Μια μοναδική γονιδιακή θεραπεία CRISPR θα έχει ως στόχο την πρόληψη των καρδιακών προσβολών PlatoBlockchain Data Intelligence. Κάθετη αναζήτηση. Ολα συμπεριλαμβάνονται.

Μια μοναδική γονιδιακή θεραπεία CRISPR θα έχει ως στόχο την πρόληψη των καρδιακών προσβολών

Χρονική σήμανση: 16 Μαΐου 2022 10:00 π.μ.
Γονιδιακή θεραπεία CRISPR για καρδιακές προσβολές

Σε λίγους μήνες, μια τολμηρή κλινική δοκιμή μπορεί να μειώσει θεμελιωδώς τον κίνδυνο καρδιακής προσβολής στα πιο ευάλωτα άτομα. Αν όλα πάνε καλά, θα χρειαστεί μόνο μία βολή.

Δεν είναι μια συνηθισμένη βολή. Η δίκη, με επικεφαλής τον Θεραπευτική Verve, μια εταιρεία βιοτεχνολογίας με έδρα τη Μασαχουσέτη, θα είναι μια από τις πρώτες που θα δοκιμάσει τους επεξεργαστές γενετικών βάσεων απευθείας μέσα στο ανθρώπινο σώμα. Μια παραλλαγή του εργαλείου επεξεργασίας γονιδίων CRISPR-Cas9, οι συντάκτες βάσης έφτασαν στα ύψη όταν για πρώτη φορά για την αποτελεσματικότητά τους στην αντικατάσταση μεμονωμένων γενετικών γραμμάτων χωρίς σπάσιμο των ευαίσθητων κλώνων του DNA. Γιατί είναι πιο ασφαλές από την κλασική έκδοση του CRISPR, το νέο εργαλείο φούντωσε την ελπίδα ότι θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία γενετικών ασθενειών.

Ο Διευθύνων Σύμβουλος της Verve, Dr. Sekar Kathiresan, έλαβε υπόψη. Ένας καρδιολόγος στο Πανεπιστήμιο του Χάρβαρντ, ο Kathiresan αναρωτήθηκε αν η βασική επεξεργασία θα μπορούσε να βοηθήσει στην επίλυση ενός από τους κύριους δολοφόνους της εποχής μας: των καρδιακών προσβολών. Φαινόταν η τέλεια δοκιμαστική περίπτωση. Γνωρίζουμε μια σημαντική αιτία καρδιακών προσβολών - τα υψηλά επίπεδα χοληστερόλης, ιδιαίτερα μια εκδοχή που ονομάζεται LDL-C (λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότητας χοληστερόλη). Γνωρίζουμε επίσης πολλά σημαντικά γονίδια που ελέγχουν το επίπεδό του. Και —το πιο σημαντικό— γνωρίζουμε την εναλλαγή γραμμάτων DNA που μπορεί, θεωρητικά, να μειώσει δραστικά την LDL-C και με τη σειρά της να περιορίσει τον κίνδυνο καρδιακών προσβολών.

Υπάρχει μόνο ένα πρόβλημα: δεν ξέρουμε πώς θα συμπεριφερθούν οι βασικοί συντάκτες μέσα σε ένα ζωντανό ανθρώπινο σώμα.

Ο χορός της χοληστερόλης

Η LDL-C είναι σαν ένα λιπαρό κομμάτι τσίχλας με λίγη πρωτεΐνη αναμεμειγμένη. Συνήθως στροβιλίζεται στο αίμα και τελικά τραβιέται μέσα στα κύτταρα σε «πλοία» που μοιάζουν με φυσαλίδες και τρώγονται σε ένα διαμέρισμα γεμάτο με οξύ (ναι , η κυτταρική βιολογία είναι τρομερά περίεργη). Voilá—η κυκλοφορία του αίματος έχει λιγότερο λίπος γκαζόν.

