Οι ερευνητές συναντώνται στο Λονδίνο για να συζητήσουν τον αγωγό μεταφοράς της ακτινοθεραπείας FLASH από τη βασική έρευνα στην κλινική
Η ακτινοθεραπεία FLASH – παροχή θεραπευτικής ακτινοβολίας σε εξαιρετικά υψηλούς ρυθμούς δόσης – αποτελεί αντικείμενο μεγάλης προσοχής από ερευνητές και γιατρούς σε όλο τον κόσμο. Η τεχνική προσφέρει δυνατότητες εξοικονόμησης υγιών ιστών, ενώ παράλληλα σκοτώνει αποτελεσματικά τα καρκινικά κύτταρα, αλλά παραμένουν πολλά ερωτήματα σχετικά με το πώς λειτουργεί το φαινόμενο FLASH, πώς να βελτιστοποιηθεί η παροχή ακτινοβολίας και πώς - και εάν - να εισαχθεί η θεραπεία FLASH στην κλινική.
Ζεστό στο τακούνι της FRPT 2022 συνέδριο στη Βαρκελώνη, το Ινστιτούτο Φυσικής φιλοξένησε μια μονοήμερη συνάντηση στο Λονδίνο με τίτλο: Εξαιρετικά υψηλό ποσοστό δόσης: Μετασχηματίζοντας την ακτινοθεραπεία σε φλας; Οι ομιλητές στην εκδήλωση είχαν ως στόχο να απαντήσουν σε ορισμένες από τις παραπάνω ερωτήσεις και να ενημερώσουν το κοινό για την τελευταία έρευνα FLASH στο Ηνωμένο Βασίλειο.
Τι γνωρίζουμε;
Οι πρώτοι ομιλητές της ημέρας ήταν Bethany Rothwell από το Πανεπιστήμιο του Μάντσεστερ και ο Mat Lowe από Η Κρίστι, ο οποίος έκανε μια εισαγωγή στην έννοια του FLASH και εξήγησε τι γνωρίζουμε επί του παρόντος, και δεν γνωρίζουμε, για την τεχνική. "Το μεγάλο ερώτημα στο FLASH είναι γιατί συμβαίνει το εφέ φειδωλής, ποιος είναι ο μηχανισμός;" είπε ο Ρόθγουελ.
Εξετάζοντας το σύνολο των προκλινικών μελετών που έχουν πραγματοποιηθεί μέχρι σήμερα – οι οποίες αρχικά χρησιμοποιούσαν δέσμες ηλεκτρονίων, στη συνέχεια μετακινήθηκαν σε πρωτόνια και φωτόνια και πρόσφατα περιλάμβαναν ακόμη και ιόντα άνθρακα και ηλίου – ο Rothwell σημείωσε ότι τα πειράματα έδειξαν διαφορετικά επίπεδα φυσιολογικής εξοικονόμησης ιστών, με παράγοντες τροποποίησης της δόσης που κυμαίνονταν μεταξύ περίπου 1.1 και 1.8, και καμία επίδραση τροποποίησης του όγκου. Μελέτες υποδεικνύουν επίσης ότι απαιτούνται υψηλές δόσεις, 10 Gy ή παραπάνω, για να προκληθεί FLASH και ότι η οξυγόνωση παίζει σημαντικό ρόλο.
Εστιάζοντας στο FLASH που βασίζεται σε πρωτόνια, ο Lowe εξέτασε μερικά από τα πρακτικά ζητήματα της κλινικής μετάφρασης. «Έχουμε προϋποθέσεις για το FLASH που πρέπει να ικανοποιήσουμε, αλλά και κλινικές απαιτήσεις που πρέπει να ικανοποιήσουμε», εξήγησε. Περιέγραψε μερικές από τις συνέπειες της απαίτησης υψηλών ρυθμών δόσης και της πιθανής επίτευξης ενός κατωφλίου δόσης.
Για τη σάρωση με δέσμη μολυβιού, για παράδειγμα, χρησιμοποιείται ένας αποικοδομητής για την αλλαγή της ενέργειας της δέσμης πρωτονίων. αλλά η προκύπτουσα διασπορά και η απαιτούμενη ευθυγράμμιση μπορούν να επηρεάσουν τον ρυθμό χορηγούμενης δόσης. Ο Lowe επεσήμανε ότι η δοκιμή FAST-01 – η πρώτη στον κόσμο κλινική δοκιμή FLASH στον άνθρωπο – χρησιμοποίησε πρωτόνια σε λειτουργία μετάδοσης (όπου η δέσμη διέρχεται από τον ασθενή αντί να σταματά στην κορυφή Bragg). «Έχουμε εγκαταλείψει κάποια συμμόρφωση για να διατηρήσουμε υψηλό ποσοστό δόσης», εξήγησε.
