Jeder wird älter, aber nicht jeder altert gleich. Für viele Menschen bedeutet das späte Leben eine Verschlechterung der Gesundheit, die durch altersbedingte Krankheiten verursacht wird. Doch es gibt auch Menschen, die sich eine jugendlichere Kraft bewahren, und auf der ganzen Welt leben Frauen in der Regel länger als Männer. Warum ist das so? In dieser Folge spricht Steven Strogatz mit Judith Campis und Dena Dubal, zwei biomedizinische Forscher, die die Ursachen und Folgen des Alterns untersuchen, um zu verstehen, wie es funktioniert – und was Wissenschaftler über das Verzögern oder sogar Umkehren des Alterungsprozesses wissen.
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Steven Strogatz (00:03): Ich bin Steve Strogatz, und das ist Die Freude am Warum Podcast von Quanta Magazine Das führt Sie zu einigen der größten unbeantworteten Fragen in Wissenschaft und Mathematik von heute. In dieser Folge sprechen wir über das Älterwerden. Warum genau altern wir? Was passiert auf zellulärer Ebene, wenn unser Körper älter wird?
(00:22) Wissenschaftler suchen immer noch nach vielen Antworten, aber es gab einige wichtige Fortschritte beim Verständnis der charakteristischen Veränderungen, die wir Altern nennen. Eines Tages könnte uns dieser Fortschritt nicht nur helfen, länger zu leben, sondern auch besser zu leben. Schließlich ist ein langes Leben vielleicht kein Schnäppchen, wenn es bedeutet, an Krankheiten wie Alzheimer oder Parkinson zu leiden. Wir werden fragen, welche Rolle unsere Gene beim Altern spielen? Und warum leben Frauen im Schnitt länger als Männer? Und was findet die Forschung darüber heraus, wie wir den Alterungsprozess verlangsamen könnten?
(01:00) Später in dieser Folge hören wir von Dr. Dena Dubal, außerordentliche Professorin in der Abteilung für Neurologie am Weill Institute for Neurosciences an der University of California, San Francisco. Aber zuerst gesellt sich jetzt Dr. Judith Campisi zu mir, eine Biochemikerin und Zellbiologin und Professorin am Buck Institute for Research on Aging. Ihr Labor dort konzentriert sich auf zelluläre Seneszenz, ein Konzept, das wir in Kürze auspacken werden. Sie ist Mitherausgeberin der Hautalterung Tagebuch. Judy, vielen Dank, dass Sie heute zu uns gekommen sind.
Judith Campis (01:34): Gerne.
Strogatz (01:35): Ich freue mich sehr, mit Ihnen darüber zu sprechen. Nun, natürlich werden wir alle älter, und wir alle fühlen es. Es wirft jedoch so viele Fragen auf, wie zum Beispiel, warum passiert es? Ist es etwas, was die Natur mit Absicht tut? Ist es so, dass unser Körper sich abnutzt wie eine alte Maschine? Oder wie sollen wir darüber denken?
Campus (01:54): Ich denke, die Art und Weise, wie wir darüber nachdenken müssen, ist im Kontext der Evolution. Wenn Sie an den Menschen denken, unsere Lebensspanne, im Laufe unserer Evolution hat das Altern nie stattgefunden. Es gab keine Parkinson-Krankheit, keine Alzheimer-Krankheit, es gab keinen Krebs. Jeder war im Alter von 40 oder 45 Jahren tot. Also hat die Evolution Wege geschaffen, um junge, reproduktionsfähige Organismen nur für ein paar Jahrzehnte gesund zu halten, sicherlich nicht für die größere Anzahl von Jahrzehnten, die wir durchleben.
(02:35) Nun, viele der Prozesse, die während des Alterns stattfinden, geschehen wirklich als Folge der nachlassenden Kraft der natürlichen Selektion. Das heißt, es gab keine natürliche Selektion für diese Krankheiten. Der Prozess, den wir untersuchen, zelluläre Seneszenz, es ist jetzt klar – und sicherlich in Mausmodellen – dass dieser Prozess, der zelluläre Prozess, eine große Anzahl altersbedingter Krankheiten antreibt, von Makuladegeneration bis hin zu Parkinson, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und sogar Krebs im fortgeschrittenen Alter, aber es wurde entwickelt, um junge Organismen vor Krebs zu schützen.
(03:19) Also wollen wir sicher nicht damit aufhören, wenn wir jung sind. Es hilft auch bei der Feinabstimmung bestimmter Strukturen während der Embryogenese. Und es initiiert Wehen bei Frauen in der Plazenta. Das sind also die Dinge, für die die Evolution selektiert. Und deshalb müssen wir vorsichtig sein, wie wir eingreifen. Und das gilt für fast alles, was mit dem Alter passiert. Die Evolution hat nicht versucht, uns alt zu machen. Die Evolution hat versucht, uns jung und gesund zu machen. Und manchmal war das mit Kosten verbunden.
Strogatz (03:56): Es ist eigentlich eine faszinierende Perspektive, dass die Dinge, die für uns gesund sind, wenn wir jung sind und die von der Evolution ausgewählt werden, diese unbeabsichtigte Konsequenz haben können. Da wir in der Lage waren, die Lebensdauer zu verlängern – ich nehme an, durch bessere Ernährung oder Medizin, alle möglichen Dinge –, kann uns jetzt das, was uns früher geholfen hat, verletzen.