Για να συμβεί αυτό, η LDL-C πρέπει να προσκολληθεί στο κύτταρο. Το σημείο σύνδεσης ονομάζεται εύστοχα LDLR, με το "R" για τον υποδοχέα. Όπως ένα αποτελεσματικό ναυπηγείο, η κυψέλη ελέγχει πόσες αποβάθρες είναι διαθέσιμες ανάλογα με το επίπεδο της LDL-C. Εάν δεν υπάρχει αρκετή χοληστερόλη, το κύτταρο κατευθύνει έναν «χειριστή», το PCSK9, να καταστρέψει τις αποβάθρες.

Αλλά το PCSK9 μπορεί να γίνει υπερβολικά ζήλο μερικές φορές. Χωρίς επαρκή αριθμό αποβάθρων, η LDL-C δεν έχει τίποτα να πιάσει και συσσωρεύεται μέσα στην κυκλοφορία του αίματος. Τελικά προσκολλάται στα τοιχώματα των αιμοφόρων αγγείων και δημιουργεί μια δυσάρεστη κρούστα, περιορίζοντας την υποδομή παροχής αίματος και αυξάνοντας τον κίνδυνο καρδιακής προσβολής ή εγκεφαλικού. Ολόκληρη η διαδικασία επιταχύνεται στην οικογενή υπερχοληστερολαιμία (HeFH), όπου οι αλλαγές στο γράμμα του DNA στο PCSK9 την αυξάνουν, με τη σειρά τους εκτοξεύοντας τη χοληστερόλη στα ύψη —συχνά σε επίπεδο απειλητικό για τη ζωή.

Το PCSK9 βρίσκεται στο στόχαστρο των επιστημόνων εδώ και δεκαετίες. Οι στατίνες είναι μια δημοφιλής επιλογή, αλλά στοχεύουν μόνο στο σύμπτωμα -την υψηλή χοληστερόλη- χωρίς να αντιμετωπίζουν το υποκείμενο γενετικό πρόβλημα. Αρκετά φάρμακα, όπως αντισώματα που αναστέλλουν τη δράση του, εγκρίθηκαν από τον FDA το 2015. Μια άλλη επιλογή για τον τερματισμό της γονιδιακής έκφρασης είναι το μικρό παρεμβαλλόμενο RNA, το οποίο κυκλοφόρησε στην αγορά το 2021. Ωστόσο, και οι δύο θεραπείες απαιτούν συχνές ενέσεις— μερικοί στο ιατρείο — κάνοντάς τους έναν ισόβιο αγώνα. Επίσης, δεν έχουν σχεδιαστεί για τον μεγαλύτερο πληθυσμό ατόμων με κίνδυνο καρδιακής προσβολής.

Αντί για μια επένδυση ζωής, υπάρχει τρόπος να πάτε για μια βολή και να το κάνετε για καρδιακές παθήσεις;

Μια Πρωταρχική Επιτυχία

Το 2021, η Kathiresan έκανε μια ριζοσπαστική κίνηση: ξεχάστε τις παροδικές θεραπείες—ας στοχεύσουμε την πηγή.

Χρησιμοποιώντας τους συντάκτες της βάσης CRISPR, η ομάδα του βασίστηκε προηγούμενη εργασία σε ποντίκια και έδειξε ότι μία μόνο ένεση ενός βασικού επεξεργαστή, που ονομάζεται ABE8.8, μπορεί να μειώσει τα επίπεδα χοληστερόλης PCSK9 και LDL σε υγιείς πιθήκους μακάκου.

Η θεραπεία είναι ένα έργο τέχνης. Περιέχει δύο συστατικά που συντίθενται εύκολα και φθηνά: ένα mRNA που κάνει τον επεξεργαστή βάσης μέσα στο σώμα και ένα οδηγό RNA (gRNA) για να κατευθύνει τον επεξεργαστή βάσης στο σωστό σημείο DNA. Τα συστατικά στη συνέχεια εγκλωβίστηκαν μέσα σε ένα λιπιδικό νανοσωματίδιο - ουσιαστικά, μια λιπαρή φυσαλίδα - και εγχύθηκαν στην κυκλοφορία του αίματος των πιθήκων.

