Επιστήμονες στη Γερμανία και τις ΗΠΑ έχουν προβλέψει τον πιο πολύπλοκο τοπολογικά κόμπο που έχει βρεθεί ποτέ σε μια πρωτεΐνη χρησιμοποιώντας το AlphaFold, το σύστημα τεχνητής νοημοσύνης (AI) που αναπτύχθηκε από το DeepMind της Google. Η πλήρης ανάλυσή τους των δεδομένων που παρήγαγε το AlphaFold αποκάλυψε επίσης τους πρώτους σύνθετους κόμβους σε πρωτεΐνες: τοπολογικές δομές που περιέχουν δύο ξεχωριστούς κόμβους στην ίδια χορδή. Εάν οι κόμβοι πρωτεΐνης που ανακαλύφθηκαν μπορούν να αναδημιουργηθούν πειραματικά, θα χρησιμεύσει για την επαλήθευση της ακρίβειας των προβλέψεων που έγιναν από το AlphaFold.
Οι πρωτεΐνες μπορούν να διπλωθούν για να σχηματίσουν πολύπλοκες τοπολογικές δομές. Το πιο ενδιαφέρον από αυτά είναι οι πρωτεϊνικοί κόμβοι - σχήματα που δεν θα ξεμπερδεύουν αν η πρωτεΐνη τραβήχτηκε και από τα δύο άκρα. Πίτερ Βίρναου, λέει ένας θεωρητικός φυσικός στο Πανεπιστήμιο Johannes Gutenberg στο Mainz Κόσμος Φυσικής ότι σήμερα υπάρχουν περίπου 20 με 30 γνωστές πρωτεΐνες με κόμπους. Αυτές οι δομές, εξηγεί ο Virnau, εγείρουν ενδιαφέροντα ερωτήματα σχετικά με το πώς διπλώνουν και γιατί υπάρχουν.
Το σχήμα μιας πρωτεΐνης μπορεί να συνδέεται στενά με τη λειτουργία της, αλλά ενώ υπάρχουν μερικές θεωρίες σχετικά με τη λειτουργικότητα και τον σκοπό των πρωτεϊνικών κόμβων, υπάρχουν ελάχιστα σκληρά στοιχεία που να τα υποστηρίζουν. Ο Virnau λέει ότι μπορεί να βοηθήσουν στο να διατηρηθούν οι πρωτεΐνες σταθερές, καθώς είναι ιδιαίτερα ανθεκτικές στις θερμικές διακυμάνσεις, για παράδειγμα, αλλά αυτά είναι ανοιχτά ερωτήματα. Ενώ οι πρωτεϊνικοί κόμβοι είναι σπάνιοι, φαίνεται επίσης να διατηρούνται σε μεγάλο βαθμό από την εξέλιξη.
«Εάν υπάρχει μια πρωτεΐνη με κόμπους, για παράδειγμα, στη μαγιά, υπάρχει μεγάλη πιθανότητα να έχει δεθεί και στην αντίστοιχη πρωτεΐνη στον άνθρωπο», εξηγεί ο Virnau. «Λοιπόν, αυτές είναι δομές που υπάρχουν εδώ και εκατοντάδες εκατομμύρια χρόνια».
Ένα μακροχρόνιο πρόβλημα στην έρευνα των πρωτεϊνικών κόμβων είναι η εύρεση και η αναγνώριση κόμβων πρωτεΐνης. Ενώ οι σύνθετες δομές πρωτεΐνης έχουν προσδιοριστεί πειραματικά στο εργαστήριο, αυτό μπορεί να είναι δύσκολο και χρονοβόρο. Πρόσφατα, η DeepMind ανέπτυξε ένα σύστημα AI γνωστό ως AlphaFold που ισχυρίζεται ότι μπορεί να προβλέψει τις πρωτεϊνικές δομές με απίστευτη ταχύτητα και ακρίβεια. Το σύστημα βαθιάς μάθησης λειτουργεί σε μια μεγάλη βάση δεδομένων γνωστών πρωτεϊνών και των αλληλουχιών αμινοξέων τους. Χρησιμοποιεί αυτές τις αλληλουχίες και πληροφορίες σχετικά με την πρωτογενή δομή των αμινοξέων για να προβλέψει τις τρισδιάστατες δομές των πρωτεϊνών. Η εκπαίδευσή του βασίζεται σε εξελικτικούς, φυσικούς και γεωμετρικούς περιορισμούς των πρωτεϊνικών δομών.
Το AlphaFold έχει προβλέψει αρκετές εκατοντάδες χιλιάδες πρωτεϊνικές δομές, οι περισσότερες από τις οποίες δεν έχουν ακόμη καταγραφεί. Σε αυτό το τελευταίο έργο, που δημοσιεύτηκε στο Πρωτεϊνική Επιστήμη, ο Virnau και οι συνάδελφοί του έψαξαν στην τράπεζα δεδομένων του AlphaFold για άγνωστους προηγουμένως σύνθετους πρωτεϊνικούς κόμβους. Ανακάλυψαν εννέα νέους κόμπους. Αυτό περιελάμβανε τα πρώτα 71-knot – ένας κόμπος με επτά σημεία διέλευσης που είναι ο πιο πολύπλοκος τοπολογικά κόμπος που έχει βρεθεί ποτέ σε μια πρωτεΐνη.
Οι ερευνητές βρήκαν επίσης αρκετούς σύνθετους κόμβους με έξι σταυρούς. Κάθε ένα από αυτά περιέχει δύο κόμπους τριφυλλιού, οι οποίοι είναι κόμβοι με τρεις διασταυρώσεις. Ανακάλυψαν επίσης δύο άγνωστους κόμπους με πέντε βασικές διασταυρώσεις, έναν 51-κόμπος και ένα 52-κόμπος.
Η ομάδα τώρα συνεργάζεται με βιοχημικό Τοντ Γέιτς, στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια στο Λος Άντζελες, για τη δημιουργία των πρωτεϊνών που ταυτοποιήθηκαν από το AlphaFold πειραματικά για να επιβεβαιωθεί ότι σχηματίζουν τις προβλεπόμενες τοπολογικές δομές. «Είμαι πολύ σίγουρος ότι θα μπορέσουμε να επιβεβαιώσουμε πειραματικά αυτές τις δομές», λέει ο Virnau.
Η κβαντική προσέγγιση αποκαλύπτει ταχύτερη αναδίπλωση πρωτεΐνης
Εάν αυτές οι τοπολογικά απαιτητικές δομές μπορούν να δημιουργηθούν πειραματικά, θα έδειχνε ότι το AlphaFold λειτουργεί όπως αναμένεται και θα παρέχει εμπιστοσύνη στις προβλέψεις του για λιγότερο πολύπλοκα σχήματα πρωτεϊνών. «Οι πρωτεϊνικοί κόμβοι μπορεί να είναι μόνο μια δευτερεύουσα πτυχή αυτού, αλλά μπορεί ωστόσο να χρησιμεύσει ως επικύρωση αυτών των εργαλείων γενικά», εξηγεί ο Virnau.
Στο μέλλον μπορεί να είναι δυνατή η χρήση αυτών των εργαλείων τεχνητής νοημοσύνης για τη μηχανική πρωτεϊνών. Οι πρωτεΐνες θα μπορούσαν να σχεδιαστούν που περιέχουν κόμπους και άλλες πολύπλοκες δομές που τους παρέχουν λειτουργικότητα για συγκεκριμένες εργασίες, αν και αυτό απέχει τουλάχιστον μερικά χρόνια.