Ο Lowe τόνισε ότι τα πρωτόνια είναι μια πολλά υποσχόμενη μέθοδος για την παροχή FLASH, καθώς ο εξοπλισμός είναι ήδη κατάλληλος για τη δημιουργία υψηλών ρυθμών δόσης. Χρειάζεται όμως προσεκτική εξέταση κατά πόσον οι τρέχουσες προσεγγίσεις σχεδιασμού και υλοποίησης εξακολουθούν να είναι κατάλληλες. Η ακτινοθεραπεία FLASH πρέπει να χορηγείται σε κλάσματα και πόσα; Θα μπορούσαμε να παραδώσουμε δέσμες από διαφορετικές κατευθύνσεις σε κάθε κλάσμα; «Πρέπει να βασιστούμε στις υπάρχουσες κλινικές διαδικασίες, ώστε να μην χάσουμε τα υπάρχοντα πλεονεκτήματα», είπε. «Υπάρχει πολλή δουλειά να γίνει».
Μελέτες με ηλεκτρόνια
Kristoffer Petersson είπε στο κοινό για την έρευνα που διεξάγεται στο Πανεπιστήμιο της Οξφόρδης. Περιέγραψε επίσης μερικές από τις προκλήσεις για την εισαγωγή του FLASH στην κλινική – συμπεριλαμβανομένου του καθορισμού των συγκεκριμένων παραμέτρων δέσμης που απαιτούνται για την πρόκληση FLASH και της κατανόησης των υποκείμενων ραδιοβιολογικών μηχανισμών – και τόνισε την ανάγκη για περισσότερα προκλινικά δεδομένα.
Προς αυτόν τον στόχο, η ομάδα της Οξφόρδης χρησιμοποιεί έναν αποκλειστικό γραμμικό επιταχυντή ηλεκτρονίων 6 MeV, ο οποίος μπορεί να μεταφέρει δέσμες ηλεκτρονίων σε δόσεις από λίγα Gy/min έως αρκετά kGy/s, για να εκτελέσει προκλινικά πειράματα FLASH. Ο Petersson περιέγραψε μερικά παραδείγματα μελετών που πραγματοποιήθηκαν στο σύστημα, συμπεριλαμβανομένης της ακτινοβόλησης ολόκληρης της κοιλιάς σε ποντίκια που επιβεβαίωσαν τη διατήρηση του FLASH στον φυσιολογικό εντερικό ιστό. Η διερεύνηση της επίδρασης διαφόρων παραμέτρων στο αποτέλεσμα της θεραπείας αποκάλυψε ότι ενώ η δομή του παλμού που χρησιμοποιείται για την παροχή FLASH θα μπορούσε να έχει αποτέλεσμα, η πιο σημαντική παράμετρος είναι ο μέσος ρυθμός δόσης.
Κοιτάζοντας πιο μπροστά, ο Petersson εξετάζει μια διαφορετική προσέγγιση. «Νομίζω ότι εάν το FLASH πρόκειται να έχει μεγάλο αντίκτυπο στην κλινική, πρέπει να πάμε σε δέσμες φωτονίων μεγατάσης», είπε. Η τρέχουσα ρύθμιση της ομάδας επιτρέπει το FLASH με φωτόνια μεγατάσης, με ρυθμούς δόσης FLASH που επιτυγχάνονται σε βάθη από 0 έως 15 mm. Μια νέα εγκατάσταση όπλου τριόδου θα επιτρέψει υψηλότερη και πιο ευέλικτη απόδοση, σημείωσε.
Παρακολούθηση απόκρισης
Στη συνάντηση συμμετείχαν και άλλοι ομιλητές Ντέιβιντ Φερνάντεθ-Αντοράν από το Πανεπιστήμιο του Κέιμπριτζ, ο οποίος περιέγραψε ένα καινοτόμο in vitro Σύστημα 3D καλλιέργειας για την ανάλυση βραχυπρόθεσμων και μακροπρόθεσμων αποκρίσεων στη θεραπεία FLASH. Γνωστές ως επιθηλοειδή, αυτές οι τρισδιάστατες καλλιέργειες μπορούν να δημιουργηθούν από διάφορα κύτταρα, συμπεριλαμβανομένων καρκινικών και φυσιολογικών επιθηλιακών ιστών ποντικού και ανθρώπου, και μπορούν να διατηρηθούν για χρονικές περιόδους ενός έτους. Ο Fernandez-Antoran συνεργάζεται με την ομάδα του Πανεπιστημίου του Μάντσεστερ για να δοκιμάσει την επίδραση της ακτινοβολίας FLASH πρωτονίων στα δείγματα.
