Βρίσκεστε σε διακοπές μιας ζωής στην Κένυα, διασχίζοντας τη σαβάνα κάνοντας σαφάρι, με τον ξεναγό να δείχνει ελέφαντες στα δεξιά σας και λιοντάρια στα αριστερά σας. Χρόνια αργότερα, μπαίνεις σε ένα ανθοπωλείο στη γενέτειρά σου και μυρίζεις κάτι σαν τα λουλούδια στις τσακαλιές που διασκορπίζουν το τοπίο. Όταν κλείνεις τα μάτια σου, το κατάστημα εξαφανίζεται και επιστρέφεις στο Land Rover. Εισπνέοντας βαθιά, χαμογελάς στην ευτυχισμένη ανάμνηση.
Τώρα ας κάνουμε πίσω. Βρίσκεστε σε διακοπές μιας ζωής στην Κένυα, διασχίζοντας τη σαβάνα κάνοντας σαφάρι, με τον ξεναγό να δείχνει ελέφαντες στα δεξιά σας και λιοντάρια στα αριστερά σας. Από την άκρη του ματιού σας, παρατηρείτε έναν ρινόκερο να ακολουθεί το όχημα. Ξαφνικά, τρέχει προς το μέρος σας και ο ξεναγός φωνάζει στον οδηγό να χτυπήσει το γκάζι. Με την αδρεναλίνη σου να φουντώνει, σκέφτεσαι «Έτσι θα πεθάνω». Χρόνια αργότερα, όταν μπαίνεις σε ένα ανθοπωλείο, το γλυκό άρωμα λουλουδιών σε κάνει να ανατριχιάσεις.
«Ο εγκέφαλός σας ουσιαστικά συνδέει τη μυρωδιά με θετικά ή αρνητικά συναισθήματα», είπε Χαο Λι, μεταδιδακτορικός ερευνητής στο Salk Institute for Biological Studies στην Καλιφόρνια. Αυτά τα συναισθήματα δεν συνδέονται μόνο με τη μνήμη. αποτελούν μέρος του: Ο εγκέφαλος αποδίδει ένα συναισθηματικό «σθένος» στις πληροφορίες καθώς τις κωδικοποιεί, κλειδώνοντας τις εμπειρίες ως καλές ή κακές αναμνήσεις.
Και τώρα ξέρουμε πώς το κάνει ο εγκέφαλος. Όπως ο Λι και η ομάδα του ανέφερε πρόσφατα in Φύση, η διαφορά μεταξύ των αναμνήσεων που προκαλούν ένα χαμόγελο και εκείνων που προκαλούν ανατριχίλα καθορίζεται από ένα μικρό πεπτιδικό μόριο γνωστό ως νευροτενσίνη. Διαπίστωσαν ότι καθώς ο εγκέφαλος κρίνει νέες εμπειρίες αυτή τη στιγμή, οι νευρώνες προσαρμόζουν την απελευθέρωση της νευροτενσίνης και αυτή η μετατόπιση στέλνει τις εισερχόμενες πληροφορίες σε διαφορετικές νευρικές οδούς για να κωδικοποιηθούν είτε ως θετικές είτε ως αρνητικές αναμνήσεις.
Η ανακάλυψη υποδηλώνει ότι στη δημιουργία αναμνήσεων, ο εγκέφαλος μπορεί να είναι προκατειλημμένος στο να θυμάται πράγματα με φόβο - μια εξελικτική ιδιορρυθμία που μπορεί να βοήθησε να κρατήσουμε τους προγόνους μας προσεκτικούς.
Τα ευρήματα «μας δίνουν σημαντικές γνώσεις για το πώς αντιμετωπίζουμε αντικρουόμενα συναισθήματα», είπε Τομάς Ράιαν, νευροεπιστήμονας στο Trinity College του Δουβλίνου που δεν συμμετείχε στη μελέτη. «Έχει αμφισβητήσει πραγματικά τη δική μου σκέψη σχετικά με το πόσο μακριά μπορούμε να ωθήσουμε τη μοριακή κατανόηση των εγκεφαλικών κυκλωμάτων».
