Οι άτυπες πρωτεΐνες που δημιουργούν μπερδέματα στον εγκέφαλο και καταστρέφουν τους νευρώνες έχουν ως αποτέλεσμα νευροεκφυλιστικές διαταραχές.
Νευροβιολόγοι στο EPFL έχουν πλέον εντοπίσει ορισμένους βασικούς μηχανισμούς στους οποίους βασίζεται ο σχηματισμός αυτών των κουβάρι. Παρατήρησαν επίσης την ευπάθεια των κυττάρων νωρίς στον νευροεκφυλισμό.
Σύμφωνα με τους επιστήμονες, η διακοπή ή η επιβράδυνση της πρώιμης αποσύνδεσης των νευρώνων θα μπορούσε να επιβραδύνει τα επόμενα βήματα καθώς οι νευρώνες αρχίζουν να εκφυλίζονται.
Σε αυτή τη μελέτη, οι επιστήμονες κατασκεύασαν μοντέλα έναρξης ενηλίκων για την τοξικότητα του ανθρώπινου Tau (hTau) στη Drosophila (μύγα φρούτων). Αυτό επέτρεψε την εξαρτώμενη από την ηλικία ποσοτική μέτρηση της απώλειας συνάψεων του κεντρικού νευρικού συστήματος και του αξονικού εκφυλισμού, καθώς και των επιπτώσεων στη διάρκεια ζωής, για να διευκολυνθεί η αξιολόγηση παραγόντων που συμβάλλουν στον νευροεκφυλισμό που εξαρτάται από το Ταυ. Το Tau είναι μια πρωτεΐνη που εμπλέκεται σε Της νόσου του Alzheimer και άλλες διαταραχές που οδηγούν σε άνοια.
Οι επιστήμονες ανακάλυψαν ότι οι μύγες, που εξέφραζαν το ανθρώπινο Tau, είχαν μικρότερη διάρκεια ζωής από τους ελέγχους. Αργότερα είχαν πρόσβαση στην επίδραση του ανθρώπινου Tau στο εγκέφαλος χρησιμοποιώντας μια σειρά γενετικών, μικροσκοπικών και υπολογιστικών τεχνολογιών που επέτρεψαν την ακριβή απεικόνιση του ατόμου νευρώνες.
Αυτή είναι η πρώτη φορά που οι επιστήμονες θα μπορούσαν να εξετάσουν τον νευροεκφυλισμό σε επίπεδο ενός νευρώνα στο πλαίσιο ενός εγκεφάλου ενηλίκου.
Σε σύγκριση με τους ελέγχους, οι μύγες που εκφράζουν ανθρώπινο Tau έδειξαν σημαντική απώλεια συνάψεων ή συνδέσεων μεταξύ νευρώνων. Σε αυτά τα ζώα, οι νευρώνες άξονες επίσης συρρικνώθηκε και ανασύρθηκε.
Ο ανώτερος συγγραφέας της μελέτης Brian McCabe, διευθυντής του Εργαστηρίου Νευρογενετικής και Νοσημάτων και Καθηγητής στο EPFL School of Life Sciences, είπε: «Μέχρι τη στιγμή που ο άξονας αποσύρθηκε, οι νευρώνες δεν ήταν πλέον μέρος ενός λειτουργικού κυκλώματος. Πρέπει να επέμβουμε σε αυτά τα πολύ πρώιμα στάδια γιατί όταν οι νευρώνες πεθαίνουν, η μάχη έχει ήδη χαθεί».
Πρόσθετη έρευνα αποκάλυψε ότι ο νευροεκφυλισμός επιταχύνεται από την απώλεια του ρετρομερούς, ενός συμπλέγματος πρωτεΐνης που μπορεί να μεταλλαχθεί σε άτομα με Της νόσου του Parkinson. Το ρετρομερές λειτουργεί ως σύστημα ανακύκλωσης, σώζοντας τις πρωτεΐνες από τη διάσπαση και τη διακίνηση τους πίσω στην επιφάνεια του κυττάρου. Ο αποκλεισμός της δραστηριότητας του συμπλέγματος ρετρομερούς οδηγεί σε αυξημένα επίπεδα μιας βραχυμένης μορφής Tau που επιδεινώνει τη νευροτοξικότητα.
Οι επιστήμονες σημείωσαν, «Όταν η δραστηριότητα του ρετρομερούς μειώνεται, οι πρωτεΐνες Tau παραμένουν για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα μέσα στο κύτταρο, όπου «κόβονται» από εξειδικευμένα ένζυμα που ονομάζονται κασπάσες. Πράγματι, η αναστολή της παραγωγής της βραχυμένης μορφής του Tau θα μπορούσε να σταματήσει την απώλεια συνάψεων και αξόνων».
McCabe είπε, «Τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι η άμβλυνση της δραστηριότητας των ρετρομερών επιβραδύνει τη διακίνηση του Tau. Αυτή η «κυκλοφοριακή συμφόρηση» επιτρέπει στις κασπάσεις να κόψουν το Tau σε πιο κοντή μορφή που μπορεί να βλάψει τους νευρώνες. Ο εντοπισμός φαρμάκων που ενισχύουν τη διακίνηση του Tau μπορεί να βοηθήσει στη μείωση της νευροτοξικότητας».
«Εάν η συντομευμένη μορφή του Tau είναι ένας διαγνωστικός δείκτης για εγκεφάλους που επηρεάζονται από τη νόσο του Αλτσχάιμερ και τη νόσο του Πάρκινσον, τα επίπεδα αυτής της άτυπης πρωτεΐνης θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν στον έλεγχο φαρμάκων ως υποκατάστατο για την αποτελεσματικότητα των φαρμάκων».
Οι επιστήμονες συνεχίζουν να κατανοούν τα πρώτα βήματα στον νευροεκφυλισμό.
Αναφορά στο περιοδικό:
- Asadzadeh, J., Ruchti, Ε., Jiao, W. et al. Η ανεπάρκεια ρετρομερούς στα μοντέλα Ταυοπάθειας ενισχύει την περικοπή και την τοξικότητα του Ταυ. Nat Commun 13, 5049 (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-32683-5