Η Anna Subiel και ο Russell Thomas από το Ηνωμένο Βασίλειο Εθνικό Εργαστήριο Φυσικής μίλησε στους αντιπροσώπους για την πρόσφατη ανάπτυξη του πρώτου φορητού πρωτεύοντος τυπικού θερμιδομέτρου από την NPL στον κόσμο για απόλυτη δοσιμετρία δέσμης πρωτονίων. Τα θερμιδόμετρα επωφελούνται από το ότι είναι ανεξάρτητα από το ρυθμό δόσης και είναι γραμμικά με τη δόση στο εύρος του εξαιρετικά υψηλού ρυθμού δόσης, καθιστώντας τα ιδανικά για τη μέτρηση παραδόσεων υψηλής δόσης, μικρής διάρκειας, όπως το FLASH. Πράγματι, όπως εξήγησε ο Subiel, το πρωτεύον πρότυπο θερμιδόμετρο πρωτονίων NPL χρησιμοποιήθηκε με επιτυχία στη δέσμη πρωτονίων FLASH στο Νοσοκομείο Παίδων του Σινσινάτι πριν από την έναρξη της κλινικής δοκιμής FAST-01.
Elise Konradsson από το Πανεπιστήμιο Lund της Σουηδίας μίλησε για τη χρήση της ακτινοθεραπείας FLASH για τη θεραπεία κατοικίδιων ζώων με αυθόρμητους καρκίνους. «Θέλαμε να επικυρώσουμε το FLASH σε μια κλινικά σχετική εγκατάσταση, οπότε ξεκινήσαμε μια συνεργασία για τη θεραπεία κτηνιατρικών ασθενών», εξήγησε, σημειώνοντας ότι οι σκύλοι μπορούν να αντιμετωπίζονται με παρόμοιες ιδιότητες ακτινοβολίας και μεγέθη πεδίου με τους ανθρώπους. Επισήμανε τα διπλά οφέλη αυτής της προσέγγισης: οι ασθενείς λαμβάνουν προηγμένα διαγνωστικά και θεραπεία, ενώ οι ερευνητές αποκτούν χρήσιμες κλινικές πληροφορίες.
Η ομάδα του Lund χρησιμοποιεί ένα τροποποιημένο linac για να μεταφέρει δέσμες ηλεκτρονίων 10 MeV σε ρυθμούς δόσης άνω των 400 Gy/s. Ο Konradsson περιέγραψε μια δοκιμή κλιμάκωσης της δόσης σε ασθενείς με καρκίνο σκύλων, χρησιμοποιώντας ένα μόνο κλάσμα FLASH, η οποία κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η προσέγγιση ήταν εφικτή και ασφαλής, με ανταπόκριση στους περισσότερους ασθενείς και μέγιστη ανεκτή δόση 35 Gy.
Ο Konradsson περιέγραψε επίσης τη χρήση επιφανειακής καθοδήγησης ακτινοθεραπείας για τη διαχείριση της κίνησης κατά τη διάρκεια της θεραπείας FLASH σε ασθενείς με σκύλους. «Πραγματικά πιστεύω ότι οι κτηνίατροι μπορούν να μας βοηθήσουν να καλύψουμε το μεταφραστικό κενό», είπε στο κοινό.
Στην κλινική;
Η ημέρα ολοκληρώθηκε με μια συζήτηση που εξέταζε εάν το FLASH είναι έτοιμο για την κλινική. Ο πρώτος ομιλητής, Ραν Μακκέι από το The Christie, δεν νομίζει ότι είναι. Είπε στο κοινό ότι είχε παρακολουθήσει το FRPT 2022 ελπίζοντας να κατανοήσει τους μηχανισμούς που κρύβονται πίσω από το FLASH – αλλά στην πραγματικότητα επέστρεψε με μια «τοπ 10» πιθανών επιλογών, που κυμαίνονται από τον ανασυνδυασμό ελεύθερων ριζών έως τη βλάβη του DNA, τα αντιδραστικά είδη οξυγόνου έως την επίδραση του τοπικού οξυγόνου κατανάλωση. «Μπορείτε λοιπόν να παραδώσετε ακτινοθεραπεία FLASH με όλη αυτή την αβεβαιότητα σχετικά με τους μηχανισμούς FLASH;» ρώτησε.
