Was synthetische Embryonen jetzt und in Zukunft können und was nicht

Magdalena Zernicka-Goetz ist Bren-Professorin für Biologie und Bioingenieurwesen am California Institute of Technology und Professorin für Stammzellbiologie und -entwicklung an der University of Cambridge.

In diesem Interview diskutieren wir die jüngsten Fortschritte bei Technologien, die es uns ermöglichen, Stammzellen zu verwenden, um embryoähnliche Strukturen mit einem Gehirn und sogar einem schlagenden Herzen in einer Schale zu schaffen. Wir untersuchen, wie diese "synthetischen" Embryonen aufgebaut sind und die Grenzen ihrer Ähnlichkeit mit natürlichen Embryonen, die aus befruchteten Eiern gezüchtet wurden. Sie erklärt auch, wie sie uns helfen können zu verstehen, warum Schwangerschaften scheitern, wie man Organe von Grund auf neu baut und sogar alternde Körper verjüngt. Aber zuerst enthüllt sie die Schlüsselerkenntnis, die es uns ermöglicht hat, diese Embryomodelle länger als je zuvor in einer Schale zu züchten: dass die Zellen, aus denen der Körper bestehen wird, dies nicht alleine schaffen können.

---

Was ist ein synthetischer Embryo und wofür kann er verwendet werden?

FUTURE: Können Sie zu Beginn erklären, was ein synthetischer Embryo ist?

MAGDALENA ZERNICKA-GOETZ: Ich mag diesen Begriff ehrlich gesagt nicht so gerne. Es ist verwirrend, weil sich die Leute fragen werden, woraus das besteht? 

Aber wir benutzen es, weil es ist eine Abkürzung zu sagen, dass wir aus Bausteinen eine embryoähnliche Struktur synthetisiert haben. In unserem Labor verwenden wir drei Arten von Bausteinen. Ein Baustein spiegelt die Stammzelle für jeden einzelnen Zelltyp wider, der unseren erwachsenen Körper aufbauen wird. Sie wird embryonale Stammzelle genannt. Und die anderen beiden Bausteine ​​sind Stammzellen für sogenannte extraembryonale Strukturen. Einer von ihnen ist berühmt, es ist die Plazenta. Dies ist derjenige, der das Baby mit dem Körper der Mutter verbindet, durch den das Baby gefüttert wird. Die zweite dieser extraembryonalen Strukturen ist weniger bekannt, heißt aber Dottersack. Das ist eine Art Sack, in dem der Embryo heranwächst.

Was sind im Großen und Ganzen einige der Dinge, die wir mit synthetischen Embryomodellen tun möchten?

So haben wir beispielsweise gezeigt, dass diese Modelle verwendet werden können, um die Funktion bestimmter Gene zu verstehen, die für einige Entwicklungsstadien entscheidend sind. Wir wissen zum Beispiel, dass es ein Gen gibt, das für die Entwicklung von Gehirn und Augen wichtig ist. Wie das genau funktioniert, wissen wir aber nicht von echten Maus-Embryonen-Modellen, weil wir den ganzen Prozess nicht so genau von Anfang bis Ende verfolgen können. Jetzt können Sie embryonale Stammzellen verwenden, in denen Sie dieses Gen eliminieren und mehr darüber herausfinden können, in welchem ​​Entwicklungsstadium dieses Gen wichtig ist und wofür. Sie können diese Gene auch zu verschiedenen Zeitpunkten eliminieren und die Folgen sehen. 

Es wird nicht in der Lage sein, so zu wachsen und sich zu entwickeln wie wir, aber es kann uns wichtige Einblicke in die Fragmente des Lebens geben, die in diesem Moment ein völliges Rätsel sind.

Wir können auch die Rolle einer bestimmten Umgebung oder bestimmter Metaboliten betrachten. Beispielsweise wird schwangeren Frauen empfohlen, Folsäure einzunehmen, da sie die Entwicklung der Nerven unterstützt. Aber in welcher Phase genau ist es wichtig, was bringt das wirklich? 

Gibt es eine Möglichkeit, besser zu verstehen, warum so viele Schwangerschaften sehr früh enden, wenn man bedenkt, dass diese Modelle dieselben frühen Entwicklungsstadien simulieren? 

Ja absolut. Es ist sehr wichtig zu erkennen, dass die meisten Schwangerschaften zu einem Zeitpunkt scheitern, an dem wir nicht einmal wissen, dass wir schwanger sind. Die ersten zwei Wochen der Entwicklung sind sehr fragil, weil es große Meilensteine ​​gibt, die zum richtigen Zeitpunkt erreicht werden müssen. 