Campus (04:15): Ja, diese Vorstellung, dass das, was gut für dich ist, wenn du jung bist, schlecht für dich sein kann, wenn du alt bist. Es wurde in den 1950er Jahren von einem Typen namens vorgeschlagen George Williams, ein Evolutionsbiologe namens George Williams. Es gab damals keine molekularen Daten, wissen Sie. Es wurden keine Genome sequenziert. Er wies darauf hin, dass die Evolution die Prostata nie feinjustieren musste. Wenn Sie keine gute Prostata haben, bekommen Sie keine guten Babys. Sie geben keine guten Babys ab. Andererseits beginnt sich die Prostata mit zunehmendem Alter, sagen wir über 50, fast unvermeidlich zu vergrößern, und natürlich wird daraus die Möglichkeit, sich zu Krebs zu entwickeln. Doch das geschah während des größten Teils unserer Evolutionsgeschichte nicht.
Strogatz (05:02): Wow. Gehen wir also zu den Zellen, denn das ist so reichhaltig und wunderbar, was Sie und Ihre Schüler und Kollegen auf zellulärer Ebene entdeckt haben. Könnten Sie bitte definieren, was es bedeutet, dass eine Zelle seneszent ist?
Campus (05:17): Es ist ein Zustand, in den die Zelle eintritt, in dem sie drei neue Eigenschaften annimmt. Eine davon ist, dass es fast für immer, fast für immer, die Fähigkeit zur Teilung aufgibt. Es wird dazu neigen, dem Sterben zu widerstehen. Und was am wichtigsten ist, es neigt dazu, viele Moleküle abzusondern, die Auswirkungen auf benachbarte Zellen und auch auf den Kreislauf haben können. Es wurden nicht viele Zellen untersucht, wenn sie altern. Und fast alles andere, was wir über die Seneszenz wissen, ändert sich langsam, da wir immer mehr über verschiedene Zelltypen und verschiedene Arten, wie Zellen in die Seneszenz eintreten, erfahren.
(06:00) Okay, also hörten sie auf zu teilen. Und das macht Sinn, dass das Krebs verhindern würde. Die andere Sache ist, dass sie relativ resistent gegen den Zelltod werden. Das heißt, sie bleiben in der Nähe. Und das könnte erklären, warum sie mit dem Alter zunehmen, und das tun sie auch. Viele Menschen haben jetzt in vielen, vielen Wirbeltiergeweben nachgesehen. Und es scheint nur, dass je älter das Gewebe ist, desto mehr seneszente Zellen vorhanden sind.
(06:29) Der Vorbehalt zu dieser Aussage ist, dass es selbst in sehr altem und sehr krankem Gewebe immer noch sehr wenige von ihnen gibt. Höchstens ein paar Prozent. Warum denken die Leute, dass dies etwas mit dem Alter zu tun hat? Das hat mit der dritten Sache zu tun, die passiert, wenn Zellen seneszent werden, nämlich dass sie beginnen, eine große Anzahl von Molekülen mit biologischer Aktivität außerhalb der Zelle abzusondern. Und das bedeutet, dass diese seneszenten Zellen Immunzellen an den Ort rufen können, an dem sie sich befinden, was dazu führen kann, dass benachbarte Zellen nicht mehr funktionieren. Und es verursacht im Grunde eine Situation, die klassisch als chronische Entzündung bezeichnet wird. Sie wissen, und natürlich ist eine chronische Entzündung auch ein großes Risiko für die Entwicklung von altersbedingtem Krebs. Nicht so sehr Kinderkrebs, sondern altersbedingter Krebs.
Strogatz (07:26): Eine bestimmte kleine Untergruppe von Zellen, die sich nicht mehr teilen, bleibt also lange Zeit herum, stirbt nicht – stirbt nicht und sondert dennoch Moleküle ab, die Immunzellen oder andere Teile des Immunsystems hervorrufen. Und was – ich meine, signalisieren sie „Komm und töte mich“? Oder was ist los? Warum sind sie, wofür scheiden sie aus?
Campus (07:50): Ja, also scheiden sie eine große Anzahl von Molekülen aus. Einige von ihnen sind also Wachstumsfaktoren. Und wir haben vor einiger Zeit berichtet, dass sich zumindest bei einer Maus, wenn man eine Wunde macht, wie eine Hautwunde – nur eine kleine Stanzbiopsie auf dem Rücken der Maus – an der Stelle dieser Wunde innerhalb weniger wenige seneszente Zellen bilden Tage, und sie scheiden Wachstumsfaktoren aus, die die Wundheilung unterstützen.
(08:17) Deshalb hat die Evolution diesen Phänotyp ausgewählt. Es ist nicht alles schlecht. Wenn Sie andererseits eine präkanzeröse Zelle in der Nähe haben und diese Wachstumsfaktoren jetzt ausgeschieden werden und diese Krebszelle sie sieht, ist es möglich, dass diese Krebszelle aufwacht und beginnt, einen Tumor zu bilden. Also nochmal, gut für dich, wenn du jung bist, schlecht für dich, wenn du alt bist.