Ανοίγει επίσης ευκαιρίες για να διερευνηθούν τα βιολογικά υπόβαθρα του άγχους, του εθισμού και άλλων νευροψυχιατρικών καταστάσεων που μπορεί μερικές φορές να προκύψουν όταν οι βλάβες του μηχανισμού οδηγούν σε «υπερβολική αρνητική επεξεργασία», είπε ο Λι. Θεωρητικά, η στόχευση του μηχανισμού μέσω νέων φαρμάκων θα μπορούσε να είναι μια λεωφόρος θεραπείας.
"Αυτή είναι πραγματικά μια εξαιρετική μελέτη" που θα έχει βαθύ αντίκτυπο στις ψυχιατρικές έννοιες σχετικά με το φόβο και το άγχος, είπε Γουέν Λι, αναπληρωτής καθηγητής στο State University της Φλόριντα που μελετά τη βιολογία των αγχωδών διαταραχών και δεν συμμετείχε στη μελέτη.
Επικίνδυνα μούρα
Οι νευροεπιστήμονες απέχουν ακόμη πολύ από το να καταλάβουν ακριβώς πώς ο εγκέφαλός μας κωδικοποιεί και θυμάται τις αναμνήσεις - ή τις ξεχνάει, για αυτό το θέμα. Ωστόσο, η ανάθεση σθένους θεωρείται ουσιαστικό μέρος της διαδικασίας για το σχηματισμό συναισθηματικά φορτισμένων αναμνήσεων.
Η ικανότητα του εγκεφάλου να καταγράφει περιβαλλοντικά στοιχεία και εμπειρίες ως καλές ή κακές αναμνήσεις είναι κρίσιμη για την επιβίωση. Αν τρώγοντας ένα μούρο μας αρρωσταίνει πολύ, αποφεύγουμε ενστικτωδώς αυτό το μούρο και οτιδήποτε μοιάζει με αυτό στη συνέχεια. Εάν η κατανάλωση ενός μούρου φέρνει νόστιμη ικανοποίηση, μπορεί να αναζητήσουμε περισσότερα. «Για να μπορέσεις να αμφισβητήσεις αν πρέπει να προσεγγίσεις ή να αποφύγεις ένα ερέθισμα ή ένα αντικείμενο, πρέπει να ξέρεις αν το πράγμα είναι καλό ή κακό», είπε ο Χάο Λι.
Οι αναμνήσεις που συνδέουν ανόμοιες ιδέες - όπως «μούρο» και «ασθένεια» ή «απόλαυση» - ονομάζονται συνειρμικές αναμνήσεις και συχνά είναι συναισθηματικά φορτισμένες. Σχηματίζονται σε μια μικροσκοπική περιοχή του εγκεφάλου σε σχήμα αμυγδάλου που ονομάζεται αμυγδαλή. Αν και παραδοσιακά γνωστή ως το «κέντρο φόβου» του εγκεφάλου, η αμυγδαλή ανταποκρίνεται στην ευχαρίστηση και σε άλλα συναισθήματα επίσης.
Ένα μέρος της αμυγδαλής, το βασικόπλευρο σύμπλεγμα, συσχετίζει τα ερεθίσματα στο περιβάλλον με θετικά ή αρνητικά αποτελέσματα. Αλλά δεν ήταν σαφές πώς το έκανε αυτό μέχρι πριν από λίγα χρόνια, όταν μια ομάδα στο Τεχνολογικό Ινστιτούτο της Μασαχουσέτης με επικεφαλής τον νευροεπιστήμονα Kay Tye ανακάλυψαν κάτι αξιοσημείωτο που συμβαίνει στη βασοπλάγια αμυγδαλή των ποντικών, το οποίο αυτοί αναφέρεται στο Φύση σε 2015 και in Νευρώνας στο 2016.
Η Tye και η ομάδα της κοίταξαν τη βασοπλάγια αμυγδαλή ποντικών που μαθαίνουν να συσχετίζουν έναν ήχο είτε με ζαχαρόνερο είτε με ήπιο ηλεκτρικό σοκ και διαπίστωσαν ότι, σε κάθε περίπτωση, οι συνδέσεις με μια διαφορετική ομάδα νευρώνων ενισχύθηκαν. Όταν οι ερευνητές έπαιξαν αργότερα τον ήχο για τα ποντίκια, οι νευρώνες που είχαν ενισχυθεί από τη μαθημένη ανταμοιβή ή τιμωρία έγιναν πιο ενεργοί, αποδεικνύοντας τη συμμετοχή τους στη σχετική μνήμη.
