Το αδενοκαρκίνωμα του παγκρεατικού πόρου (PDAC) θεωρείται μη ανοσογόνο, με δοκιμές να δείχνουν την ανυπαρξία του στις θεραπείες σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος PD1 και CTLA4 (ICTs). Αυτό οφείλεται εν μέρει στις ανοσοκατασταλτικές συνθήκες της εποχής, αλλά οι μηχανισμοί πίσω από αυτήν την αντίσταση δεν είναι πλήρως κατανοητοί.
Σε μια νέα μελέτη, ερευνητές στο The Πανεπιστήμιο του Τέξας MD Anderson Cancer Center ανακάλυψαν έναν νέο συνδυασμό ανοσοθεραπείας, στοχεύοντας σημεία ελέγχου τόσο στα Τ κύτταρα όσο και στα μυελοειδή κατασταλτικά κύτταρα, που επαναπρογραμμάτισε επιτυχώς το ανοσοποιητικό μικροπεριβάλλον του όγκου (TIME) και βελτίωσε σημαντικά τις αντικαρκινικές αποκρίσεις σε προκλινικά μοντέλα καρκίνου του παγκρέατος.
Χρησιμοποιώντας υψηλών διαστάσεων ανοσολογικό προφίλ σε καρκίνους του παγκρέατος ποντικών και ανθρώπων, οι επιστήμονες εξέτασαν προσεκτικά τους μηχανισμούς αντίσταση στην ανοσοθεραπεία. Προσδιόρισαν επίσης πιθανούς θεραπευτικούς στόχους.
Ανακάλυψαν ότι ο αποκλεισμός πολλών διαφορετικών ανοσοκατασταλτικών διεργασιών TIME αύξησε σημαντικά τα ποσοστά επιβίωσης σε πειραματόζωα, υποδηλώνοντας μια πιθανή θεραπευτική προσέγγιση για αυτό το εξαιρετικά θανατηφόρο και ανθεκτικό Καρκίνος.
Ο ανταποκριτής συγγραφέας Ronald DePinho, MD, καθηγητής Βιολογίας του Καρκίνου, είπε, «Αυτή η τριπλή συνδυαστική θεραπεία οδήγησε σε μια άνευ προηγουμένου θεραπευτική ανταπόκριση στα μοντέλα μας. Η επικρατούσα άποψη ήταν ότι ο καρκίνος του παγκρέατος είναι αδιαπέραστος ανοσοθεραπεία, αλλά αυτή η προκλινική μελέτη δείχνει ότι μπορεί να είναι ευάλωτο στη σωστή συνδυαστική θεραπεία. Επιπλέον, η παρουσία αυτών των στόχων σε δείγματα ανθρώπινου καρκίνου του παγκρέατος αυξάνει την πιθανότητα ότι τέτοιοι θεραπευτικοί συνδυασμοί θα μπορούσαν κάποτε να βοηθήσουν τους ασθενείς μας».
Για να διερευνήσουν πώς διάφορες ανοσοθεραπείες επηρεάζουν το TIME, οι ερευνητές πραγματοποίησαν αλληλουχία μονοκυτταρικού RNA και υψηλών διαστάσεων ανοσολογικό προφίλ. Ανακάλυψαν δύο συγκεκριμένες ανοσολογικές πρωτεΐνες σημείου ελέγχου που εκφράστηκαν ουσιαστικά σε φθαρμένα Τ κύτταρα: 41BB και LAG.
Όταν οι ερευνητές εξέτασαν αντισώματα που στόχευαν αυτά τα σημεία ελέγχου, διαπίστωσαν ότι τα μοντέλα που έλαβαν θεραπεία με αγωνιστή 41BB και ανταγωνιστή LAG3 είχαν πιο αργή εξέλιξη του όγκου, υψηλότερα επίπεδα δεικτών αντικαρκινικής ανοσίας και σημαντικά υψηλότερα ποσοστά επιβίωσης από τη θεραπεία είτε με μόνο αντίσωμα είτε με άλλους αναστολείς σημείων ελέγχου. Συγκεκριμένα, η απουσία αποτελεσματικότητας της θεραπείας με αντι-PD1 ή αντι-CTLA-4 σε αυτές τις προκλινικές έρευνες ταίριαζε πολύ με τα δεδομένα για τον άνθρωπο.