Strogatz (08:44): Nun, lassen Sie mich einige Grundlagen fragen, während wir über seneszente Zellen sprechen, weil ich denke, dass es einige Dinge gibt, auf die ich neugierig bin. Sollte ich mir zum Beispiel vorstellen, dass sie wie jede andere Art von Zelle begonnen haben und etwas sie auf einen Weg gebracht hat, seneszent zu werden? Oder sind wir mit ihnen geboren? Oder was ist, was ist der richtige Weg, darüber nachzudenken?
Campus (09:04): Ich denke, wo sich das Feld gerade befindet, beginnen wir zu erkennen, dass alle seneszenten Zellen nicht gleich sind. Und dann stellt sich die Frage, warum sollte das, was als normale Zelle beginnt – also haben Sie Recht, Sie beginnen mit einer normalen Zelle. Was würde es in diesen seltsamen Zustand bringen, in dem es sich nicht teilt? Und es hat all diese Moleküle, die es herstellen und absondern muss. Und die Antwort ist, die Art von Stress, die wir sowohl mit Krebs als auch mit dem Altern in Verbindung bringen. Also zum Beispiel alles, was das Genom schädigt oder sogar das, was wir heute Epigenom nennen. Die Art und Weise, wie Gene im Zellkern organisiert sind, alles, was Schaden anrichtet, hat das Potenzial, eine Zelle in diesen seneszenten Zustand zu treiben.
(09:51) Auf der anderen Seite gibt es auch Belastungen, an die wir normalerweise nicht denken – sicherlich assoziieren, nicht mit Krebs. Aber Dinge, zum Beispiel, wie fortgeschrittene Glykationsendprodukte, die chemischen Reaktionen, die stattfinden, wenn der Glukosespiegel zu hoch ist. Dies ist also ein großes Problem bei Menschen mit Diabetes oder prädiabetischen Erkrankungen. Diese Chemikalien können also auch dazu führen, dass die Zelle altert. Es ist also angemessener, es eine Stressreaktion zu nennen, außer dass nicht alle Belastungen zu einer Seneszenz führen.
Strogatz (10:30): Lassen Sie uns, wenn wir könnten, über die Mausexperimente sprechen, die Sie und Ihre Gruppe durchgeführt haben – wirklich bahnbrechende Experimente, bei denen Sie die Technik in der Molekularbiologie von transgenen Mäusen verwendet haben. Vielleicht sollten Sie uns zuerst sagen, was sie sind, und dann, wie Sie sie als eine Art Testumgebung für How To Get Rid of Bad senescent cells verwenden.
Campus (10:49): Also im Moment ist es in der Biologie ziemlich unkompliziert und einfach, DNA in das Genom einer Maus einzufügen und diese Maus sich dann zu einer ausgewachsenen erwachsenen Maus zu entwickeln und diese erwachsene Maus Babys gebären zu lassen. Und so die Maus, die wir gemacht haben, diese Trans-. Das nennt man ein Transgen, die transgene Maus, die wir gemacht haben, trug ein Stück DNA, das ein fremdes Protein hatte, das hergestellt wurde, wenn Zellen altern. Und dieses fremde Protein bestand aus drei Teilen. Ein Molekül, das wir lumineszierend nennen, was bedeutet, dass wir die Zellen in einem lebenden Tier abbilden konnten. Sie hatte ein fluoreszierendes Protein, was bedeutete, dass wir seneszente Zellen aus dem Gewebe dieser Maus sortieren konnten. Aber am wichtigsten war, dass es ein Killergen hatte, ein Gen, das normalerweise völlig harmlos wäre. Aber wenn Sie ein Medikament verabreichen, das ebenfalls sehr gutartig ist, werden dieses Medikament und das Vorhandensein dieses fremden Gens seneszente Zellen zum Absterben bringen.
(12:01) Also haben wir diese Maus schon vor einer ganzen Weile gemacht. Und wir haben es mit Dutzenden von akademischen Labors geteilt, die verschiedene Alterskrankheiten untersuchen: Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, altersbedingte Krebsarten, Osteoporose, Osteoarthritis und so weiter. Und die Ergebnisse sind einfach verblüffend.
(12:27) Wenn Sie seneszente Zellen eliminieren, ist es möglich, eines von drei Dingen mit einer altersbedingten Pathologie zu tun: Sie machen sie entweder weniger schwerwiegend, oder Sie verschieben ihren Ausbruch, oder – und das ist natürlich das eine, die wir alle lieben – in einigen Fällen können Sie diese Pathologie sogar umkehren.
Strogatz (12:49): Oh wow.
Campus: Ich weiss. Das gilt bisher für Arthrose. Und das hat nun der Idee, Medikamente zu entwickeln, die das können, was unsere Transgene können, gewissermaßen Nahrung gegeben. Für jeden Erwachsenen ist es zu spät, seine Transgene zu bekommen. Aber wenn Sie ein ungeborenes Kind haben, kann es möglich sein.
Strogatz (13:09): Oh, ich verstehe, worauf Sie damit hinauswollen. Ich meine, das ist natürlich ein großer Haufen Würmer für uns, ist das nicht zu denken, wissen Sie –
Campus (13:15): Ich weiß, es ist zu politisch. Es ist bereits geschehen.
Strogatz (13:17): Ach, wirklich?
Campus (13:19): Nun, es ist vollbracht. Es wurde in China gemacht. Recht?