Zuerst müssen wir Stammzellen für diese drei Gewebe produzieren, die ich erwähnt habe, zwei extraembryonale, ein embryonales. Wir müssen sie auf die richtige Weise erzeugen, und dann müssen diese Gewebe miteinander interagieren. Aber auch die Zeit spielt eine Rolle. Sie können die Schwangerschaft nicht auf beispielsweise 15 Monate verlängern. Dies zeigt, dass bestimmte Meilensteine ​​zu bestimmten Zeitpunkten erreicht werden müssen.

Nur Ein Stammzelltyp baut den Körper wirklich auf, aber die anderen beiden sind lenkende Kräfte, ein bisschen wie Mutter und Vater.

Wenn diese Entwicklungsmeilensteine ​​also nicht richtig, verzögert oder zu früh eintreten, werden Embryonen abgetrieben. Oder wenn die Kommunikation zwischen diesen drei Zelltypen irgendwie abnormal ist oder überhaupt nicht stattfindet, werden Embryonen wieder abgetrieben. Deshalb scheitern so viele Schwangerschaften. Mit diesen Modellen können wir nun untersuchen, wie wir das Baby im Körper der Mutter schützen können. Das ist die Hoffnung und das ist eine sehr wichtige Motivation für mich. 

Ich möchte jedoch betonen, dass wir gerade über synthetische Mausembryomodelle sprechen. Aber offensichtlich ist dies eine Art Prototyp, um dreidimensionale Modelle menschlicher Embryonen zu bauen, aber selbst dann wäre es nicht wirklich ein menschlicher Embryo. Es wird nicht in der Lage sein, so zu wachsen und sich zu entwickeln wie wir, aber es kann uns wichtige Einblicke in die Fragmente des Lebens geben, die in diesem Moment ein völliges Rätsel sind.

Wo stehen wir also mit menschlichen synthetischen Embryomodellen oder sogar mit der Kultivierung menschlicher Embryonen in vitro?

Menschliche Embryomodelle gibt es also noch nicht. Meines Wissens gibt es noch keine vollständige embryoähnliche Struktur, die aus menschlichen Stammzellen aufgebaut ist. Als wir anfingen, aus Stammzellen gewonnene Mausembryomodelle zu bauen, fragten viele Leute, warum wir es nicht mit menschlichen Stammzellen machen, und ich bin sicher, dass viele meiner Kollegen versuchen, ein ähnliches Modell mit menschlichen Stammzellen zu bauen. Aber es ist nicht trivial. Zunächst einmal entwickeln sich menschliche Stammzellen und Maus-Stammzellen nicht auf die gleiche Weise. Sie benötigen unterschiedliche Bedingungen, um in Kultur gehalten zu werden. Um sicherzustellen, dass wir wirklich wissen, wie es geht, wird das Mausmodell ein Prototyp sein. 

Trotzdem viele Menschen, einschließlich uns, verwenden menschliche Stammzellen in Kultur, um dreidimensionale Gewebe oder Fragmente von Embryonen aufzubauen. Wir verwenden sie, um zum Beispiel zu verstehen, wie sich die Fruchthöhle (die geschlossene Blase, die das Fruchtwasser enthält) bildet. Wären wir in der Lage, seine Entwicklung zu korrigieren, wenn es schief geht?

Aber es ist nur ein Fragment des menschlichen Embryos, ein Modell in den frühen Stadien der Einnistung in die Gebärmutterwand. Im Moment können wir menschliche Embryonen nur bis zum sogenannten 14. Tag kultivieren, das ist der Grenze, wo wir nicht passieren können. 

Embryonenähnliche Strukturen im Labor herstellen

Das ist faszinierend. Also, wie erschafft man den synthetischen Mausembryo?

Die Art und Weise, wie wir diese synthetischen Embryomodelle in unserem Labor bauen, ist irgendwie einzigartig. Wir haben diesen Ansatz entwickelt, indem wir verstanden haben, wie sich der Embryo im natürlichen Leben selbst aufbaut, und wir nutzen die Lehren aus dem Embryo, um diesen Prozess im Labor in einer Petrischale nachzuahmen. 

Wir verwenden also die drei Arten von Stammzellen. Wir versuchen, sie in den richtigen Proportionen zusammenzusetzen, die richtige Umgebung zu schaffen, damit die drei Arten von Zellen und die Zellen, die aus ihnen entstehen, glücklich sind und miteinander kommunizieren möchten. 

Das ist das Wesentliche: drei Arten von Zellen zu verwenden – nicht nur eine – denn normalerweise geschieht die Entwicklung durch Wechselwirkungen zwischen drei Arten von Zellen. Nur Ein Stammzelltyp baut den Körper wirklich auf, aber die anderen beiden sind lenkende Kräfte, ein bisschen wie Mutter und Vater.

Ich habe es noch nie so beschrieben, aber man könnte es sich so vorstellen, weil diese beiden anderen Zelltypen Anweisungen und Signalinformationen liefern, aber auch eine Art Zuhause für den zu ernährenden Embryo bilden.

