Οι επιστήμονες χρησιμοποίησαν θεραπεία κυτταρικής αναζωογόνησης για να επαναφέρουν τη γήρανση σε ποντίκια

Σε ανθρώπινη ηλικία περίπου 70 ετών, τα ποντίκια έμοιαζαν ηλικιωμένα και αδιάφορα. Ωστόσο, από κάτω κρυβόταν ένα νεανικό κυψελωτό ρολόι, γυρισμένο πίσω στο χρόνο βασισμένο σε μια στρατηγική που κέρδισε το βραβείο Νόμπελ. Είναι επίσης το πιο πρόσφατο στοίχημα για την εύρεση της πηγής της νεότητας, που υποστηρίζεται από πιο βαριές νεοφυείς επιχειρήσεις κατά της γήρανσης στη Silicon Valley.

Στο κέντρο βρίσκεται ο μερικός κυτταρικός επαναπρογραμματισμός. Η τεχνική, ένα είδος γονιδιακής θεραπείας, αναγκάζει τα κύτταρα να παράγουν τέσσερις πρωτεΐνες, που συλλογικά ονομάζονται παράγοντες Yamanaka. Όπως οι γόμες, οι παράγοντες καθαρίζουν το γενετικό ιστορικό ενός κυττάρου, επαναφέροντας τα ενήλικα κύτταρα -για παράδειγμα, τα κύτταρα του δέρματος- σε μια ταυτότητα που μοιάζει με βλαστοκύτταρα, δίνοντάς τους πίσω την υπερδύναμη να μετατραπούν σε σχεδόν κάθε τύπο κυττάρου.

Η διαδικασία δεν είναι όλα ή τίποτα. Σε μια ανατροπή, οι επιστήμονες ανακάλυψαν πρόσφατα ότι μπορούν να χρησιμοποιήσουν τους παράγοντες για να τυλίξουν προς τα πίσω την ταινία γενετικού ιστορικού ενός κυττάρου αντί να το καταστρέψουν εντελώς. Και αν σταματήσουν στο σωστό σημείο, το κύτταρο χάνει δραματικά την ηλικία του, γίνεται πιο νεανικό αλλά διατηρώντας την ταυτότητά του. Τα αποτελέσματα προκάλεσε ένα κύμα ενδιαφέροντος στη μεταφορά της θεραπείας στους ανθρώπους, με την Calico Life Sciences - μια αδελφή εταιρεία της Google - και την Altos Labs, με την υποστήριξη του Jeff Bezos, στον αγώνα.

Αλλά οι παράγοντες Yamanaka έχουν μια σκοτεινή πλευρά. Πάρα πολύ, και το σώμα αναπτύσσει εφιαλτικούς όγκους που ονομάζονται τερατώματα, μια συσσώρευση ιστών που συχνά περιλαμβάνει μερικώς ανεπτυγμένα δόντια, οστά και μυς. Το πώς να προκληθεί μερικός επαναπρογραμματισμός χωρίς να ωθηθούν τα κύτταρα μέχρι τα βλαστικά κύτταρα παραμένει επίσης αινιγματικό.

A νέα μελέτη, με επικεφαλής τον Δρ Juan Carlos Izpisua στο Salk Institute και Altos Labs, σπάει τον κώδικα. Δοκιμάζοντας τρία διαφορετικά προγράμματα θεραπείας σε ποντίκια, ξεκινώντας είτε στη μέση είτε στην ύστερη ηλικία, η ομάδα διαπίστωσε ότι σύντομες εκρήξεις παραγόντων Yamanaka αναζωογόνησαν τόσο το δέρμα όσο και τα νεφρά σε ποντίκια που έλαβαν μακροχρόνιες θεραπείες. Το προφίλ γονιδιακής τους έκφρασης έμοιαζε με αυτό πολύ νεότερων ποντικών, με σημάδια νεανικού μεταβολισμού.

Η μεγαλύτερη νίκη ήταν ότι η θεραπεία δεν άφησε σημάδια για τερατώματα ή άλλα προβλήματα υγείας. «Αυτό που θέλαμε πραγματικά να διαπιστώσουμε ήταν ότι η χρήση αυτής της προσέγγισης για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα είναι ασφαλής». είπε ο συγγραφέας της μελέτης Dr. Pradeep Reddy.