Strogatz (13:22): Sie sagen, dass Föten – oder vor Föten –
Campus (13:25): Das ist richtig. Wurde entwickelt. Ja. Ich kenne den Typen nicht, der es getan hat, der Chinese, der es getan hat, wurde von der Gemeinde verurteilt, weil es dort nicht genug Kontrollen gab. Keine Aufsicht, und so weiter, und so weiter. Aber es ist möglich. Es gibt keinen intellektuellen Grund, warum wir keine transgenen Menschen machen können. Und ich vermute, es ist nicht nur China.
Strogatz (13:45): Okay, in Bezug auf das, was eigentlich war – wir wissen, dass Sie es getan haben – Sie und die anderen Leute, die transgene Mäuse machen, wenn ich – stellen Sie einfach sicher, dass ich das verstanden habe. Sie sagten, das Transgen bestehe aus drei Teilen, von denen sich anhört, als seien zwei zum Nachweis bestimmt. Es gibt also den lumineszierenden und den fluoreszierenden Teil. Aber der Killer-Teil ist der Teil, der die Rolle von – in der Zukunft – Medikamenten spielt, nehme ich an, die die schlechten seneszenten Zellen abtöten könnten. Sie hatten diesen genetischen Mechanismus –
Campus (13:46): Das ist genau richtig. Das Medikament, das wir verwenden, um seneszente Zellen in der Maus abzutöten, würde also beim Menschen nicht wirken, weil Menschen nicht transgen sind. Aber die Idee wäre jetzt, neue Medikamente zu entwickeln. Und sie werden entwickelt. Es gibt bereits einige, die bei Mäusen eingesetzt werden, und sogar einige in frühen klinischen Studien bei Menschen mit der Idee, dass sie nachahmen würden, was unser Transgen in Gegenwart dieses ansonsten harmlosen Medikaments tun kann.
Strogatz (14:13): Und die Pointe hier ist also, dass, wenn dies wirklich eintritt, uns dies Hoffnung gibt, wie Sie sagten, zu verschieben, zu verbessern oder in einigen Fällen vielleicht – noch einmal, wir träumen, aber es ist so, als ob es so wäre Wissenschaft dahinter – oder möglicherweise einige dieser vielen altersbedingten Krankheiten rückgängig zu machen. Nur davon hast du uns erzählt. Ja. Wow.
Campus (15:01): Du wirst um 110 auf dem Tennisplatz sterben. Aber du wirst gewinnen.
Strogatz (15:06): Vielen Dank, Judy. Das war nur ein entzückendes Gespräch, mein Vergnügen.
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Strogatz (15:39): Warum wir altern und was mit unserem Körper passiert, wenn wir altern, sind zwei der größten Geheimnisse des Alterns. Ein weiteres Rätsel hat mit Geschlechtsunterschieden zu tun. Frauen leben tendenziell länger als Männer. Es wird oft gesagt, dass sie drei bis fünf Jahre länger leben. Aber wirklich, wenn Sie sich die globalen Statistiken ansehen, sehen Sie, dass Frauen an manchen Orten mehr als 10 Jahre länger leben. Was also macht Frauen widerstandsfähiger am Frausein? Der Körper einer 70-jährigen Frau kann im Vergleich zu dem eines 70-jährigen Mannes biologisch jünger als ihre 70 Jahre sein. Altersforscher sagen, dass eine epigenetische Uhr für jeden anders läuft.
(16:19) Wenn wir verstehen, warum das Gehirn einer Frau möglicherweise auch anders altert als das eines Mannes, können wir möglicherweise Therapien entwickeln, die allen helfen. Die Erforschung dieser Frage führt uns zu Proteinen, Geschlechtschromosomen und Hormonen. Ziel ist es, all dies besser zu verstehen. Können wir den Alterungsprozess irgendwie verlangsamen?
(16:39) Dr. Dena Dubal gesellt sich jetzt zu mir, um all dies zu besprechen. Sie ist außerordentliche Professorin für Neurologie am Weill Institute for Neurosciences der University of California in San Francisco. Ihr Labor untersucht die Langlebigkeit von Frauen und das alternde Gehirn. Was macht es widerstandsfähig gegen kognitiven Verfall? Dr. Dubal ist auch ein Ermittler der Simons Collaboration Plastizität und das alternde Gehirn. Dena, vielen Dank, dass Sie heute zu uns gekommen sind.
Dena Dubal (17:06): Gerne. Danke für die Einladung.
Strogatz (17:08): Nun, ich bin wirklich aufgepumpt davon. Weißt du, ich denke in meiner eigenen Familie darüber nach, wie klug einige der Frauen sogar in ihren 90ern waren. Ich hatte kürzlich eine Tante, die kurz vor ihrem 100. Geburtstag gestorben ist. Sie hatte ihr ganzes Leben lang geraucht. Aber sie war scharf. Und ich weiß nicht, wie sie es geschafft hat, so lange zu leben. Die Männer waren alle weg, die Ehemänner waren alle gestorben.
