Αυτή η μελέτη μακροζωίας σε 5 είδη βρήκε ένα νέο μονοπάτι για την αντιστροφή της γήρανσης

Ο μοριακός μηχανισμός του σώματός μας καταστρέφεται με την ηλικία.

Το DNA συσσωρεύει μεταλλάξεις. Τα προστατευτικά τους άκρα διαβρώνονται. Τα μιτοχόνδρια, το ενεργειακό εργοστάσιο του κυττάρου, παραπαίουν και καταρρέουν. Το ανοσοποιητικό σύστημα ξεφεύγει. Η αποθεματική δεξαμενή βλαστοκυττάρων μειώνεται, ενώ ορισμένα ώριμα κύτταρα εισέρχονται σε μια κατάσταση που μοιάζει με ζόμπι, εκτοξεύοντας τοξικές χημικές ουσίες στο περιβάλλον τους.

Η εικόνα ακούγεται τρομερή, αλλά δεν είναι όλα άσχημα νέα. Η γήρανση είναι ένα πολύπλοκο παζλ. Βρίσκοντας μεμονωμένα κομμάτια, οι επιστήμονες μπορούν να συγκεντρώσουν μια πλήρη εικόνα του πώς και γιατί γερνάμε - και να δημιουργήσουν νέους τρόπους για να αποτρέψουν τα συμπτώματα που σχετίζονται με την ηλικία.

Έχει ήδη σημειωθεί κάποια επιτυχία. Σενολυτικά—φάρμακα που σκοτώνουν κύτταρα ζόμπι—βρίσκονται ήδη σε κλινικές δοκιμές. Μερικός επαναπρογραμματισμός, που διαγράφει την ταυτότητα ενός κυττάρου και το επαναφέρει σε κατάσταση που μοιάζει με βλαστοκύτταρο, κερδίζει ατμό ως μια πολλά υποσχόμενη εναλλακτική θεραπεία και είναι μια από τις πιο καυτές επενδύσεις μακροζωίας στη Silicon Valley.

Μια νέα μελέτη in Φύση κυνήγησε άλλο ένα κομμάτι στο παζλ γήρανσης. Σε πέντε είδη σε όλη την εξελικτική κλίμακα -σκουλήκια, μύγες, ποντίκια, αρουραίους και ανθρώπους- η ομάδα εργάστηκε σε μια κρίσιμη μοριακή διαδικασία που τροφοδοτεί κάθε κύτταρο μέσα στο σώμα και υποβαθμίζεται με την ηλικία.

Η διαδικασία, που ονομάζεται μεταγραφή, είναι το πρώτο βήμα για τη μετατροπή του γενετικού μας υλικού σε πρωτεΐνες. Εδώ, τα γράμματα του DNA επεξεργάζονται εκ νέου σε έναν «αγγελιοφόρο» που ονομάζεται RNA, ο οποίος στη συνέχεια μεταφέρει τις πληροφορίες σε άλλα μέρη του κυττάρου για να δημιουργήσει πρωτεΐνες.

Οι επιστήμονες υποψιάζονταν εδώ και καιρό ότι η μεταγραφή μπορεί να πάει στραβά με τη γήρανση, αλλά η νέα μελέτη προσφέρει απόδειξη ότι δεν συμβαίνει – με μια στροφή. Και στα πέντε είδη που δοκιμάστηκαν, καθώς ο οργανισμός μεγάλωνε, η διαδικασία επιταχύνθηκε εκπληκτικά. Αλλά όπως η προσπάθεια να πληκτρολογήσετε γρηγορότερα με δεμένα μάτια, τα ποσοστά σφαλμάτων αυξήθηκαν επίσης.

Υπάρχει μια διόρθωση. Χρησιμοποιώντας δύο παρεμβάσεις που είναι γνωστό ότι παρατείνουν τη διάρκεια ζωής, η ομάδα κατάφερε να επιβραδύνει τη μεταγραφή σε πολλά είδη, συμπεριλαμβανομένων των ποντικών. Γενετικές μεταλλάξεις που αντέστρεψαν την ατημέλητη μεταγραφή παρέτειναν επίσης τη διάρκεια ζωής στα σκουλήκια και τις μύγες των φρούτων και ενίσχυσαν την ικανότητα των ανθρώπινων κυττάρων να διαιρούνται και να αναπτύσσονται.

Το νέο χαρακτηριστικό της γήρανσης δεν είναι σχεδόν έτοιμο για ανθρώπινη δοκιμή. Αλλά «ανοίγει μια πραγματικά θεμελιώδη νέα περιοχή κατανόησης του πώς και γιατί γερνάμε», είπε Ο Δρ Lindsay Wu στο UNSW Sydney, ο οποίος δεν συμμετείχε στη μελέτη.

The Genetic Editor

Η μετατροπή του γενετικού μας σχεδίου σε πρωτεΐνες είναι μια διαδικασία δύο σταδίων.