Η ανανέωση των κυττάρων στους γηρασμένους ανθρώπους θα είναι πολύ πιο δύσκολη, δεδομένων των κινδύνων από σοβαρές παρενέργειες. Οι επιστήμονες εργάζονται σε εναλλακτικές λύσεις στη γονιδιακή θεραπεία για τους παράγοντες Yamanaka. Εάν είναι επιτυχής, η επιδίωξη θα μπορούσε να ξεκινήσει ριζικά νέες θεραπείες για την επιβράδυνση ή την αναστροφή ασθενειών που εμφανίζονται με την ηλικία, όπως η οστεοπόρωση, ο διαβήτης και η άνοια.

«Ο τελικός μας στόχος είναι να βρούμε νέες μορφές για να βοηθήσουμε όλους να επιβραδύνουν ή ακόμα και να αντιστρέψουν τις διαδικασίες που οδηγούν σε ασθένειες». είπε Izpisua προς El País. «Είμαι πεπεισμένος ότι μέσα σε δύο δεκαετίες θα έχουμε εργαλεία που όχι μόνο αντιμετωπίζουν τα συμπτώματα, αλλά μπορούν επίσης να προβλέψουν, να προλάβουν και να θεραπεύσουν ασθένειες και τη γήρανση μέσω της κυτταρικής αναζωογόνησης».

Το Tick-Tock πηγαίνει στο επιγενετικό ρολόι

Πώς λέτε την ηλικία ενός κυττάρου;

Μια απάντηση βρίσκεται στο επιγενετικό ρολόι. Εάν τα γονίδιά μας είναι προτάσεις, η επιγενετική είναι χημικοί «δείκτες» που, όπως η επεξεργασία σημειώσεων, λένε σε ένα γονίδιο πότε πρέπει να ενεργοποιηθεί ή να απενεργοποιηθεί. Είναι το πώς τα κύτταρά μας - ας πούμε οι νευρώνες και τα κύτταρα του δέρματος - έχουν το ίδιο DNA αλλά φαίνονται και λειτουργούν εντελώς διαφορετικά.

Αυτές οι σημειώσεις δεν είναι τυχαίες. Καθώς μεγαλώνουμε, ορισμένα γράμματα DNA είναι πιο επιρρεπή σε επεξεργασίες. Ένα ιδιαίτερα ισχυρό «στυλό» είναι η μεθυλίωση, η οποία προσθέτει μια χημική ομάδα σε επιλεγμένα μέρη του DNA και κλείνει αποτελεσματικά ένα γονίδιο. Αυτά τα μοτίβα συσχετίζονται έντονα με τη χρονολογική ηλικία (τον αριθμό των ετών που έχετε ζήσει), τόσο πολύ που χρησιμοποιούνται ευρέως ως βιοδείκτης για τη γήρανση. Κατά κάποιο τρόπο, αυτοί οι χημικοί δείκτες αντιπροσωπεύουν το ιστορικό ζωής ενός κυττάρου.

Εισαγάγετε παράγοντες Yamanaka. Η σούπα των πρωτεϊνών που ρυθμίζουν την έκφραση του DNA - Oct4, Sox2, Klf4 και c-Myc - έχουν πάρει το όνομά τους από τον Δρ. Shinya Yamanaka. Οι παράγοντες που περιγράφηκαν για πρώτη φορά το 2006, διαγράφουν το επιγενετικό τοπίο ενός κυττάρου - συμπεριλαμβανομένων των μοτίβων μεθυλίωσης - και μετατρέπουν τα αναπτυγμένα κύτταρα ξανά σε εμβρυϊκή κατάσταση. Η βραβευμένη με Νόμπελ μελέτη προανήγγειλε την εποχή των επαγόμενων πολυδύναμων βλαστοκυττάρων (iPSC), των συστατικών για μίνι εγκεφάλους, εργαστηριακά έμβρυα, και βιοτυπωμένα όργανα.

Η έρευνα για τη μακροζωία έχει μια μακρά ιστορική διασταύρωση με το πεδίο των βλαστοκυττάρων και οι παράγοντες Yamanaka τράβηξαν σύντομα τα βλέμματα των επιστημόνων. Αλλά έθεσαν μια ξεχωριστή ερώτηση: τι θα συνέβαινε αν δίναμε στα γερασμένα χαρτομάντιλα μόνο μια δόση από το αναζωογονητικό φίλτρο;

Η απάντηση: μια βουτιά στο σιντριβάνι της νιότης. Το 2016 η ομάδα του Izpisua Belmonte έδειξε ότι σύντομες εκρήξεις των παραγόντων αντιμετώπισαν σημάδια γήρανσης και αυξημένη διάρκεια ζωής σε ένα γενετικό μοντέλο ποντικού για ταχεία γήρανση. Δελεαστικά, η θεραπεία αναγέννησε επίσης τους μύες και τον μεταβολισμό σε ποντίκια 12 μηνών, τα οποία είναι ισοδύναμα με μεσήλικες. Μεταγενέστερη εργασία διαπίστωσε επίσης ότι οι παράγοντες βελτίωσαν τη λειτουργία της καρδιάς, του οπτικού νεύρου και του εγκεφάλου, κερδίζοντας ευρύτατο ενδιαφέρον.

