giftigsten ist und wo es den größten Schaden anrichtet, und diese Studie lieferte zahlreiche Beweise dafür, dass intrazelluläres Amyloid eine wichtige Rolle bei der Krankheit spielen könnte, sagte Aisen. Was jetzt interessant sein könnte, sagte er, wäre für Neuropathologen zu überprüfen, wie häufig und umfassend diese Anomalien in Alzheimer-Gehirnen auftreten. Für die Arzneimitteltherapieforschung gibt es seiner Meinung nach „umso mehr Grund, die Erforschung kleiner Moleküle fortzusetzen, die in die Zelle eindringen und tatsächlich die Enzyme hemmen können, die das Amyloid-beta erzeugen.“

Seit der Veröffentlichung des PANTHOS-Papiers haben Nixon und sein Team möglicherweise herausgefunden, warum die Lysosomen bei Alzheimer-Patienten nicht richtig ansäuern. Wenn APP im Endosom verdaut wird, ist eines der Nebenprodukte Beta-Amyloid, aber ein anderes ist ein Protein namens Beta-CTF. Zu viel Beta-CTF hemmt das Ansäuerungssystem des Lysosoms. Beta-CTF könnte daher ein weiteres wichtiges potenzielles Ziel für die Arzneimittelentwicklung sein, das im Allgemeinen ignoriert wurde, sagte Nixon.

Alle Teile des Elefanten

Eine Woche nach der Veröffentlichung des PANTHOS-Artikels erhielten Nixon und mehrere andere Forscher den Oskar-Fischer-Preis, eine Auszeichnung, die an der University of Texas, San Antonio, für neuartige Ideen vergeben wird, die über die vorherrschenden Theorien der Alzheimer-Krankheit hinausblicken.

Ursprünglich war der Preis für diejenige Person bestimmt, die die umfassendste Erklärung für die Ursachen der Alzheimer-Krankheit gefunden hat. Aber die Gründer haben es schließlich in mehrere Preise aufgeteilt, „weil es unmöglich ist, jeden Aspekt einer so komplexen Krankheit zu erfassen“, sagte Nixon.

Nixon gewann für seine Beschreibung von Problemen bei der Fähigkeit von Endosomen, Proteine ​​zu transportieren, und von Lysosomen, um Proteine ​​zu reinigen. Andere gewannen für ihre Arbeit zu Anomalien im Cholesterinstoffwechsel, Mitochondrien, neuralen Stammzellen und Neuronenidentitäten.

Die hypothetische Abfolge von Ereignissen in der Pathologie ist unklar; Es können verschiedene Argumente dafür angeführt werden, was an erster, zweiter oder dritter Stelle steht. Aber alle dysfunktionalen Signalwege – einschließlich der Endosomen und Lysosomen, des Immunsystems, des Cholesterinstoffwechsels, der Mitochondrien, der neuralen Stammzellen und des Rests – könnten miteinander verflochtene Teile eines einzigen gigantischen Puzzles sein.

„Meiner Meinung nach können sie alle in eine Einheit integriert werden, die ich den Elefanten nenne“, sagte Nixon. Endosomal-lysosomale Dysfunktionen könnten zum Beispiel leicht alle anderen Signalwege beeinflussen und Störungen durch einzelne Zellen und das Gehirn schicken. Wenn die Funktionsstörungen jedoch miteinander verflochten sind, gibt es möglicherweise keinen einzigen eindeutigen Auslöser für die Alzheimer-Krankheit.

Auch andere Forscher beginnen, die Alzheimer-Krankheit weniger als eine einzelne diskrete Störung zu sehen, als vielmehr als eine Ansammlung von Prozessen, die zusammen schief gehen. Wenn das stimmt, haben Behandlungen, die nur auf ein Protein in dieser Kaskade abzielen, wie z. B. Amyloid, möglicherweise keinen großen therapeutischen Nutzen. Aber ein Drogencocktail – sagen wir, einer, der auf die Beine des Elefanten abzielt, einer, der auf seinen Schwanz abzielt, und einer, der auf seinen Rüssel abzielt – könnte ausreichen, um das Tier niederzuschlagen.