Πρώτον, τα τέσσερα γράμματα του DNA - A, T, C και G - μεταγράφονται σε RNA. Αποτελούμενο επίσης από τέσσερα γράμματα, το RNA είναι βασικά μοριακές νότες που μπορούν να περάσουν από τον περιορισμένο χώρο του DNA για να παραδώσουν μηνύματα στο εργοστάσιο παραγωγής πρωτεϊνών του κυττάρου. Εκεί, το RNA μεταφράζεται στη γλώσσα των πρωτεϊνών.

Το πρώτο βήμα - η μετατροπή του DNA σε RNA - είναι πιο δύσκολο από όσο ακούγεται. Για να διατηρηθεί ο χώρος, το DNA τυλίγεται σφιχτά γύρω από μια ομάδα πρωτεϊνών που ονομάζονται ιστόνες, όπως το μπέικον γύρω από οκτώ μίσχους σπαραγγιού. Αυτό ουσιαστικά «κρύβει» τις γενετικές πληροφορίες, καθιστώντας αδύνατη την ανάγνωση του κυττάρου.

Χρειάζεται ένα ολόκληρο χωριό βοηθών πρωτεϊνών για να ξετυλιχθεί το DNA και να το προετοιμαστεί για μεταγραφή. Αλλά το αστέρι είναι το Pol II (RNA πολυμεράση II), ένα γιγάντιο πολυσύμπλεγμα που κινείται κατά μήκος ενός κλώνου DNA βοηθώντας το να μεταμορφωθεί σε μια πρώιμη έκδοση του RNA, που εύστοχα ονομάζεται προ-RNA.

Όπως μια λεκτική πρόταση, το προ-RNA στη συνέχεια αντιγράφεται σε ακολουθίες pithier για την κατασκευή πρωτεϊνών, μια διαδικασία που ονομάζεται μάτισμα. Το Pol II παραβλέπει ολόκληρη τη διαδικασία, διασφαλίζοντας ότι εκατοντάδες χιλιάδες RNA είναι τέλεια κατασκευασμένα.

Ωστόσο, καθώς μεγαλώνουμε, η διαδικασία υποβαθμίζεται. Κανείς δεν έχει καταλάβει γιατί.

Η νέα μελέτη ρώτησε: γιατί να μην ακονίσετε το αστέρι της εκπομπής μεταγραφής;

Εκτεινόμενα είδη

Η αποκρυπτογράφηση των χαρακτηριστικών της γήρανσης έρχεται με ένα εμπόδιο: ένα πιθανό μόλυβδο μπορεί να είναι σχετικό μόνο για ένα είδος.

Η νέα μελέτη αντιμετώπισε το πρόβλημα κατά μέτωπο εξετάζοντας πέντε είδη. Χρησιμοποιώντας μια τεχνική που ονομάζεται αλληλουχία RNA, κατέγραψαν την ταχύτητα του Pol II καθώς κατέβασε το DNA των κυττάρων σκουληκιών, μύγας φρούτων, ποντικιού, αρουραίου και ανθρώπινων κυττάρων σε διαφορετικές ηλικίες. Τα ανθρώπινα δείγματα κυμαίνονταν από 21 έως 70 ετών, μαζί με δύο «αθάνατες» καλλιεργημένες κυτταρικές σειρές.

Για μια ακόμη πιο ολοκληρωμένη άποψη, η ομάδα εξέτασε δείγματα από πολλά όργανα, συμπεριλαμβανομένου του εγκεφάλου, του ήπατος, των νεφρών και του αίματος.

Τα αποτελέσματα επανήλθαν ως έκπληξη. Αν και κάθε είδος είχε τη δική του «υπογραφή ταχύτητας» Pol II, η τάση ήταν η ίδια: το Poll II επιταχύνθηκε σε όλα τα είδη με την ηλικία σε κάθε ιστό που εξετάστηκε. Το ακριβές γονίδιο ή ιστός δεν είχε σημασία. Η αλλαγή που σχετίζεται με την ηλικία κάλυψε περίπου 200 διαφορετικά γονίδια σε πολλά είδη. Αντί για τοπική αλλαγή, η επιτάχυνση Pol II φαινόταν να είναι ένας παγκόσμιος δείκτης γήρανσης.

Με την ταχύτητα όμως ήρθαν και τα λάθη. Το μάτισμα — το οποίο επεξεργάζεται τα προ-RNA — απαιτεί η ταχύτητα Pol II να βρίσκεται σε μια ζώνη Goldilocks. Η αύξηση της ταχύτητας ενισχύει τον κίνδυνο κακών μεταφράσεων, κάτι που σε προηγούμενες μελέτες «έχει συσχετιστεί με την προχωρημένη ηλικία και τη συντόμευση της διάρκειας ζωής», εξήγησαν οι συγγραφείς.

«Οι αυξημένες ταχύτητες του Pol II μπορεί να οδηγήσουν σε περισσότερα μεταγραφικά σφάλματα επειδή αμφισβητείται η ικανότητα διόρθωσης του Pol II», είπαν.