Σε αντίθεση με τις κλασικές θεραπείες CRISPR, οι οποίες συνήθως απαιτούν έναν ιό για ωτοστόπ, τα νανοσωματίδια λιπιδίων είναι πολύ πιο ασφαλή καθώς δεν ενέχουν τον κίνδυνο ενσωμάτωσης στο γονιδίωμα. Προσλαμβάνονται επίσης εύκολα από το συκώτι. Ως κύρια πηγή μεταβολισμού της χοληστερόλης, το συκώτι είναι ο τέλειος υποψήφιος για τη δοκιμή του επεξεργαστή γονιδίων και του μηχανισμού παροχής.

Με μία μόνο έγχυση, η θεραπεία είχε 63 τοις εκατό συχνότητα στην επεξεργασία του γονιδίου PCSK9. Μετά από δύο εβδομάδες, τα επίπεδα χοληστερόλης των πιθήκων μειώθηκαν περισσότερο από το μισό. Δεν είναι απλώς ένα χτύπημα, αλλά μια παρέκκλιση: μετά από οκτώ μήνες, οι πίθηκοι είχαν μόλις το 10 τοις εκατό των προηγούμενων επιπέδων PCSK9 και σταθερά χαμηλή χοληστερόλη. Οι βιοψίες και οι εξετάσεις αίματος έδειξαν επίσης ότι οι πίθηκοι παρουσίασαν λίγες παρενέργειες.

Ο επεξεργαστής γονιδίων ήταν επίσης συγκλονιστικά συγκεκριμένος. Σε μια οθόνη, εμφανίστηκε μόνο ένας ιστότοπος DNA για επεξεργασία εκτός στόχου. Ωστόσο, η τοποθεσία μπορεί να είναι ειδική για τους πιθήκους και δεν επισημάνθηκε ποτέ ως πρόβλημα σε δοκιμές με ανθρώπινα ηπατικά κύτταρα.

Είναι ένα συναρπαστικό παράδειγμα «των τεράστιων θεραπευτικών δυνατοτήτων της βασικής επεξεργασίας CRISPR», είπε Η Δρ. Eva van Rooij στο Ινστιτούτο Hubrecht στην Ολλανδία, η οποία δεν συμμετείχε στη μελέτη εκείνη την εποχή. «Φυσικά, οι ανησυχίες σχετικά με μεταλλάξεις εκτός στόχου, την ανοσογονικότητα και τη στόχευση οργάνων πρέπει να αντιμετωπιστούν. Ακόμα κι έτσι, με την ταχεία πρόοδο στα συστήματα που βασίζονται στο CRISPR, φαίνεται απλώς θέμα χρόνου τα πλεονεκτήματα της ακριβούς επεξεργασίας γονιδιώματος να αντισταθμίσουν τα μειονεκτήματα στη μετάβαση στην κλινική μετάφραση».

Μια αλλαγή παραδείγματος

Η άμεση επεξεργασία γονιδίων μέσα στο ανθρώπινο σώμα για την πρόληψη καρδιακών προσβολών μπορεί να φαίνεται ακραία. Αλλά η ομάδα έχει έναν λόγο για να ακολουθήσει μια στρατηγική ένα και τελείωσε.

Ο κύριος τύπος ηπατικών κυττάρων έχει σχετικά μεγάλη διάρκεια ζωής. Αυτό σημαίνει ότι «μια εφάπαξ χορήγηση συστατικών επεξεργασίας γονιδίων για τη μόνιμη αναστολή της λειτουργίας PCSK9 στο ήπαρ θα μπορούσε επομένως να είναι αποτελεσματική για δεκαετίες, βελτιώνοντας την ποιότητα ζωής και μειώνοντας το κόστος υγειονομικής περίθαλψης». είπε van Rooij.