Αλλά η ομάδα του Tye δεν μπορούσε να πει τι κατευθύνει τις πληροφορίες προς τη σωστή ομάδα νευρώνων. Τι ενήργησε ως χειριστής μεταγωγής;
Η ντοπαμίνη, ένας νευροδιαβιβαστής που είναι γνωστός ότι είναι σημαντικός στην εκμάθηση ανταμοιβής και τιμωρίας, ήταν η προφανής απάντηση. Αλλά μια μελέτη 2019 έδειξε ότι αν και αυτό το μόριο «καλής αίσθησης» μπορούσε να κωδικοποιήσει το συναίσθημα στις αναμνήσεις, δεν μπορούσε να αποδώσει στο συναίσθημα μια θετική ή αρνητική τιμή.
Έτσι, η ομάδα άρχισε να εξετάζει τα γονίδια που εκφράζονται στις δύο περιοχές όπου σχηματίζονταν θετικές και αρνητικές μνήμες και τα αποτελέσματα έστρεψαν την προσοχή της στα νευροπεπτίδια, μικρές πολυλειτουργικές πρωτεΐνες που μπορούν αργά και σταθερά να ενισχύσουν τις συναπτικές συνδέσεις μεταξύ των νευρώνων. Βρήκαν ότι ένα σύνολο νευρώνων της αμυγδαλής είχε περισσότερους υποδοχείς για τη νευροτενσίνη από το άλλο.
Αυτό το εύρημα ήταν ενθαρρυντικό επειδή παλαιότερη εργασία είχε δείξει ότι η νευροτενσίνη, ένα πενιχρό μόριο μήκους μόλις 13 αμινοξέων, εμπλέκεται στην επεξεργασία της ανταμοιβής και της τιμωρίας, συμπεριλαμβανομένης της απόκρισης του φόβου. Η ομάδα του Tye ξεκίνησε να μάθει τι θα συνέβαινε αν άλλαζαν την ποσότητα της νευροτενσίνης στον εγκέφαλο των ποντικών.
Μικροσκοπικό μόριο με μεγάλη προσωπικότητα
Αυτό που ακολούθησε ήταν χρόνια χειρουργικής και γενετικής χειραγώγησης νευρώνων ποντικιού και καταγραφής των συμπεριφορών που προέκυψαν. «Μέχρι τη στιγμή που τελείωσα το διδακτορικό μου, είχα κάνει τουλάχιστον 1,000 χειρουργικές επεμβάσεις», είπε. Praneeth Namburi, συγγραφέας και στα δύο χαρτιά και επικεφαλής του 2015.
Κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου, η Tye μετέφερε το αναπτυσσόμενο εργαστήριό της σε όλη τη χώρα από το MIT στο Salk Institute. Ο Namburi έμεινε στο MIT - τώρα μελετά πώς οι χορευτές και οι αθλητές αντιπροσωπεύουν τα συναισθήματα στις κινήσεις τους - και ο Hao Li μπήκε στο εργαστήριο του Tye ως μεταδιδάκτορας, παίρνοντας τις νότες του Namburi. Το έργο σταμάτησε περαιτέρω λόγω της πανδημίας, αλλά ο Χάο Λι το συνέχισε ζητώντας την κατάσταση βασικού προσωπικού και βασικά μετακομίζοντας στο εργαστήριο, μερικές φορές ακόμη και κοιμόταν εκεί. «Δεν ξέρω πώς έμεινε τόσο παρακινημένος», είπε ο Tye.
Οι ερευνητές γνώριζαν ότι οι νευρώνες στην αμυγδαλή δεν παράγουν νευροτενσίνη, οπότε έπρεπε πρώτα να καταλάβουν από πού προερχόταν το πεπτίδιο. Όταν σάρωσαν τον εγκέφαλο, βρήκαν νευρώνες στον θάλαμο που παρήγαγαν πολλή νευροτενσίνη και έσπρωξαν τους μεγάλους άξονες τους στην αμυγδαλή.