Spulen wir ein wenig zurück. Dieser Bereich hat in den letzten Jahren große Fortschritte gemacht. Können Sie mir sagen, was die wirklich wichtigen Meilensteine ​​waren, um Fortschritte beim Bau dieses Embryomodells zu erzielen?

Ich muss zwei Tatsachen erwähnen, die allgemein bekannt sind. Erstens können embryonale Stammzellen in Kultur gehalten und unbegrenzt in Kultur vermehrt werden. Das war die Entdeckung von Martin Evans, der dafür den Nobelpreis erhielt. Wir wussten, dass, wenn man ein paar dieser Zellen nimmt und sie mit einem Embryo zusammenfügt, sie in der Lage sein würden, zu erwachsenem Gewebe beizutragen.

Wir wussten also, dass Stammzellen dieses magische Potenzial haben. Aber was wir nicht wussten und was vor etwa 10 Jahren ein Durchbruch war, war, ob wir in der Lage sein würden, Embryonen ausschließlich aus diesen Zellen ohne den Wirtsembryo zu bauen. Das ging natürlich nicht plötzlich, sondern Schritt für Schritt. Aber wir haben gelernt, wie es geht, indem wir zuerst beobachtet haben, wie der Embryo es macht.

Es gibt ein sehr frühes Entwicklungsstadium, das sogenannte Stadium der Embryonenimplantation, über das wir sehr wenig wissen, insbesondere beim Menschen. Die ersten Tage der Entwicklung vor dieser Phase sind ziemlich gut ausgearbeitet. Die drei Arten von Zellen, von denen ich gesprochen habe, entstehen innerhalb dieser ersten paar Tage. 

[Diese] Modelle sind nicht nur wichtig für uns, um die Embryogenese zu verstehen, sondern auch wichtig, um die Genese bestimmter Gewebe zu verstehen, aus denen unsere erwachsenen Organe bestehen. Wir versuchen, die Grundregeln zu identifizieren, die erfüllt werden müssen.

Nachdem sich diese drei Arten von Zellen gebildet haben, beginnen sie miteinander zu sprechen. Aber wie sie kommunizieren, war nicht bekannt, denn das ist die Zeit, in der der Embryo während des Prozesses, der als Einnistung bezeichnet wird, in den Körper der Mutter eindringt. Wir konnten diesen Prozess nicht in vitro nachahmen, also konnten wir ihn nicht beobachten. Unser erster Schritt bestand also darin, einen Weg zu entwickeln, um echte Embryonen, Mäuse und Menschen, bis zu diesem Stadium zu kultivieren im Labor.

Sobald wir das erreicht hatten, konnten wir die Zellen verfolgen, sie beschriften und verfolgen, um den Zeitpunkt zu identifizieren, zu dem sie sich vermehren und miteinander interagieren. Als wir diese Ereignisse verfolgten, stellten wir fest, dass wir jetzt genug wussten, um diese Ereignisse mit Stammzellen nachahmen zu können, die die drei Gewebe repräsentieren. 

Es war eine Reise, und der erste, wichtigste Meilenstein war, herauszufinden, wie der Embryo das macht. Insbesondere die Erkenntnis, dass der Embryo Anweisungen von den beiden extraembryonalen Geweben erhält. Bis jetzt, Wir haben fünf Modelle gebaut, indem wir den embryonalen verschiedene Kombinationen von extraembryonalen Zellen hinzugefügt haben. Das erstes Modell wurde 2014 veröffentlicht, und das letzte Modell war gerade veröffentlicht.

Erzählen Sie mir von diesem nächsten Schritt. Was wurde mit diesem neuen Modell im Hinblick darauf erreicht, wie weit sich die Embryonen entwickeln und was man in ihnen sehen kann? Und wie sehen sie im Vergleich zu einer befruchteten Eizelle aus, die sich zu einem Embryo entwickelt?

Das letzte Modell entwickelt sich nun bis zur Bildung von Kopf, Herz und Somiten (Segmente entlang der Körperachsen). Das ist unglaublich, denn wir waren uns nicht sicher, ob diese embryoähnlichen Strukturen gut genug wären, um diese Meilensteine ​​zu erreichen. Alle Vorläufer des Gehirns sind dort, und die Herzstruktur schlägt und pumpt Blut. 

Die Lektionen aus dem frühen Embryo können uns auch lehren, wie man Gewebe verjüngt, denn embryonale Gewebe sind junge Gewebe.

Wie ähnlich sind sie also natürlichen Embryonen? Sie sind sehr ähnlich, aber nicht identisch. Das ist sehr interessant, denn dann kann man die Entwicklung der nahezu identischen und der nicht identischen Modelle verfolgen, um die Grundprinzipien zu verstehen, die wir erfüllen müssen, um eine bestimmte Art von Gewebe oder Organ perfekt zu machen.

