Η γονιδιακή έκφραση είναι αυστηρά ρυθμισμένη, με πολλά γονίδια να εμφανίζουν ειδική κυτταρική σίγαση όταν το πρωτεϊνικό τους προϊόν διαταράσσει την κανονική κυτταρική λειτουργία. Τα μη κωδικοποιητικά στοιχεία ελέγχουν σε μεγάλο βαθμό αυτή τη σίγαση και η διακοπή τους μπορεί να προκαλέσει ανθρώπινη ασθένεια.
Μια περιοχή του γονιδιώματος που έχει λάβει ελάχιστη προσοχή στην ιατρική γενετική έχει γίνει η πηγή μιας σπάνιας ασθένειας. Μια ομάδα στο Πανεπιστήμιο του Exeter έχει ανακαλύψει γενετικές αλλοιώσεις σε μια περιοχή που ρυθμίζει τη λειτουργία του γονιδιώματος ενεργοποιώντας ή απενεργοποιώντας τα γονίδια. Ως αποτέλεσμα, βρήκαν ένα κλειδί που θα μπορούσε να βοηθήσει στον εντοπισμό περαιτέρω αιτιών ασυνήθιστων ασθενειών.
Αυτή η έρευνα είναι μια πολύ ασυνήθιστη περίπτωση ασθένειας που προκαλείται από μεταλλάξεις πέρα από το εξώμα, την περιοχή του γονιδιώματος που κωδικοποιεί τα γονίδια. Ένα γονίδιο που ονομάζεται HK1 που συνήθως δεν παίζει κανένα ρόλο στον σχετικό ιστό του σώματος, στην περίπτωση αυτή, στο πάγκρεας, βρέθηκε, για πρώτη φορά, να επηρεάζεται από αλλοιώσεις.
Η αναζήτηση των επιστημόνων για μια γενετική αιτία του Συγγενής Υπερινσουλινισμός πήρε έναν πιο περίπλοκο δρόμο. Σε αντίθεση με τον διαβήτη, αυτή η κατάσταση έχει ως αποτέλεσμα το πάγκρεας των μωρών να εκκρίνει υπερβολική ινσουλίνη. Τα μωρά μπορεί να γεννιούνται πολύ μεγάλα και να αντιμετωπίζουν προβλήματα που σχετίζονται με το χαμηλό σάκχαρο στο αίμα. Εάν η ασθένεια δεν αντιμετωπιστεί σωστά, ο εγκέφαλος μπορεί να ξεμείνει από βασικά θρεπτικά συστατικά, με αποτέλεσμα μαθησιακές δυσκολίες ή ακόμα και θάνατο.
Η ομάδα με επικεφαλής τη Δρ Σάρα Φλάναγκαν στο Πανεπιστήμιο του Έξετερ έδωσε απαντήσεις και ξεκλείδωσε έναν νέο τρόπο διερεύνησης των αιτιών πολλών άπιαστων σπάνιων ασθενειών.
Ο Δρ Flanagan εξήγησε: «Αγωνιστήκαμε να προσδιορίσουμε τι συμβαίνει σε αυτό το 50 τοις εκατό των μωρών χωρίς γνωστή γενετική αιτία Συγγενούς Υπερινσουλινισμού. Ψάχναμε για ελαττώματα στα γονίδια για χρόνια, αλλά παρέμενε απογοητευτικά άπιαστο».
Οι επιστήμονες χρησιμοποίησαν προηγμένη τεχνολογία για να προσδιορίσουν την αλληλουχία των γονιδιωμάτων 17 ατόμων με Συγγενή Υπερινσουλινισμό. Διαπίστωσαν ότι οι γενετικές παραλλαγές που προκαλούσαν την ασθένεια δεν εμφανίστηκαν μέσα σε μια πρωτεΐνη αλλά σε έναν «ρυθμιστικό διακόπτη», ο οποίος είναι σημαντικός για την ενεργοποίηση και απενεργοποίηση μιας πρωτεΐνης στο πάγκρεας.
Σε ασθενείς με συγγενή υπερινσουλινισμό ενεργοποιήθηκε το HK1 του παγκρέατος λόγω γενετικών παραλλαγών. Κανονικά, το πάγκρεας απενεργοποιεί το γονίδιο που προκαλεί τη δημιουργία ινσουλίνης ακόμη και όταν τα επίπεδα σακχάρου στο αίμα είναι χαμηλά. Ωστόσο, οι επιστήμονες ανακάλυψαν ότι ήταν ενεργό, πράγμα που σήμαινε ότι προσπαθούσε να ρίξει το σάκχαρο στο αίμα σε επικίνδυνα επίπεδα. Αυτή η ιδέα υποστηρίχθηκε με την εξέταση μιας ειδικής συλλογής παγκρεατικού ιστού.
Δρ Φλάναγκαν είπε, «Είναι απίστευτα σημαντικό να μπορούμε να παρέχουμε απαντήσεις σε γονείς που έχουν απελπιστεί να μάθουν την αιτία της κατάστασης του παιδιού τους. Τώρα που ανακαλύφθηκαν οι παραλλαγές HK1, η τακτική αλληλουχία του γονιδιώματος σε άρρωστα παιδιά θα ήταν η τέλεια μέθοδος για την ανίχνευσή τους κατά την κλινική διάγνωση, επιτρέποντας βελτιωμένα αποτελέσματα. Αυτά τα ευρήματα ανοίγουν επίσης το δρόμο για βελτιωμένη θεραπεία αυτής της πάθησης με την ανάπτυξη φαρμάκων που αναστέλλουν την HK1 και με συνέπεια την παραγωγή ινσουλίνης, είναι μια πραγματική πιθανότητα.»
«Ακόμα πιο συναρπαστική είναι η δυνατότητα αυτής της προσέγγισης να ξεκλειδώσει τις αιτίες άλλων γενετικών καταστάσεων. Τώρα γνωρίζουμε ότι πρέπει να εξετάσουμε ολόκληρο το γονιδίωμα για να βρούμε γενετικές αλλαγές που μπορεί να επηρεάσουν τους ρυθμιστικούς διακόπτες. Πρέπει να επικεντρωθούμε στις πρωτεΐνες που απενεργοποιούνται στον ιστό οργάνου που σχετίζεται με την ασθένεια και να μελετήσουμε πώς και γιατί απενεργοποιούνται. Αυτή η προσέγγιση θα μπορούσε να προωθήσει γρήγορα τη γενετική και να δώσει απαντήσεις και καλύτερες θεραπείες».
Αναφορά στο περιοδικό:
- Wakeling, MN, Owens, NDL, Hopkinson, JR et al. Οι μη κωδικοποιητικές παραλλαγές που διαταράσσουν ένα ειδικό για τον ιστό ρυθμιστικό στοιχείο στο HK1 προκαλούν συγγενή υπερινσουλινισμό. Nat Genet (2022). DOI: 10.1038 / s41588-022-01204-x