Dubai (17:32): Ja, in meiner Herkunftsfamilie ist mir schon in jungen Jahren etwas Ähnliches aufgefallen, nämlich dass Frauen länger leben als Männer. Und als ich aufwuchs, brachten mich meine Eltern jeden Sommer zurück nach Indien, ihrem Herkunftsland. Sie sind Einwanderer aus Indien. Und wir würden Zeit in einem sehr kleinen Dorf im Westen von Gujarat verbringen. Und es war wirklich bemerkenswert, dass die älteren Menschen wirklich hauptsächlich Frauen waren. Und ich hatte eine Urgroßmutter namens Rumba, die einfach eine bemerkenswerte Frau war, nicht gebildet, aber wirklich klug. Und sie lebte fast bis zu ihren 90ern. Und ihr Mann, mein Urgroßvater, starb Anfang 40, obwohl er robust, groß, gutaussehend und auch sehr klug war. Und so war ihre Lebensdauer fast doppelt so lang wie seine. Und das war wirklich überall in meiner Großfamilie zu sehen, dass die Frauen länger leben als die Männer und ich habe mich immer gefragt, warum das so ist.
Strogatz (18:41): Ich meine, ich bin mir sicher, dass viele unserer Zuhörer dasselbe denken. Es ist eine ziemlich alltägliche Erfahrung, dass die Frauen die Männer überleben. Natürlich ist es nicht universell. Es gibt Ausnahmen aus allen möglichen Gründen, aber es ist nur ein erstaunlicher allgemeiner Trend.
Dubai (18:55): Also leben Frauen in jeder Gesellschaft, die weltweit Sterblichkeit verzeichnet, länger als Männer. Von Sierra Leone, wo die Lebensdauer geringer ist, bis nach Japan und Schweden, wo die Lebensdauer viel länger ist. Aber hier ist eine wirklich interessante Information: Wenn wir die Geschichte mehrerer Länder und Gesellschaften betrachten, werden in Zeiten extremer Sterblichkeit, wie Hungersnöten und Epidemien, die Mädchen länger leben als die Jungen und die Frauen werden länger leben als die Männer.
(19:34) Und dies legt uns wirklich nahe, dass es eine biologische Grundlage für die Langlebigkeit von Frauen gibt, denn selbst wenn in der Umgebung sehr hoher und gleicher Stress mit sehr hoher Sterblichkeit herrscht, überleben die Mädchen die Jungen und die Frauen überleben die Männer. Es gibt einige sehr, sehr traurige und wirklich bemerkenswerte Zeiten, die dies demonstrieren, einschließlich der irischen Hungersnot und vielen, vielen anderen Beispielen in unserer Weltgeschichte.
Strogatz (20:04): Es ist wirklich faszinierend zu denken, dass es irgendwie so intrinsisch ist, dass es etwas gibt – wissen Sie, Sie haben die kulturellen Aspekte erwähnt, aber es fühlt sich an, als ob auch etwas rein Biologisches vor sich geht. Und ich frage mich, ob wir darauf eingehen könnten. Ich meine, passiert etwas im Körper selbst, das diese Unterschiede erklären könnte?
Dubai (20:26): Es kann, würde ich wirklich sagen, vier Hauptgründe geben. Wenn wir biologisch darüber nachdenken, warum es Geschlechtsunterschiede und menschliche Langlebigkeit geben könnte. Einer hat mit Geschlechtschromosomen, unserer Genetik, unserem genetischen Code und jeder einzelnen unserer Zellen in unserem Körper zu tun. Und das ist, dass weibliche Säugetiere und sicherlich weibliche menschliche Säugetiere zwei X-Chromosomen in jeder Zelle haben. Eines davon wird während der Entwicklung inaktiviert, aber es gibt zwei X-Chromosomen, und das ist die Ergänzung der Geschlechtschromosomen von Frauen und Mädchen. Im Gegensatz dazu haben Jungen und Männer ein X und ein Y.
(21:12) Und so gibt es hier schon zu Beginn einen sehr deutlichen und auffälligen Unterschied in unserer Genetik. Und so ergibt sich aus diesem Unterschied, und zwar XX bei Frauen im Vergleich zu XY bei Männern, aus biologischen Gründen für das Geschlecht Unterschiede in der Langlebigkeit. Einer ist, dass bei Männern ein Y-Chromosom vorhanden ist. Und es wird angenommen, obwohl dies nicht experimentell gezeigt wurde, dass es möglicherweise toxische oder schädliche Wirkungen des Vorhandenseins eines Y-Chromosoms gibt.
Strogatz (21:48): Wow, was für eine Idee. Nun, warum werden Lebewesen überhaupt alt? Warum leben wir nicht ewig? Was verursacht das Altern überhaupt?
Dubai (21:56): Das ist eine sehr einfache, aber philosophische Frage. Ich würde sagen, dass das Altern das ist, was im Laufe der Zeit in der Biologie der Zellen passiert. Es gibt eine Veränderung der biologischen Funktionen, die zu Funktionsstörungen und Anfälligkeit für Krankheiten führt. Eine Hauptursache ist genetische Instabilität. Mit der Zeit wird unser genetischer Code also instabiler. Einige Mutationen werden auftreten. Teile unserer Gene springen herum – diese werden Transposons genannt – und stören andere Teile unseres genetischen Codes. Es treten Veränderungen auf – epigenetisch, das heißt über unseren Genen – die letztendlich die Art und Weise verändern, wie sich unsere Zellen ausdrücken. Und das wird im Laufe der Zeit mit zunehmendem Alter dysreguliert und dysfunktionaler.
Strogatz (22:54): Okay, also, die Geschichte, warum wir dann altern, ist anscheinend sehr facettenreich.