Η Verve δεν είναι η μόνη εταιρεία που εξετάζει μια αλλαγή παραδείγματος για τις καρδιακές παθήσεις. Μια άλλη μελέτη Ταυτόχρονα, με επικεφαλής τον Δρ. Gerald Schwank στο Πανεπιστήμιο της Ζυρίχης, ακολούθησε μια παρόμοια προσέγγιση βασικής επεξεργασίας CRISPR και διαπίστωσε μείωση 26 τοις εκατό στα επίπεδα PCSK9 ένα μήνα αργότερα, η οποία αυξήθηκε σε αποτελεσματικότητα μετά από μια δεύτερη δόση. Μια ακόμη μελέτη Η στόχευση του PCSK9 ακολούθησε διαφορετική διαδρομή με αντιπληροφοριακά ολιγονουκλεοτίδια (ASO), μια σειρά από γράμματα DNA που μπλοκάρουν ένα γονίδιο. Εδώ, η θεραπεία λαμβανόταν από το στόμα και όχι με ένεση, με ποσοστά διακοπής του PCSK9.

Για τη Verve, πολλά επιχειρούν στην κλινική δοκιμή, η οποία θα πραγματοποιηθεί στη Νέα Ζηλανδία στα μέσα του 2022. Εάν είναι επιτυχής, θα είναι η πρώτη προσπάθεια χρήσης βασικών συντακτών απευθείας μέσα στο σώμα και μια δυνητικά μόνιμη λύση για τη διαχείριση των καρδιακών προσβολών. Για να ξεκινήσει, η δοκιμή θα προσλάβει μόνο άτομα με HeFH, τη γενετική διαταραχή που προκαλεί εξαιρετικά υψηλά επίπεδα χοληστερόλης. Η πρώτη φάση επικεντρώνεται κυρίως στην ασφάλεια, αν και βελτιώσεις —αν υπάρχουν— μπορεί επίσης να εμφανιστούν μετά την ανάλυση. Η Verve αναμένει τα αρχικά αποτελέσματα γύρω στο 2023. Εν τω μεταξύ, η εταιρεία ζητά επίσης από το Ηνωμένο Βασίλειο και τις ΗΠΑ το πράσινο φως της κλινικής δοκιμής.

Η εταιρεία έχει έναν αγώνα μπροστά. Αν και κρίθηκε ασφαλές σε προκλινικές δοκιμές σε ποντίκια και πιθήκους, το ανθρώπινο ανοσοποιητικό σύστημα μπορεί να επιτεθεί στο όχημα παράδοσης. Η θεραπεία μπορεί επίσης να αντιμετωπίσει απροθυμία από τους ασθενείς καθώς επεξεργάζεται άμεσα το γονιδίωμα. Η μακροχρόνια θεραπεία και οι ανεπιθύμητες ενέργειες παραμένουν άγνωστες. Και τέλος, το κόστος της θεραπείας-υπολογίζεται σε $50,000 έως $200,000—θα το έκανε ανέφικτο για κάποιους. Οι στατίνες, για παράδειγμα, μπορεί να είναι τόσο χαμηλές όσο 29 $ το μήνα, αλλά απαιτούν μακροχρόνια θεραπεία.

Η Verve ατενίζει ήδη το μέλλον. «Πρώτα θα επικεντρωθούμε σε ενήλικες με απειλητική για τη ζωή αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο (ASCVD) και στη συνέχεια θα επεκταθούμε σε ευρύτερους πληθυσμούς ασθενών με νόσο», είπε.

Εν τω μεταξύ, τα νομικά εργαλεία και τα εργαλεία αποζημίωσης πρέπει να τεθούν σε δράση. Στους Δρ. Coen Paulusma και Piter Bosma στο Πανεπιστήμιο του Άμστερνταμ, οι οποίοι σχολίασε προηγουμένως σχετικά με τις μελέτες των πιθήκων, «Η διάθεση αυτών των θεραπειών που αλλάζουν τη ζωή στους ασθενείς στο εγγύς μέλλον είναι καθήκον των ρυθμιστικών αρχών, των εταιρειών ασφάλισης υγείας και των κυβερνήσεων. Δεδομένου του ρυθμού αυτών των συναρπαστικών τεχνικών εξελίξεων, θα είναι δύσκολο για όλους να συμβαδίσουν».

Image Credit: Jolygon / Shutterstock.com

Σφραγίδα ώρας:

Περισσότερα από Κέντρο μοναδικότητας