Dennoch bestehen zu viele Menschen darauf, die Debatte darüber, was Alzheimer verursacht, als ein Entweder-Oder-Problem darzustellen, sagte Nixon. Sie tadeln ihn und argumentieren, dass seine Überzeugungen über die Bedeutung des endosomal-lysosomalen Mechanismus bedeuten müssten, dass er nicht glaubt, dass Beta-Amyloid eine Rolle bei der Krankheit spielt. „Es ist, als ob man zwei relevante Ideen nicht nebeneinander halten kann“, sagte er.

Bei der Alzheimer-Krankheit könnte Amyloid-beta ein Killer sein, aber es könnte eine Reihe von toxischen akkumulierenden Proteinen geben, die für das Abtöten der Zelle gleichermaßen wichtig sind, sagte er. Amyloid-beta ist wie eine Bananenschale in einer Mülltonne. „Es gibt eine ganze Menge anderen Mülls, der vielleicht noch ekelhafter ist als die Bananenschale“, sagte Nixon.

Small stimmt zu, dass es für die Endosomal-Lysosomal-Hypothese, die Neuroinflammations-Hypothese und die Amyloid-Kaskaden-Hypothese am sinnvollsten sein könnte, sich irgendwann zu einer größeren Theorie zusammenzuschließen. »Das können Sie mit Occams Rasiermesser«, sagte er.

Die Implikationen dieser breiteren Perspektive könnten über den Alzheimer-Bereich hinausreichen. Hinweise aus der Alzheimer-Krankheit könnten unser Verständnis anderer neurodegenerativer Erkrankungen wie der Parkinson-Krankheit und der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS oder Lou-Gehrig-Krankheit) – und des Alterns – verbessern. Das Gegenteil könnte auch gelten: Weaver liest oft auch die ALS- und Parkinson-Literatur in der Hoffnung, dass ihre Erkenntnisse „in unsere Welt übergehen“, sagte er.

Neue Medikamente, neue Theorien

Der Enthusiasmus für Erklärungen jenseits der Amyloid-Kaskaden-Hypothese bedeutet nicht, dass die Menschen das Interesse an den jetzt getesteten Anti-Amyloid-Medikamenten verloren haben. Aisen und viele andere Forscher sind weiterhin optimistisch, dass wir an den mäßigen Erfolg von Lecanemab anknüpfen können. Auch wenn die Medikamente nur einen Teil dessen ansprechen, was bei der Alzheimer-Krankheit nicht stimmt, könnte jede Verbesserung ein Rettungsanker für Patienten sein.

„Patienten brauchen etwas“, sagte Weaver. „Und ich hoffe wirklich, dass sich eine dieser [Ideen] als richtig herausstellt.“

Nach so vielen Jahren des Medikamentenversagens waren die Ergebnisse von Lecanemab eine willkommene Nachricht für Hardy. Er flog von London nach San Francisco, um bei der Präsentation der Ergebnisse Ende November auf der Konferenz „Clinical Trials on Alzheimer's Disease“ dabei zu sein. Er hätte die Ergebnisse von zu Hause aus online verfolgen können, aber er wollte Teil der Aufregung sein und „hören, was andere Leute über die Ergebnisse denken“.

Auch wenn Hardy vor Jahrzehnten zur Aufstellung der Amyloid-Kaskaden-Hypothese beigetragen hat und immer noch an ihre Kraft glaubt, war er auch immer äußerst empfänglich für sich entwickelnde Ideen.

Im Jahr 2013 entdeckten Hardy und sein Team, dass Mutationen in einem Gen, das am Immunsystem beteiligt ist, das Risiko für die Entwicklung einer spät einsetzenden Alzheimer-Krankheit erhöhen könnten. Seitdem hat er den Schwerpunkt seines Labors auf die Untersuchung von Mikroglia verlagert. Er vermutet, dass Amyloidablagerungen Mikroglia direkt aktivieren könnten, um schädliche Entzündungen auszulösen.