Στη συνέχεια, η ομάδα του Tye έμαθε στα ποντίκια να συνδέουν έναν τόνο είτε με μια απόλαυση είτε με ένα σοκ. Διαπίστωσαν ότι τα επίπεδα νευροτενσίνης αυξήθηκαν στην αμυγδαλή μετά την εκμάθηση ανταμοιβής και έπεσαν μετά την εκμάθηση τιμωρίας. Μεταβάλλοντας γενετικά τους θαλαμικούς νευρώνες των ποντικών, μπόρεσαν να ελέγξουν πώς και πότε οι νευρώνες απελευθερώνουν νευροτενσίνη. Η ενεργοποίηση των νευρώνων που απελευθέρωσαν τη νευροτενσίνη στην αμυγδαλή προώθησε τη μάθηση ανταμοιβής, ενώ η καταστροφή των γονιδίων της νευροτενσίνης ενίσχυσε τη μάθηση τιμωρίας.
Ανακάλυψαν επίσης ότι η ανάθεση σθένους σε περιβαλλοντικά σημάδια προάγει ενεργές συμπεριφορικές αντιδράσεις σε αυτά. Όταν οι ερευνητές εμπόδισαν την αμυγδαλή να λάβει πληροφορίες σχετικά με θετικό ή αρνητικό σθένος, χτυπώντας τους θαλαμικούς νευρώνες, τα ποντίκια άργησαν να συλλέξουν ανταμοιβές. σε απειλητικές καταστάσεις, τα ποντίκια πάγωσαν αντί να τρέξουν μακριά.
Τι υποδηλώνουν λοιπόν αυτά τα αποτελέσματα ότι θα συνέβαινε εάν το σύστημα ανάθεσης σθένους χαλούσε — ενώ ένας θυμωμένος ρινόκερος σας φόρτωνε, για παράδειγμα; «Θα σε ένοιαζε ελαφρώς», είπε ο Τάι. Η αδιαφορία σου για τη στιγμή θα καταγραφόταν στη μνήμη. Και αν βρεθείτε σε παρόμοια κατάσταση αργότερα στη ζωή σας, η μνήμη σας δεν θα σας ενέπνεε να προσπαθήσετε επειγόντως να δραπετεύσετε, πρόσθεσε.
Ωστόσο, η πιθανότητα να κλείσει ολόκληρο το εγκεφαλικό κύκλωμα είναι χαμηλή, είπε ο Τζέφρι Τάσκερ, καθηγητής στο ινστιτούτο εγκεφάλου στο Πανεπιστήμιο Tulane. Είναι πιο πιθανό ότι οι μεταλλάξεις ή άλλα προβλήματα απλώς θα εμπόδιζαν τον μηχανισμό να λειτουργεί καλά, αντί να αντιστρέφουν το σθένος. «Θα δυσκολευόμουν πολύ να δω μια κατάσταση όπου κάποιος θα μπερδέψει μια τίγρη που φορτίζει ως προσέγγιση αγάπης», είπε.
Ο Χάο Λι συμφώνησε και σημείωσε ότι ο εγκέφαλος έχει πιθανώς εφεδρικούς μηχανισμούς που θα ενίσχυαν τις ανταμοιβές και τις τιμωρίες ακόμα κι αν αποτύγχανε το πρωταρχικό σύστημα σθένους. Αυτό θα ήταν ένα ενδιαφέρον ερώτημα που θα πρέπει να συνεχιστεί σε μελλοντικές εργασίες, πρόσθεσε.
Ένας τρόπος για να μελετηθούν τα ελαττώματα στο σύστημα σθένους, σημείωσε ο Tasker, μπορεί να είναι η εξέταση των πολύ σπάνιων ανθρώπων που δεν αναφέρουν ότι αισθάνονται φόβο, ακόμη και σε καταστάσεις που συνήθως κρίνονται ως τρομακτικές. Διάφορες ασυνήθιστες καταστάσεις και τραυματισμοί μπορούν να έχουν αυτό το αποτέλεσμα, όπως το σύνδρομο Urbach-Wiethe, το οποίο μπορεί να προκαλέσει τη δημιουργία εναποθέσεων ασβεστίου στην αμυγδαλή, μειώνοντας την απόκριση του φόβου.