Dubai (23:01): Ja, ja, und der Verlust dessen, was wir Homöostase nennen. Aber was das wirklich ist, ist die Haushaltung von Proteinen. Wie sie umgedreht werden, wie sie modifiziert werden, wie sie gefaltet werden, was mit den Proteinen in unseren Zellen passiert. Und die Haushaltsführung dieser Proteine nimmt mit zunehmendem Alter ab. Und dann gibt es diese Anhäufung von im Grunde klebrigem Zeug, so etwas wie Unordnung, die zelluläre Prozesse wirklich blockiert und auch zum Altern beiträgt. Mitochondrien sind die Kraftwerke unserer Zellen, und sie haben mit zunehmendem Alter mehr Funktionsstörungen.
(23:40) Das bringt uns zurück zu einem anderen möglichen biologischen Grund für die Langlebigkeit von Frauen, es bringt mich zu etwas, das „der Fluch der Mutter“ genannt wird. Alle Mitochondrien in all Ihren Zellen, Steve, und allen meinen, werden von unseren Müttern geerbt. Im Prozess der Zellteilung und der Bildung einer Zygote geben Mütter ihre Mitochondrien weiter, nicht Väter. Und das wird wirklich wichtig, denn Mitochondrien können nur in einem weiblichen Körper eine Evolution durchlaufen. Männer werden ihre Mitochondrien niemals weitergeben.
(24:24) Und am Ende des Tages sagt dies voraus, dass die mitochondriale Funktion im Vergleich zur männlichen Physiologie mehr zur weiblichen Physiologie entwickelt ist. Und dies kann mit dem Alter einen Unterschied machen, wenn die Dinge anfangen, schief zu gehen. Die weiblichen Zellen können fitter sein, weil ihre Mitochondrien im Vergleich zu männlichen Zellen stärker zu den weiblichen Zellen entwickelt sind. Für Männer wäre das ein Mutterfluch.
Strogatz (24:50): Und dann vielleicht ein Muttersegen für Frauen. Interessant. Das ist eine interessante Sache. Wow. Das gibt mir also ein sehr gutes Gesamtbild darüber, was passiert. Das längere Leben ist jedoch nur ein Aspekt dessen, was wir hier diskutieren werden. Es gibt auch das Problem, besser zu leben, richtig? In Bezug auf das Nichterleben – im Fall von Menschen, das Nichterleben des kognitiven Rückgangs, den wir haben – oder das Reduzieren dessen, das wir alle mit dem Älterwerden assoziieren.
Dubai (25:18): Ja. Die Lebensdauer ist also eine Sache, oder? Wie, wie lange lebt man? Und im Moment ist die älteste aufgezeichnete Person in der Geschichte ungefähr 122 Jahre alt geworden. Aber die Gesundheitsspanne ist wirklich ein Maß dafür, wie viele gesunde Lebensjahre man lebt. Das ist es, was wir wirklich anstreben, eine wirklich gute gesunde Gesundheitsspanne, in der wir nicht an Krebs, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, neurodegenerativen Krankheiten wie Alzheimer, kognitivem Verfall und mehr leiden, die mit dem Altern passieren.
(25:58) Also mit einer sehr guten Gesundheitsspanne lebt man ein gesundes Leben ohne diese chronischen schwächenden Zustände bis, sagen wir, 100 und dann stirbt man friedlich im Schlaf an einer Lungenentzündung, sagen wir. Aber das ist Gesundheitsspanne. Es ist wirklich ein Leben ohne Krankheiten. Und wissen Sie, der Grund, warum wir uns so für die Lebensdauer interessieren, ist, dass die Dinge, die uns helfen, länger zu leben, dazu neigen, uns zu helfen, besser zu leben.
(26:32) Wenn wir also die Moleküle verstehen, die zusammenarbeiten, um Langlebigkeit zu erreichen, können wir diese Moleküle ernten, um Krankheiten zu bekämpfen. Und deshalb interessiert uns so sehr: „Wow, warum leben Frauen länger als Männer?“ Gibt es eine Biologie des Alterns, die entdeckt, gelernt und dann für eine bessere Gesundheitsspanne bei Männern und Frauen geerntet werden kann?
Strogatz (27:02): Nun, dann lass uns damit beginnen. Ich meine, unser gesunder Menschenverstand würde sagen, dass es um Sexualhormone gehen muss. Dass wir Testosteron mit Männern assoziieren, Östrogen mit Frauen. Ist es Östrogen, das ist das Geheimnis hier, dass das irgendwie schützend ist? Oder fangen wir damit an. Ist es, ist das eine Geschichte von Östrogen?
Dubai (27:24): Ja, das ist eine goldene Frage. Das bringt mich also zum vierten biologischen Grund für geschlechtsspezifische Unterschiede in der Langlebigkeit. Einer war, könnte es das Vorhandensein eines Y sein, das die Sterblichkeit erhöht? Ist es ein zusätzliches X bei Frauen, das die Lebensdauer verlängert? Ist es ein mütterlicher Fluch der mitochondrialen Vererbung nur von Müttern, der gegen Männer wirkt? Und viertens, was ist mit Sexualhormonen? Könnte es sein, dass Testosteron die Lebensdauer bei Männern verkürzt und Östrogen sie bei Frauen verlängert?
(27:58) Ich denke, dass dies eine wirklich wichtige Möglichkeit ist, wenn man die geschlechtsspezifischen Unterschiede in der Biologie und in der Langlebigkeit berücksichtigt. Und wir haben einige sehr interessante Hinweise aus natürlichen menschlichen Experimenten und Tierversuchen.