Für viele Forscher bietet das Immunsystem eine ansprechend flexible Erklärung für Alzheimer, die sowohl zur Amyloid-Hypothese als auch zu anderen Ideen passt. Ein Bericht in der Ausgabe Juli 2020 von The Lancet listete die Vielfalt bekannter Risikofaktoren für Demenz auf, die von Luftverschmutzung über wiederholte Kopfverletzungen bis hin zu systemischen Infektionen reichten. "Ich meine, es geht weiter und weiter", sagte Weaver. „Sie sind verschieden wie Tag und Nacht.“

Der Faden, der sie verbindet, fuhr er fort, ist das Immunsystem. Wenn Sie sich den Kopf stoßen und Gewebe beschädigen, greift das Immunsystem ein, um das Chaos zu beseitigen. Wenn Sie sich mit einem Virus infizieren, wacht Ihr Immunsystem auf, um es zu bekämpfen. Luftverschmutzung aktiviert das Immunsystem und verursacht Entzündungen. Studien haben gezeigt, dass sogar soziale Isolation zu einer Entzündung des Gehirns führen kann, und Depressionen sind ein bekannter Risikofaktor für Demenz, sagte Weaver.

Das Immunsystem ist auch eng mit dem lysosomalen System verbunden. „Wie Zellen den lysosomalen Weg nutzen, um Proteine ​​zu internalisieren, abzubauen oder zu recyceln, ist entscheidend dafür, wie eine Neuroimmunreaktion auftreten kann“, sagte Young.

Aber auch das endosomal-lysosomale Netzwerk ist sehr fein abgestimmt und hat eine Vielzahl beweglicher Teile, die in verschiedenen Zelltypen unterschiedlich funktionieren. Das macht es schwieriger zu zielen, sagte Young. Dennoch hofft sie, dass es in den nächsten Jahren eine Reihe neuer klinischer Studien geben wird, die auf dieses Netzwerk abzielen. Young, Small und Nixon arbeiten alle daran, verschiedene Aspekte dieses Netzwerks ins Visier zu nehmen.

Ein Teil des Reizes der Amyloid-Kaskaden-Hypothese bestand darin, dass sie eine einfache Lösung für die Alzheimer-Krankheit bot. Einige dieser anderen Hypothesen bringen zusätzliche Ebenen der Komplexität mit sich, aber es ist eine Komplexität, die Wissenschaftler – und eine wachsende Zahl von Start-ups – jetzt bereit zu bewältigen scheinen.

Warten auf Erleichterung

Travaglini griff in einem späten Stadium seiner Doktorarbeit auf die Alzheimer-Forschung zurück. Im Oktober 2021 begann er am Allen Institute und sichtete Scheiben von Gehirnproben von Menschen, die an der Krankheit gestorben waren. Er und sein Team stellen die zusammen Zellatlas der Alzheimer-Krankheit von Seattle – eine Referenz, die die Auswirkungen der Krankheit auf die vielfältige Zellmischung des Gehirns detailliert beschreibt. Als Teil dieser Arbeit analysieren sie Veränderungen in der Aktivität von mehr als hundert Arten von Zellen in der Hirnrinde während des Fortschreitens der Alzheimer-Krankheit.

„Das zelluläre Gesicht der Krankheit ist so wichtig, weil es all diese molekularen Veränderungen und Hypothesen in den Kontext der Zelle stellt, in der sie tatsächlich auftreten“, sagte Travaglini. Wenn Sie Amyloid oder Tau-Protein auf Zellen in einer Schale geben, beginnen sich die Zellen zu verschlechtern und sterben ab. "Aber es war nicht so klar, wie sich verschiedene Arten von Zellen verändern."

Seine Arbeit hat bereits interessante Erkenntnisse hervorgebracht, wie die Tatsache, dass die Neuronen, die am anfälligsten für die Krankheit sind, diejenigen sind, die extra lange Verbindungen über den Kortex des Gehirns hergestellt haben – wo ein Großteil unserer kognitiven Fähigkeiten entsteht. Etwas an dieser Art von Zelle könnte sie anfälliger für die Krankheit machen, sagte er.

