Θεραπεία πρωτονίων FLASH: αποκάλυψη της βέλτιστης τεχνικής χορήγησης

Η ακτινοθεραπεία FLASH – η παροχή θεραπευτικής ακτινοβολίας σε εξαιρετικά υψηλούς ρυθμούς δόσης – προσφέρει τη δυνατότητα να μειώσει σημαντικά την τοξικότητα των φυσιολογικών ιστών διατηρώντας παράλληλα την αντικαρκινική δράση. Ενώ σχεδόν όλες οι μελέτες μέχρι σήμερα ήταν προκλινικές, το πρώτη θεραπεία ασθενούς με FLASH πραγματοποιήθηκε στο Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο της Λωζάνης το 2019 και το πρώτη κλινική δοκιμή σε ανθρώπους ολοκληρώθηκε το δεδουλευμένο πέρυσι.

Οι περισσότερες προκλινικές μελέτες FLASH, καθώς και η θεραπεία ασθενών, χρησιμοποίησαν ηλεκτρόνια. Αλλά τα συστήματα θεραπείας πρωτονίων μπορούν επίσης να προσφέρουν ρυθμούς δόσης FLASH και θα μπορούσαν να αποδειχθούν ιδιαίτερα ελπιδοφόρα για κλινική χρήση, προσφέροντας πιο ομοιόμορφη κατανομή δόσης από τα ηλεκτρόνια και την ικανότητα θεραπείας βαθύτερων όγκων. Οι δέσμες πρωτονίων μπορούν να παραδοθούν χρησιμοποιώντας διάφορες τεχνικές που δημιουργούν διακριτές χωροχρονικές δομές δόσης-ρυθμού. Ποια είναι λοιπόν η βέλτιστη μέθοδος για την παροχή δέσμης πρωτονίων FLASH;

Μια ομάδα με επικεφαλής Έρικ Ντιφέντερφερ από το Πανεπιστήμιο της Πενσυλβάνια χρησιμοποιεί υπολογιστική μοντελοποίηση για να ανακαλύψει. Diffenderfer (παρουσιάζει εκ μέρους του πρώτου συγγραφέα Ρέι Γιανγκ από το BC Cancer) περιέγραψε το έργο της ομάδας για να προσδιορίσει ποσοτικά ποιες πτυχές της δομής δόσης-ρυθμού πρωτονίων μεγιστοποιούν το φαινόμενο FLASH.

Οι ερευνητές προσομοίωσαν τέσσερις τρόπους παροχής FLASH πρωτονίων: σάρωση με δέσμη μολυβιού (PBS), η οποία παρέχει τον υψηλότερο στιγμιαίο ρυθμό εστιακής δόσης. διπλή διασπορά χρησιμοποιώντας φίλτρο κορυφογραμμής. διπλή σκέδαση με διαμορφωμένη εμβέλεια χρησιμοποιώντας έναν περιστρεφόμενο τροχό διαμορφωτή. και μια υβριδική προσέγγιση PBS-RF στην οποία η δέσμη μολυβιού παρέχεται μέσω ενός φίλτρου κορυφογραμμής για να ακτινοβολήσει όλα τα βάθη ταυτόχρονα.

Στη συνέχεια συνέκριναν τον αντίκτυπο αυτών των διαφορετικών τρόπων χορήγησης FLASH στη φυσιολογική εξοικονόμηση ιστών. Συγκεκριμένα, εξέτασαν τρεις υποκατάστατες μετρήσεις της εξοικονόμησης ιστών: το φαινόμενο της εξάντλησης του οξυγόνου. κινητική του σχηματισμού ειδών οργανικών ριζών. και την επιβίωση των κυκλοφορούντων ανοσοκυττάρων.

Για τη μοντελοποίηση αυτών των μετρήσεων, κάθε τεχνική χρησιμοποιήθηκε για να παραδώσει ένα χωρικά ισοδύναμο σχέδιο κορυφής Bragg με 11 ενεργειακά στρώματα σε έναν στόχο 5x5x5 cm. Η έξοδος κυκλοτρονίου για FLASH ορίστηκε ως ρεύμα δέσμης 500 nA, το οποίο δίνει ρυθμό δόσης περίπου 2 Gy/ms στην κορυφή Bragg.

Το μοντέλο υπολογίζει τις χωρικές κατανομές δόσεων χρησιμοποιώντας δεδομένα μηχανής από το σύστημα θεραπείας πρωτονίων IBA στο Penn. Στη συνέχεια, η ομάδα χρησιμοποίησε τις εξόδους του μοντέλου για να ποσοτικοποιήσει τις προαναφερθείσες ραδιοφυσικές, ραδιοχημικές και ραδιοβιολογικές παραμέτρους, σε βάση voxel προς voxel. Ο Diffenderfer σημείωσε ότι η ευελιξία του μοντέλου επιτρέπει τη βελτίωση των παραμέτρων για σύγκριση με νέα πειραματικά στοιχεία.