(28:16) Es gibt einige Belege dafür, dass das Entfernen von Testosteron das Leben verlängert. Die koreanische Chosun-Dynastie hatte eine Population koreanischer Eunuchen, die kastriert wurden. Sie waren nützliche und angesehene Mitglieder der Dynastie und des kaiserlichen Hofes. Und sie lebten ein sehr langes Leben, ein deutlich längeres Leben als Männer mit demselben sozioökonomischen Status, die zur gleichen Zeit lebten – im Durchschnitt 15 Jahre länger.
Strogatz (28:49): Das ist erstaunlich.
Dubai (28:51): Richtig?
Strogatz (28:52): Wow!
Dubai (28:52): Es legt nahe, dass eine Verringerung des Testosterons das Leben verlängert. Und das sehen wir tatsächlich. Es gab Tierstudien, in denen Schafe kastriert wurden und im Vergleich zu nicht kastrierten Schafen länger leben. Und einige sehr robuste Studien an Hunden. Natürlich kastrieren wir unsere Hunde und kastrierte Rüden leben länger als nicht kastrierte Rüden.
(29:16): Aber, Steve, ich muss dir sagen, dass diese Frage, die du gestellt hast, mich viele, viele Jahre lang gebrannt hat. Könnten es die Hormone sein, die zur Langlebigkeit der Frau beitragen? Ist es Östrogen oder könnten es Geschlechtschromosomen sein, die zur Langlebigkeit beitragen? Und bis zu diesem Punkt haben wir ein wirklich nettes Experiment durchgeführt, um diese beiden Ursachen zu analysieren, und ich würde es gerne erklären, wenn dies ein guter Zeitpunkt ist.
Strogatz (29:42): Es ist perfekt, und ich mag es, dass Sie es als ordentlich beschreiben, weil ich gelesen habe – indem ich darüber lese, um uns auf unser Gespräch vorzubereiten. Ich fand das so elegant und – wissen Sie, das ist so etwas wie Urwissenschaft. Dies ist die wissenschaftliche Methode, um diese knifflige Frage zu stellen und einen Weg zu finden, eine gute Annäherung an eine Antwort darauf zu erhalten.
Dubai (30:04): Es war ein wirklich aufregendes Experiment. Und es spielte keine Rolle, was die Ergebnisse waren, wir sollten der Wissenschaft folgen und die Wissenschaft würde uns etwas über die Ursache der geschlechtsspezifischen Unterschiede in der Langlebigkeit sagen.
(30:18) Um also analysieren zu können, ob die weibliche Langlebigkeit durch Hormone oder durch Geschlechtschromosomen angetrieben wurde, verwendeten wir ein wirklich elegantes, wie Sie sagten, Tiermodell, genannt FCG-Modell, die „vier Kern-Genotypen“. Modell. Und bei diesen Mäusen findet eine genetische Manipulation statt, es findet eine Genmanipulation statt. Und das ist auf dem Y-Chromosom, da ist das SRY, oder ein hodenbestimmender Faktor, gibt es ein Gen, das die männliche Differenzierung und die Produktion von Hoden und Testosteron verursacht.
(30:58) Also in diesem Modell, SRY wird vom Y-Chromosom entfernt und an alle anderen Autosomen, die Nicht-Geschlechts-Chromosomen, angefügt. Und was dies ermöglicht, ist die Vererbung dieses testikulären Bestimmungsfaktors, der SRY, die Vererbung davon durch Männer, die XY sind, oder durch Frauen, die XX sind. Letztendlich ermöglicht diese Gentechnik also die Schaffung von Mäusen mit vier Geschlechtern: XX-Mäuse mit Eierstöcken, das ist der typische weibliche biologische Genotyp und Phänotyp. XX Mäuse, die sich als Männchen mit Hoden entwickelt haben. Und das wiederum, weil sie den bestimmenden Faktor Hoden geerbt haben SRY und sie haben sich als Männchen differenziert und sie können nicht von anderen männlichen Mäusen unterschieden werden, außer dass sie XX sind. Sie haben also Hoden, sie haben männliches Fortpflanzungsverhalten, sie ejakulieren. Sie kämpfen in ihren Käfigen. Es sind männliche Mäuse, außer dass sie XX sind.
Strogatz (32:10): Hm. Also ich habe es. Ich möchte sicherstellen, dass jeder, der zuhört, es verstanden hat, weil es so unglaublich ist, Dinge zu tun, die man machen kann. Ich meine, lassen Sie es mich grob ausdrücken – ich denke, es ist ungefähr richtig – phänotypisch sehen sie äußerlich wie Männer aus, aber innerlich, was ihre Chromosomen betrifft, sehen sie wie Frauen aus.
Dubai (32:29): Das stimmt. Das stimmt. Und dann machen wir dasselbe bei Männchen, indem wir XY-Männchen produzieren, denen der Hoden-Bestimmungsfaktor fehlt und die sich standardmäßig als Weibchen entwickelt haben – das heißt, dass sie von anderen weiblichen Mäusen nicht zu unterscheiden sind. Sie haben Eierstöcke, sie haben eine Gebärmutter, sie haben einen Zyklus, sie haben weibliches Fortpflanzungsverhalten, sie sind weibliche Mäuse, außer dass ihre Genetik XY ist. Und dann haben wir den typischen Mann, das heißt XY-Mann, der einen männlichen Phänotyp entwickelt hat.