Travaglini und seine Mitarbeiter haben auch eine Zunahme der Anzahl von Zellen wie Mikroglia beobachtet, was der Idee, dass Neuroinflammation ein wichtiger Teil des Prozesses ist, noch mehr Beweise hinzufügt. Sie haben auch bereits eine Reihe von Genen aufgedeckt, die im Gehirn von Menschen mit Alzheimer-Krankheit falsch exprimiert werden, darunter Gene, die mit dem lysosomal-endosomalen Netzwerk verbunden sind. Schließlich könnte ihre Arbeit dazu beitragen, den Zeitpunkt aufzudecken, zu dem in bestimmten Zellen etwas schief geht, und eines der größten Geheimnisse der Krankheit entschlüsseln.

Travaglini hat versucht, seine Großeltern so oft wie möglich zu besuchen. Vor einiger Zeit musste seine Großmutter in ein betreutes Wohnen mit Erinnerungsheim verlegt werden; sein Großvater ging auch. „Er wollte mit ihr zusammen sein“, sagte Travaglini.

Sie waren ständige Begleiter, seit sie sich im College in Philadelphia kennengelernt hatten; Sie heirateten vor mehr als 60 Jahren in Japan, wo er zum Militärdienst stationiert war. Es war schon immer schwer für ihn, sie entgleiten zu sehen, aber es wurde kürzlich noch schwieriger, als auch bei ihm Demenz diagnostiziert wurde, obwohl nicht Alzheimer. Er würde liebevoll von ihr sprechen, aber dann hinzufügen: „Sie mag mich nicht mehr wirklich“, sagte Travaglini. Die Familie würde ihn daran erinnern, dass das nicht stimmte, dass es die Krankheit war.

Am frühen Morgen des 1. Dezember starb Travaglinis Großmutter. Sie war 91.

Ihre Alzheimer-Krankheit war zu weit fortgeschritten, als dass sie verstehen könnte, woran ihr Enkel arbeitete, aber sein Großvater hatte zumindest die Möglichkeit zu erfahren, dass Travaglini auf dem Gebiet der Demenz forschte. „Darauf war er wirklich stolz“, sagte Travaglini.

Familienunterstützung ist Forschern wie Travaglini in mehrfacher Hinsicht wichtig. Millionen von Familien helfen freiwillig, neue Medikamente und neue Ideen zu testen, um das Verständnis der Alzheimer-Krankheit zu verbessern, wohl wissend, dass die Ergebnisse wahrscheinlich nicht früh genug eintreten werden, um ihnen zu helfen.

Bis wirksame Behandlungen gefunden sind, wird Patira die Demenzpatienten in ihrer Obhut weiterhin behandeln, indem sie ihre Hände während der Reise hält und ihnen hilft, ihre sich entwickelnden Beziehungen zu ihren Familien zu steuern. Die größte Angst ihrer Patienten ist, dass sie ihre Enkelkinder nicht mehr erkennen können. "Das ist schmerzhaft, für sich selbst zu denken", sagte sie. “Und das ist schmerzhaft für die Lieben.”

Die Forschung auf diesem Gebiet, die jetzt offener für andere Alternativen ist, wird sich weiter entwickeln, sowohl mit guten als auch mit schlechten Nachrichten. „Auch wenn das Studium nicht funktioniert, lernt man etwas aus den Misserfolgen“, sagte Patira. „Als Kliniker ist das frustrierend, aber gut für die Wissenschaft.“

„Carol kannte die Auswirkungen“

Kurz nach Hardys Entdeckung, dass die APP Gene war der Grund, warum ihre Familie so an Alzheimer litt, gab Carol Jennings ihren Job als Lehrerin auf, um sich ganztägig für die Alzheimer-Forschung einzusetzen und zu unterstützen. In den folgenden Jahrzehnten arbeitete sie eng mit Hardy und dann mit anderen Forschern am University College London zusammen.