Ο εγκέφαλος είναι απαισιόδοξος
Τα ευρήματα είναι «αρκετά μεγάλα όσον αφορά την προώθηση της κατανόησης και της σκέψης μας για το κύκλωμα του φόβου και τον ρόλο της αμυγδαλής», είπε ο Wen Li. Μαθαίνουμε περισσότερα για χημικές ουσίες όπως η νευροτενσίνη που είναι λιγότερο γνωστές από την ντοπαμίνη αλλά παίζουν κρίσιμους ρόλους στον εγκέφαλο, πρόσθεσε.
Η εργασία δείχνει την πιθανότητα ο εγκέφαλος να είναι απαισιόδοξος από προεπιλογή, είπε ο Χάο Λι. Ο εγκέφαλος πρέπει να παράγει και να απελευθερώνει νευροτενσίνη για να μάθει για τις ανταμοιβές. Η εκμάθηση των τιμωριών απαιτεί λιγότερη δουλειά.
Περαιτέρω στοιχεία αυτής της μεροληψίας προέρχονται από την αντίδραση των ποντικών όταν τέθηκαν για πρώτη φορά σε μαθησιακές καταστάσεις. Πριν καταλάβουν αν οι νέες συσχετίσεις θα ήταν θετικές ή αρνητικές, η απελευθέρωση νευροτενσίνης από τους θαλαμικούς νευρώνες τους μειώθηκε. Οι ερευνητές εικάζουν ότι στα νέα ερεθίσματα αποδίδεται αυτόματα ένα πιο αρνητικό σθένος έως ότου το περιβάλλον τους είναι πιο σίγουρο και μπορεί να τα εξαργυρώσει.
«Αποκρίνεστε περισσότερο στις αρνητικές εμπειρίες έναντι των θετικών εμπειριών», είπε ο Χάο Λι. Εάν παραλίγο να σας χτυπήσει αυτοκίνητο, πιθανότατα θα το θυμάστε για πολύ καιρό, αλλά αν φάτε κάτι νόστιμο, αυτή η ανάμνηση είναι πιθανό να εξασθενίσει σε λίγες μέρες.
Ο Ράιαν είναι πιο επιφυλακτικός στο να επεκτείνει τέτοιες ερμηνείες στους ανθρώπους. «Έχουμε να κάνουμε με εργαστηριακά ποντίκια που έχουν μεγαλώσει σε πολύ, πολύ φτωχά περιβάλλοντα και έχουν πολύ ιδιαίτερο γενετικό υπόβαθρο», είπε.
Ωστόσο, είπε, θα ήταν ενδιαφέρον να προσδιορίσουμε σε μελλοντικά πειράματα εάν ο φόβος είναι η πραγματική προεπιλεγμένη κατάσταση του ανθρώπινου εγκεφάλου - και αν αυτό διαφέρει για διαφορετικά είδη ή ακόμα και για άτομα με διαφορετικές εμπειρίες ζωής και επίπεδα στρες.
Τα ευρήματα είναι επίσης ένα εξαιρετικό παράδειγμα του πόσο ενσωματωμένος είναι ο εγκέφαλος, είπε ο Wen Li: Η αμυγδαλή χρειάζεται τον θάλαμο και ο θάλαμος πιθανότατα χρειάζεται σήματα από αλλού. Θα ήταν ενδιαφέρον να γνωρίζουμε ποιοι νευρώνες στον εγκέφαλο τροφοδοτούν σήματα στον θάλαμο, είπε.
A πρόσφατη μελέτη δημοσιευτηκε σε Nature Communications διαπίστωσε ότι μια ενιαία μνήμη φόβου μπορεί να κωδικοποιηθεί σε περισσότερες από μία περιοχές του εγκεφάλου. Ποια κυκλώματα εμπλέκονται εξαρτάται πιθανώς από τη μνήμη. Για παράδειγμα, η νευροτενσίνη είναι πιθανώς λιγότερο σημαντική για την κωδικοποίηση αναμνήσεων που δεν έχουν πολλά συναισθήματα, όπως οι «δηλωτικές» μνήμες που σχηματίζονται όταν μαθαίνετε λεξιλόγιο.