Οι ερευνητές επιβεβαίωσαν την παρουσία αυτών των δύο θεραπευτικών στόχων στον άνθρωπο καρκίνος στο πάγκρεας δείγματα και διαπίστωσαν ότι το 81% και το 93% των ασθενών που μελετήθηκαν είχαν Τ κύτταρα που εκφράζουν LAG3 και 41BB, αντίστοιχα.
Οι ερευνητές εξέτασαν επίσης προσπάθειες επαναπρογραμματισμού του TIME για να γίνουν οι όγκοι πιο ευαίσθητοι στην ανοσοθεραπεία, επειδή αυτός ο συνδυασμός διπλής θεραπείας δεν εξάλειψε πλήρως τους εγκατεστημένους καρκίνους. Πολλά κατασταλτικά κύτταρα που προέρχονται από μυελοειδή (MDSCs) εξέφρασαν την CXCR2, μια πρωτεΐνη που συνδέεται με την προσέλκυση ανοσοκατασταλτικών κυττάρων, ήταν παρόντα στο TIME κατά την έναρξη. Η αναστολή CXCR2 εμπόδισε την ανάπτυξη όγκου και μείωσε τη μετανάστευση των MDSC. ωστόσο δεν ήταν θεραπευτικό. Οι ερευνητές ενθαρρύνθηκαν να αναπτύξουν έναν συνδυασμό που στοχεύει τα 41BB, LAG3 και CXCR2.
Αυτός ο τριπλός συνδυασμός οδήγησε σε πλήρη υποχώρηση του όγκου και βελτίωσε τη συνολική επιβίωση στο 90% των προκλινικών μοντέλων. Σε ένα πιο αυστηρό εργαστηριακό μοντέλο που αναπτύσσει πολλαπλούς όγκους που προκύπτουν αυθόρμητα με υψηλότερη αντίσταση στη θεραπεία, ο συνδυασμός πέτυχε πλήρη υποχώρηση του όγκου σε πάνω από 20% των περιπτώσεων.
Ανταποκριτής συγγραφέας Ronald DePinho, MD, καθηγητής Βιολογίας του Καρκίνου, είπε, «Αυτά είναι ενθαρρυντικά αποτελέσματα, ειδικά λαμβάνοντας υπόψη την έλλειψη αποτελεσματικών επιλογών ανοσοθεραπείας στον καρκίνο του παγκρέατος. Στοχεύοντας πολλαπλούς συνεργιστικούς μηχανισμούς που παρεμποδίζουν το ανοσολογική απάντηση, μπορούμε να δώσουμε στα Τ κύτταρα μια ευκαιρία μάχης να επιτεθούν σε αυτούς τους όγκους. Φυσικά, πρέπει ακόμα να δούμε πώς αυτός ο συνδυασμός μεταφράζεται σε ένα ασφαλές και αποτελεσματικό σχήμα στην κλινική και καλούμε άλλους ερευνητές να βασιστούν σε αυτά τα αποτελέσματα. Είμαστε αισιόδοξοι ότι οι καρκίνοι του παγκρέατος, και ελπίζουμε ότι άλλοι μη ανοσογονικοί καρκίνοι, μπορούν τελικά να καταστούν ευάλωτοι στη συνδυασμένη ανοσοθεραπεία».
Αναφορά στο περιοδικό:
- Pat Gulhati, Aislyn Schalck, Shan Jiang, et al. Η στόχευση των σημείων ελέγχου Τ κυττάρων 41BB και LAG3 και των μυελοειδών κυττάρων CXCR1/CXCR2 έχει ως αποτέλεσμα αντικαρκινική ανοσία και ανθεκτική απόκριση στον καρκίνο του παγκρέατος. Καρκίνος της φύσης, 2022; DOI: 10.1038 / s43018-022-00500-z