Jennings hat nie den Gentest für die gemacht APP Mutation, die dazu führte, dass ihr Vater, drei Tanten und ein Onkel – fünf von elf Personen in ihrer Familie – an Alzheimer erkrankten. „Sie hielt es nicht für sinnvoll, weil wir nichts tun konnten“, sagte Stuart Jennings, Carols Ehemann, ein methodistischer Geistlicher und Historiker. „Sie würde sagen: ‚Ich könnte morgen von einem Bus überfahren werden; warum sich Sorgen machen über etwas, das in 11 Jahren passieren wird?'“ Ihre beiden Kinder wurden ebenfalls nicht getestet.

Im Jahr 2012 wurde bei Carol Jennings die Alzheimer-Krankheit diagnostiziert. Sie war 58 Jahre alt.

Carol Jennings gehört zu der sehr kleinen Gruppe von Menschen, die Forscher betrachten und genau sagen können, warum sich ihr Gehirn verschlechtert hat. Die Gehirne der überwiegenden Mehrheit der Alzheimer-Patienten, deren Krankheit nicht an ein bestimmtes Gen gebunden ist, sind offener für Interpretationen.

„Das Interessante ist, dass die frühen Symptome waren, [dass] die Dinge, die sie schlecht gemacht hat, schlimmer wurden“, sagte Stuart Jennings. „Wir haben früher alle Witze darüber gemacht, dass sie sich verirren könnte, wenn sie vom Schlafzimmer ins Badezimmer geht.“ Schließlich wurde das buchstäblich wahr. Sie hatte immer gezögert, aber sie wurde sehr kurzfristig.

Dann begannen die Dinge, in denen sie gut war, wie Packen und Organisieren, sich zu verschlechtern. Es dauerte Jahre, bis sie eine formelle Diagnose erhielt, aber als sie es tat, war es in den ersten Tagen traumatisch, sagte Stuart: „Carol wusste, was die Auswirkungen waren.“

Also fing sie an, Anweisungen zu geben. Wenn sie stirbt, sagte sie zu Stuart, muss ihr Gehirn an die Gehirnbank gespendet werden, die vom Team des University College London betrieben wird, so wie die Gehirne ihrer anderen betroffenen Familienmitglieder. Sie sagte ihm, dass er sie nicht zu Hause behalten müsse, wenn er damit nicht fertig werde, aber er müsse sie sauber halten. Alle kleinen Details wurden ausgebügelt. „Sie war brillant. Sie hat alles organisiert. Ich habe sie einfach unterstützt, wirklich“, sagte Stuart.

Er hat es geschafft, sie zu Hause zu behalten, und UCL-Forscher verfolgen die Familie Jennings weiterhin. Carol und Stuarts Sohn John arbeitet jetzt auch eng mit ihnen zusammen.

Während er über Zoom sprach, tätschelte Stuart manchmal Carols Kopf von seinem Platz neben ihr, als sie mit einer Erkältung im Bett lag. Wegen ihrer Alzheimer-Krankheit kann sie nicht mehr aufstehen oder sprechen, außer um auf bestimmte Aufforderungen mit Ja oder Nein zu antworten. Während des Gesprächs schlief sie immer wieder ein – aber als sie wach war und sich das Interview ansah, hatte sie nicht das Gefühl, zu schweigen.

Vielleicht war in diesen Momenten ein Teil von ihr wieder auf der Bühne und hielt Vorträge über die Alzheimer-Krankheit, reiste mühelos Worte aneinander und inspirierte und beeindruckte das Publikum. In ihren Vorträgen würde sie die Idee betonen, dass „es um Familien geht, nicht um Reagenzgläser und Labore“, sagte Stuart. „Das war, glaube ich, ziemlich beeindruckend für die Drogenvertreter.“

Carol war es egal, dass krankheitsverändernde Behandlungen nicht rechtzeitig eintrafen, um ihr zu helfen – für sie war das eine Kleinigkeit. „Carol hat immer nach dem Prinzip gearbeitet, dass es für die Kinder und die nächsten Generationen ist“, sagte Stuart.