Γυρίζοντας πίσω το ρολόι

Εάν το Pol II στην υπερένταση συμβάλλει στη γήρανση, μπορούμε να το επιβραδύνουμε - και με τη σειρά μας να καταπολεμήσουμε τη γήρανση;

Σε ένα τεστ, η ομάδα χρησιμοποίησε δύο γνωστές θεραπείες για την καθυστέρηση της γήρανσης: την αναστολή της σηματοδότησης της ινσουλίνης και τον περιορισμό των θερμίδων. Σε σκουλήκια, μύγες και ποντίκια, η γενετική διαταραχή της οδού ανίχνευσης της ινσουλίνης επιβράδυνε τον ρυθμό του Pol II. Το να βάλουμε ποντίκια σε δίαιτα στην πρώιμη ενήλικη ζωή και στη μέση ηλικία —αλλά όχι στα γηρατειά— χτύπησε επίσης τα φρένα στο Pol II.

Μια άλλη δοκιμή που ολοκληρώθηκε στο απόλυτο ερώτημα: η επιτάχυνση Pol II οδηγεί τη γήρανση; Εδώ, η ομάδα παρακολούθησε μια ορδή από γενετικά τροποποιημένα σκουλήκια και μύγες φρούτων που φιλοξενούσαν μεταλλάξεις που μειώνουν την ταχύτητά τους Pol II. Σε σύγκριση με τα μη μεταλλαγμένα, και τα δύο κατασκευασμένα στελέχη παρέτειναν τη διάρκεια ζωής τους κατά 10 έως 20 τοις εκατό.

Όταν η ομάδα χρησιμοποίησε το CRISPR-Cas9 για να αντιστρέψει τις μεταλλάξεις Pol II στα σκουλήκια, ωστόσο, η διάρκεια ζωής τους μειώθηκε και ταίριαξε με τους άγριου τύπου συνομηλίκους. Φαίνεται ότι το Pol II είναι αιτία γήρανσης, εξήγησαν οι συγγραφείς.

Γιατί;

Σκάβοντας βαθύτερα στον μηχανισμό μεταγραφής, η ομάδα βρήκε μια απάντηση. Θυμηθείτε: Το DNA είναι τυλιγμένο σε δέσμες μπέικον-σπαράγγι, γνωστά επιστημονικά ως νουκλεοσώματα. Συγκρίνοντας τα κύτταρα της ανθρώπινης ομφαλικής φλέβας και τα κύτταρα του πνεύμονα, η ομάδα διαπίστωσε ότι καθώς τα κύτταρα γερνούν, οι δέσμες ξετυλίγονται αργά και διαλύονται. Αυτό καθιστά πολύ πιο εύκολο για το Pol II να γλιστρήσει κατά μήκος ενός κλώνου DNA, ενεργοποιώντας με τη σειρά του μια ώθηση της ταχύτητας μεταγραφής.

Περαιτέρω δοκιμάζοντας τη θεωρία τους, η ομάδα εισήγαγε γενετικά δύο τύπους πρωτεϊνών ιστόνης - το τμήμα των σπαραγγιών της δέσμης νουκλεοσωμάτων - για να σχηματίσει περισσότερα νουκλεοσώματα σε ανθρώπινα κύτταρα σε τρυβλία Petri. Αυτό με τη σειρά του δημιούργησε πρόσθετα προβλήματα ταχύτητας για το Pol II και το επιβράδυνε.

Δούλεψε. Τα κύτταρα με πρόσθετες πρωτεΐνες ιστόνης είχαν λιγότερες πιθανότητες να γίνουν γηρασμένα κύτταρα ζόμπι. Στις μύγες των φρούτων, ένα δημοφιλές μοντέλο για την έρευνα μακροζωίας, η γενετική προσαρμογή τους έδωσε μια αξιοσημείωτη αύξηση της διάρκειας ζωής.

Αν και είναι ακόμα πολύ νωρίς, τα αποτελέσματα είναι εξαιρετικά νέα για πιθανή επιδίωξη μιας νέας κατηγορίας αντιγηραντικών φαρμάκων. Το Pol II έχει διερευνηθεί εκτενώς στη θεραπεία του καρκίνου, με πολλά φάρμακα να έχουν ήδη δοκιμαστεί και εγκριθεί, παρέχοντας την ευκαιρία επαναχρησιμοποίησης των φαρμάκων για έρευνα μακροζωίας.

«Μαζί, τα δεδομένα που παρουσιάζονται εδώ αποκαλύπτουν έναν μοριακό μηχανισμό που συμβάλλει στη γήρανση και χρησιμεύει ως μέσο για την αξιολόγηση της πιστότητας του κυτταρικού μηχανισμού κατά τη γήρανση και τις ασθένειες», είπε η ομάδα.

Image Credit: David Bushnell, Ken Westover και Roger Kornberg, Stanford University/NIH Image Gallery

• SEO Powered Content & PR Distribution. Ενισχύστε σήμερα.
• Platoblockchain. Web3 Metaverse Intelligence. Ενισχύθηκε η γνώση. Πρόσβαση εδώ.
• Minting the Future με την Adryenn Ashley. Πρόσβαση εδώ.
• πηγή: https://singularityhub.com/2023/04/18/this-longevity-study-across-5-species-found-a-new-pathway-to-reverse-aging/