Ενώ το FLASH έχει συνταγογραφηθεί για ασθενείς, συμπεριλαμβανομένης της θεραπείας ενός μεμονωμένου ασθενούς με καρκίνο του δέρματος και της δοκιμής FAST-01 πρωτονίων FLASH για οστικές μεταστάσεις, ο Mackay σημείωσε ότι «αυτά είναι αρκετά ασφαλή σημεία εκκίνησης».
Ο Mackay υποστήριξε ότι επί του παρόντος, δεν είναι σαφές πώς να συνταγογραφηθεί μια πορεία αποτελεσματικής ακτινοθεραπείας FLASH και δεν καταλαβαίνουμε αρκετά σχετικά με τον ρυθμό δόσης που απαιτείται για την πρόκληση FLASH ή τις βασικές παραμέτρους για βελτιστοποίηση σε ένα σχέδιο θεραπείας. Με τόσες πολλές ερωτήσεις που απομένουν, ρώτησε εάν είμαστε έτοιμοι να προχωρήσουμε σε συνταγές που βασίζονται στο FLASH για τη φυσιολογική εξοικονόμηση ιστών. «Πρέπει να είμαστε προσεκτικοί στο πώς θα προχωρήσουμε στην ευρύτερη εφαρμογή της ακτινοθεραπείας FLASH», είπε.
Ένα άλλο πρόβλημα είναι η έλλειψη σχετικών μηχανημάτων θεραπείας, χωρίς κλινική συσκευή με σήμανση CE για την παροχή FLASH. «Μπορούμε να παραδώσουμε μόνο στο πλαίσιο μιας διερευνητικής εξαίρεσης συσκευής που χορηγείται στις ΗΠΑ για μηχανές πρωτονίων ενός κατασκευαστή», δήλωσε ο Mackay. Επεσήμανε επίσης ότι επί του παρόντος δεν υπάρχει τρόπος επαλήθευσης της παράδοσης FLASH ίη νίνο. «Στην πραγματικότητα, παρέχουμε υψηλό ποσοστό δόσης και ελπίζουμε να προκαλέσουμε FLASH», εξήγησε. "Αλλά δεν υπάρχει τίποτα στο FAST-01 που να δείχνει στοιχεία ότι παραδώσαμε FLASH, ελπίζουμε ότι το FLASH προκαλείται, αλλά δεν έχουμε στοιχεία."
Φωτόνια, πρωτόνια ή ηλεκτρόνια: ποια θα φέρει την ακτινοθεραπεία FLASH στην κλινική;
Το επιχείρημα ότι το FLASH είναι έτοιμο για την κλινική ήταν Ρίκι Σάρμα από το Varian και University College του Λονδίνου, ο οποίος είχε πει νωρίτερα στους αντιπροσώπους για το Κλινικές δοκιμές FAST-01 και FAST-02.
Ο Sharma πρότεινε ότι, ενώ μπορεί να μην γνωρίζουμε τους ακριβείς μηχανισμούς στους οποίους βρίσκεται το FLASH, μπορεί να μην είναι απαραίτητο να το κατανοήσουμε πλήρως πριν από την πρώιμη εφαρμογή. Οι ανησυχίες σχετικά με τους κινδύνους για τους ασθενείς σε δοκιμές θα αντιμετωπιστούν από ρυθμιστικούς φορείς, είπε, επισημαίνοντας ότι οι κλινικές δοκιμές έχουν ήδη λάβει ρυθμιστική έγκριση και ότι η μακροπρόθεσμη παρακολούθηση είναι ενσωματωμένη σε αυτές τις μελέτες. Σημείωσε ότι έχουν δημοσιευθεί περισσότερες από 200 προκλινικές μελέτες, συμπεριλαμβανομένων άρθρων με αξιολόγηση από ομοτίμους σε περιοδικά υψηλού αντίκτυπου. Καμία από αυτές τις μελέτες δεν έδειξε ότι το FLASH μπορεί να διακινδυνεύσει την εξοικονόμηση όγκου.
«Είναι λοιπόν έτοιμο το FLASH για την κλινική; Θα έλεγα ότι είναι ήδη στην κλινική», κατέληξε η Sharma. «Είναι έτοιμο για έγκριση CE ή FDA; Οχι δεν είναι. Αλλά είναι έτοιμο για κλινικές δοκιμές, τα πρώτα βήματα έχουν ήδη γίνει».
Και το κοινό συμφώνησε με τη Sharma, με ψηφοφορία με ανάταση των χεριών καταλήγοντας στο συμπέρασμα ότι το FLASH είναι όντως έτοιμο για την κλινική. Ένα κατάλληλο τέλος σε μια άκρως ενημερωτική μέρα.