(33:08) Dieses Modell produziert also vier Geschlechts-Genotypen mit Männchen und Weibchen, XX und XY, die sich entweder mit Eierstöcken oder Hoden entwickelt haben. Und so können wir wirklich nachverfolgen, welche Mäuse länger leben werden. Sind es die Mäuse, die Eierstöcke haben, unabhängig davon, ob sie XX oder XY sind? Oder sind es die Mäuse, die XX sind, die weibliche Genetik haben, unabhängig davon, ob sie mit Eierstöcken oder Hoden aufgewachsen sind?
Strogatz (33:37): Bevor Sie die Antwort verraten? Lassen Sie mich die Frage anders stellen, weil ich möchte, dass jeder über diese Frage nachdenkt und errät, was die Antwort ist. Die Frage ist also, Sie haben dieses Ding geschaffen, das ein bisschen schwer zu verstehen ist, aber ich denke, wir haben es. Diese vier Geschlechter, ein traditionelles Männchen, ein traditionelles Weibchen, ein genetisches Männchen, aber ich weiß nicht, welches Sie das Männchen nennen. Rufst du an – du rufst an, du beziehst dich auf männlich als alles, was XY ist, ist das richtig?
Dubai (34:07): Das tue ich. Aber es ist, es ist eine Frage des Geschmacks und Stils.
Strogatz (34:11): Okay, aber es ist ein Organismus, der XY ist, aber Eierstöcke hat, ja. Oder Sie können einen Organismus haben, der X ist. Es ist kein Organ. Es ist eine Maus mit XX, aber Hoden.
Dubai (34:24): Es ist Sudoku. Es ist, als wäre dies ein wissenschaftliches Sudoku.
Strogatz (34:30): Das ist großartig.
Dubai (34:30): Ja, wir hatten eigentlich keine bestimmte Hypothese, wir wollten der Wissenschaft folgen. Und was wir sehr deutlich herausgefunden haben, ist, dass die Mäuse mit zwei X-Chromosomen länger lebten als die mit XY. Also waren es die XX-Mäuse, unabhängig davon, ob sie mit Eierstöcken aufgewachsen waren und viel Östrogen hatten, oder unabhängig davon, ob sie Hoden und viel Testosteron hatten, es waren die XX-Mäuse, die im Vergleich zu den XY-Mäusen länger lebten. Dies war also ein entscheidendes genetisches Experiment, das uns wirklich zum ersten Mal zeigte, dass Geschlechtschromosomen zur weiblichen Langlebigkeit beitragen.
(35:14) Nun, es gab noch mehr, was uns das Experiment gelehrt hat. Die Mäuse, die von allen Gruppen am längsten lebten, oder die Mäuse, die Eierstöcke in Kombination mit den XX-Chromosomen hatten, lebten maximal am längsten, was darauf hindeutet, dass die von den Eierstöcken produzierten Hormone, die Eierstöcke und die Hormone auch zur weiblichen Langlebigkeit beitragen. Und dass Testosteron vielleicht schädlich ist. Die Antwort war also, dass der wichtigste statistische Effekt darin bestand, dass die Geschlechtschromosomen zur weiblichen Langlebigkeit beitragen. Aber auch dort wirkten die Hormone.
Strogatz (35:56): Von den vier Geschlechtern, aus denen wir in diesem von Ihnen erstellten Sudoku wählen konnten, scheint also die traditionelle Frau, wenn ich mich so weiter darauf beziehen darf, die Gewinnerin zu sein?
Dubai (35:56): Am längsten leben. Ja.
Strogatz (36:12): Was ist das Schlimmste? Was ist mit dem, der am kürzesten lebt, würde ich vermuten?
Dubai (36:16): Der XY mit Hoden? Die XX-Mäuse, egal ob sie mit Eierstöcken oder Hoden aufgewachsen sind, lebten länger als die XY-Mäuse, die mit Eierstöcken oder Hoden aufgewachsen sind. XX-Mäuse lebten etwa 15 bis 20 % länger als XY-Mäuse.
Strogatz (36:33): Das ist ein enormer Unterschied. Es ist wirklich, ich meine, ich nehme an, dass es durch irgendein statistisches Maß als signifikant angesehen wurde. Ihre Statistiker müssen gesagt haben, ist das richtig?
Dubai (36:41): Absolut. Sehr, sehr deutlich signifikant, ein sehr deutlicher Geschlechtschromosomeneffekt.
Strogatz (36:47): Nun, vielen Dank für diese sehr inspirierende und nachdenkliche Anmerkung, Dena. Weißt du, das war wirklich nur eine hervorragende Diskussion. Vielen Dank, dass Sie heute bei uns sind.
Dubai (36:55): Gerne.
Ansager (36:58): Willst du wissen, was an den Grenzen von Mathematik, Physik, Informatik und Biologie passiert? Verstricken Sie sich mit Quanta Magazine, eine redaktionell unabhängige Publikation, die von der Simons Foundation unterstützt wird. Unsere Mission ist es, Grundlagenforschung und mathematische Forschung durch öffentlich-rechtlichen Journalismus zu beleuchten. Besuchen Sie uns auf quantamagazine.org.
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