Οι ερευνητές εξέτασαν αρχικά τη διαμόρφωση της ραδιοευαισθησίας μέσω του φαινομένου του οξυγόνου: την υπόθεση ότι η εξάντληση του οξυγόνου σε εξαιρετικά υψηλούς ρυθμούς δόσης μιμείται την υποξία σε φυσιολογικούς ιστούς, καθιστώντας τους πιο ραδιοανθεκτικούς. Ο Diffenderfer έδειξε πώς σε εξαιρετικά υψηλούς ρυθμούς δόσης, η παροδική εξάντληση του οξυγόνου συμβαίνει διαφορικά στο χώρο και στο χρόνο και μειώνει την αποτελεσματική εναπόθεση δόσης.

Η ομάδα υπολόγισε την εξάντληση και ανάκτηση οξυγόνου που εξαρτάται από το ρυθμό δόσης και προσδιόρισε την εναπόθεση ενέργειας έναντι της συγκέντρωσης οξυγόνου και για τους τέσσερις τρόπους χορήγησης. Η υβριδική τεχνική PBS-RF παρουσίασε την πιο σημαντική προς τα κάτω μετατόπιση στη συγκέντρωση οξυγόνου.

Το οξυγόνο είναι μόνο ένα από τα πολλά είδη που εξαρτώνται από τον ρυθμό δόσης που διευκολύνουν το σχηματισμό οργανικών ριζών, γνωστής πρόδρομης ουσίας της βλάβης του DNA. Στη συνέχεια, λοιπόν, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν εξισώσεις ραδιοχημικών ρυθμών για να προσδιορίσουν τη συγκέντρωση οργανικών ριζών με την πάροδο του χρόνου, με την αθροιστική περιοχή κάτω από την καμπύλη να αποτελεί υποκατάστατο μέτρησης για τη βλάβη του DNA. Και για τις τέσσερις μεθόδους παράδοσης, το FLASH μείωσε το επίπεδο ζημιάς σε σύγκριση με την αντίστοιχη συμβατική ακτινοβολία.

Ένας άλλος δυνητικός μηχανισμός που προτείνεται για να εξηγήσει το αποτέλεσμα της διατήρησης ιστών του FLASH είναι η μείωση του θανάτου που προκαλείται από την ακτινοβολία των κυκλοφορούντων ανοσοκυττάρων σε εξαιρετικά υψηλούς ρυθμούς δόσης. Για να το διερευνήσει αυτό, η ομάδα εφάρμοσε ένα ραδιοβιολογικό μοντέλο που εξετάζει πώς η ακτινοβολία διασταυρώνεται με την κυκλοφορούσα δεξαμενή αίματος για να ποσοτικοποιήσει την επιβίωση των κυττάρων του ανοσοποιητικού.

Η σχεδίαση της αναλογίας των κυττάρων του ανοσοποιητικού που θανατώθηκαν ως συνάρτηση του ρυθμού δόσης για τις τέσσερις τεχνικές αποκάλυψε ότι το PBS προκαλεί τον μεγαλύτερο κυτταρικό θάνατο, πιθανότατα επειδή επιτρέπει τον περισσότερο χρόνο σε διάφορα μέρη της δεξαμενής αίματος να εκτεθούν σε ακτινοβολία.

Συνολικά, και τα τρία μηχανιστικά μοντέλα συμφώνησαν στην κατάταξή τους, με τη μεγαλύτερη οικονομία ιστού που παρατηρείται για το μοντέλο PBS-RF. Οι λιγότερο αποτελεσματικές τεχνικές χορήγησης ήταν το PBS, πιθανότατα λόγω των εγγενών μεγάλων χρόνων περιστροφής του (ιδιαίτερα για την εναλλαγή του ενεργειακού στρώματος) που επέτρεπε σημαντική αναπλήρωση οξυγόνου, αυξημένη κατακράτηση ριζών και μειωμένη επιβίωση των κυττάρων του ανοσοποιητικού.

«Εντοπίσαμε διαφορές στη δομή του χωροχρονικού ρυθμού δόσης για διαφορετικές τεχνικές χορήγησης και τον τρόπο με τον οποίο αυτό επηρεάζει τη διατήρηση των ιστών σε εξαιρετικά υψηλούς ρυθμούς δόσης, με πιο διακριτικό τρόπο από την απλή εξέταση του μέσου όρου δόσης στο πεδίο», κατέληξε ο Diffenderfer. Τα ευρήματα της ομάδας θα μπορούσαν να ανοίξουν το δρόμο για καλύτερη κατανόηση και προσαρμογή της χωροχρονικής δομής των σχεδίων επεξεργασίας πρωτονίων για τη μεγιστοποίηση του φαινομένου FLASH.