Για τον Tasker, η ξεκάθαρη σχέση που βρήκε η μελέτη του Tye μεταξύ ενός μόνο μορίου, μιας συνάρτησης και μιας συμπεριφοράς ήταν πολύ εντυπωσιακή. «Είναι σπάνιο να βρεθεί μια σχέση ένα προς ένα μεταξύ ενός σήματος και μιας συμπεριφοράς ή ενός κυκλώματος και μιας συνάρτησης», είπε ο Tasker.
Νευροψυχιατρικοί Στόχοι
Η ευκρίνεια των ρόλων της νευροτενσίνης και των θαλαμικών νευρώνων στην απόδοση σθένους μπορεί να τους καταστήσει ιδανικούς στόχους για φάρμακα που στοχεύουν στη θεραπεία νευροψυχιατρικών διαταραχών. Θεωρητικά, εάν μπορείτε να διορθώσετε την εκχώρηση σθένους, μπορεί να είστε σε θέση να θεραπεύσετε την ασθένεια, είπε ο Χάο Λι.
Δεν είναι σαφές εάν τα θεραπευτικά φάρμακα που στοχεύουν τη νευροτενσίνη θα μπορούσαν να αλλάξουν το σθένος μιας ήδη σχηματισμένης μνήμης. Αλλά αυτή είναι η ελπίδα, είπε ο Namburi.
Φαρμακολογικά, αυτό δεν θα είναι εύκολο. «Τα πεπτίδια είναι εμφανώς δύσκολο να δουλέψει κανείς», είπε ο Tasker, επειδή δεν περνούν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό που μονώνει τον εγκέφαλο από ξένα υλικά και τις διακυμάνσεις στη χημεία του αίματος. Αλλά δεν είναι αδύνατο, και η ανάπτυξη στοχευμένων φαρμάκων είναι σε μεγάλο βαθμό εκεί που οδηγεί το πεδίο, είπε.
Η κατανόησή μας για το πώς ο εγκέφαλος αποδίδει σθένος εξακολουθεί να έχει σημαντικά κενά. Δεν είναι σαφές, για παράδειγμα, με ποιους υποδοχείς δεσμεύεται η νευροτενσίνη στους νευρώνες της αμυγδαλής για να γυρίσει το διακόπτη σθένους. «Αυτό θα με ενοχλεί μέχρι να γεμίσει», είπε ο Tye.
Πάρα πολλά είναι επίσης άγνωστα για το πώς οι προβληματικές αναθέσεις σθένους μπορεί να οδηγήσουν στο άγχος, τον εθισμό ή την κατάθλιψη, είπε ο Χάο Λι, ο οποίος διορίστηκε πρόσφατα ως επίκουρος καθηγητής στο Πανεπιστήμιο Northwestern και σχεδιάζει να διερευνήσει περαιτέρω μερικές από αυτές τις ερωτήσεις στο νέο του εργαστήριο. Πέρα από τη νευροτενσίνη, υπάρχουν πολλά άλλα νευροπεπτίδια στον εγκέφαλο που αποτελούν πιθανούς στόχους για παρεμβάσεις, είπε ο Χάο Λι. Απλώς δεν ξέρουμε τι κάνουν όλοι. Είναι επίσης περίεργος να μάθει πώς θα αντιδρούσε ο εγκέφαλος σε μια πιο διφορούμενη κατάσταση στην οποία δεν ήταν ξεκάθαρο αν η εμπειρία ήταν καλή ή κακή.
Αυτές οι ερωτήσεις παραμένουν στον εγκέφαλο του Χάο Λι πολύ καιρό αφού μαζέψει τα πράγματά του και πάει σπίτι για το βράδυ. Τώρα που γνωρίζει ποιο δίκτυο φλύαρων κυττάρων στον εγκέφαλό του οδηγεί τα συναισθήματα που νιώθει, αστειεύεται με φίλους για το ότι ο εγκέφαλός του αντλεί νευροτενσίνη ή την συγκρατεί ως απάντηση σε κάθε καλό ή κακό νέο.
«Είναι ξεκάθαρο ότι αυτό είναι βιολογία, συμβαίνει σε όλους», είπε. Αυτό «με κάνει να νιώθω καλύτερα όταν είμαι σε κακή διάθεση».