Aus diesem Grund sind diese Modelle nicht nur wichtig, um die Embryogenese zu verstehen, sondern auch, um die Genese bestimmter Gewebe zu verstehen, aus denen unsere erwachsenen Organe bestehen. Wir versuchen, die Grundregeln zu identifizieren, die erfüllt sein müssen, damit diese Veranstaltungen ordnungsgemäß durchgeführt werden können. Sie können anfangen herauszufinden, was vor sich geht, und da Sie dem Embryo erlauben, sich selbst zu bauen, können Sie die Mechanismen dieses Prozesses ausarbeiten und herausfinden, wann sie schief gehen.

Wohin synthetische Embryonen führen könnten

Erzählen Sie mir ein bisschen mehr darüber, was Sie persönlich mit diesen Modellen machen wollen. Gibt es besondere Fragen oder Herausforderungen, die Sie angehen möchten?

Meine Hauptinteressen sind zweigeteilt. Erstens muss man verstehen, wie Leben entsteht. Also benutze ich dieses Modell, um zu versuchen, diese mysteriöse Phase des Lebens wirklich zu verstehen, wenn die Zellen zum ersten Mal miteinander kommunizieren, um etwas so Komplexes wie uns selbst aufzubauen. Aber das ist auch die Zeit, in der die meisten Schwangerschaften scheitern. Wenn wir dies verstehen, könnten wir in Zukunft dazu beitragen, diese Ausfälle zu verhindern. Das ist unsere Hoffnung.

Es ist ein bisschen so, wie man ein Haus baut, richtig? Sie verlassen sich nicht darauf, dass sich die Bausteine ​​von selbst sortieren.

Die Lektionen aus dem frühen Embryo können uns auch lehren, wie man Gewebe verjüngt, denn embryonale Gewebe sind junge Gewebe. Es lehrt uns also etwas über den Aufbau unserer Organe und den Aufbau von Geweben. Hoffentlich das Wissen von diesen Studien – Schritt für Schritt – werden für die Transplantation von Organen oder die Reparatur von Organen in unseren erwachsenen Körpern verwendet, wenn sie versagen.

Gibt es bestehende Hindernisse, entweder technisch oder in unserem wissenschaftlichen Verständnis, die die Entwicklung und Verwendung dieser Modelle behindern?

Ja, es gibt sie, hauptsächlich in Bezug auf die Technologie, embryoähnliche Strukturen zu schaffen. Wenn wir diese drei Arten von Stammzellen zusammenfügen, verlassen wir uns auf die Kräfte zwischen ihnen, um den richtigen Embryo zu erzeugen. Manchmal geht das gut, manchmal geht das nicht gut. Wir sehen diese Variabilität der Strukturen. Wir müssen also Werkzeuge entwickeln, um diese Ereignisse besser zu kontrollieren. 

Auf dieser Konferenz, an der ich gerade teilnehme, verbrachte ich beispielsweise Zeit damit, mit einem Kollegen über Optogenetik zu diskutieren. Mit Licht kann er bestimmte Reaktionen der Zelle anregen. Können wir also diese optogenetischen Ansätze nutzen, um uns dabei zu helfen, den Prozess der Selbstorganisation zu steuern? 

Um den Prozess auf welche Weise zu steuern?

Um bestimmte Ereignisse zu konstruieren. Wenn wir beispielsweise daran denken, Gewebe und Organe zu schaffen, die beschädigte ersetzen können, müssen wir verstehen, wie wir sie konstruieren können, um dies effizient zu tun. Es ist ein bisschen so, wie man ein Haus baut, richtig? Sie verlassen sich nicht darauf, dass sich die Bausteine ​​von selbst sortieren. Oder wenn ein Gebäude alles andere als perfekt wäre, wäre das inakzeptabel. Wir möchten den Bauprozess leiten, um eine Qualitätskontrolle zu ermöglichen. 

Wir sind also noch nicht in der Lage, Ingenieure oder Architekten zu sein. Wir versuchen stattdessen, eine Umgebung zu schaffen, in der sich der Embryo aufbauen und diesen Prozess verstehen und ihm folgen und ihm helfen oder ihn stören kann. Aber wir sind noch nicht im Prozess des Tissue Engineering. Tissue Engineering ist sehr, sehr wichtig, und es wird die Zukunft des Organersatzes sein. So viele Patienten warten auf Lebertransplantationen oder andere Organe, die versagen, und das ist wirklich tragisch. Wenn wir diese Organe herstellen und reparieren können, indem wir das Wissen aus unseren Studien nutzen, wird es absolut unglaublich sein. Was wir tun und was viele meiner Kollegen tun – sogenanntes Bioengineering von Gewebe – ist, wohin es in Zukunft gehen wird.

Gepostet am 30. August 2022