«Επενδύουμε σε αυτόν τον τομέα [επειδή] είναι μία από τις λίγες παρεμβάσεις που γνωρίζουμε ότι μπορεί να αποκαταστήσει τη νεανική λειτουργία σε ένα διαφορετικό σύνολο τύπων κυττάρων». είπε Ο Δρ Jacob Kimmel στο Calico για να Βιοτεχνολογία της φύσης.

Μια συνταγή για τη νεολαία

Για να δημιουργήσει ένα καθεστώς μερικού επαναπρογραμματισμού, η ομάδα έκανε μερικές ερωτήσεις. Πότε πρέπει να ξεκινήσουμε τη θεραπεία; Πόσο καιρό πρέπει να συνεχιστεί;

Εργάστηκαν με τρεις διαφορετικές ομάδες ποντικών. Μια μελέτη ήταν σύντομη, ξεκινώντας τη θεραπεία σε ηλικία 25 μηνών -που ισοδυναμεί περίπου με 80 χρόνια στην ανθρώπινη ηλικία- για μόλις ένα μήνα. Οι άλλοι δύο πήραν τον πιο μακρύ δρόμο. Η μία ομάδα ξεκίνησε γύρω στη μέση ηλικία, και η τελευταία στα 35 περίπου στα ανθρώπινα χρόνια. Και οι δύο έλαβαν θεραπείες μέχρι 22 μηνών, ή περίπου 70 ετών σε ανθρώπους. Τα ποντίκια ήταν όλα γενετικά τροποποιημένα, έτσι ώστε οι παράγοντες Yamanaka να μπορούν να ενεργοποιηθούν με το πόσιμο νερό τους με μια χημική ουσία για δύο ημέρες την εβδομάδα.

Τα καλά νέα? Κανένα από τα ποντίκια δεν έδειξε σημάδια τερατώματος. Τα ποντίκια ήταν επίσης φυσιολογικά στο προφίλ αίματος τους και εμφάνισαν παρόμοιες συμπεριφορές άγχους και άγχους με τους συνομηλίκους που δεν είχαν λάβει θεραπεία.

Τα άσχημα νέα; Η βραχυπρόθεσμη θεραπεία με τους παράγοντες δεν έκανε πολλά. Τα επιγενετικά ρολόγια τους παρέμειναν κολλημένα σε «λειτουργία γήρανσης», χωρίς ορατές βελτιώσεις στις σωματικές λειτουργίες. Ο λόγος της αποτυχίας ήταν ασαφής. Οι βραχυπρόθεσμες εκρήξεις μπορεί να μην είναι αρκετές για την αναζωογόνηση των κυττάρων ή τα γονιδιώματα των ηλικιωμένων ποντικών θα μπορούσαν να κλειδωθούν σε «παγωμένη» κατάσταση κατά τη γήρανση, καθιστώντας τον επαναπρογραμματισμό αναποτελεσματικό.

Τα ποντίκια μεγάλων αποστάσεων είχαν καλύτερη τύχη. Τα επιγενετικά ρολόγια τους αξιολογήθηκαν για πολλά όργανα: το συκώτι, τα νεφρά, το δέρμα, τους μύες, τη σπλήνα και τους πνεύμονες. Το δέρμα είχε την καλύτερη ανταπόκριση στη θεραπεία, με την επιγενετική ηλικία να αντιστρέφεται. Σε ένα τεστ επούλωσης πληγών, η θεραπεία ενίσχυσε την ικανότητα των ποντικών να θεραπεύουν το δέρμα τους χωρίς ουλές, κάτι που κανονικά γίνεται πρόβλημα στην τρίτη ηλικία. Με γενετικό προφίλ των ιστών, η ομάδα ανακάλυψε γονίδια που εμπλέκονται στην καταπολέμηση του οξειδωτικού στρες -μια κυτταρική διαδικασία που καταστρέφει τους ιστούς και αυξάνεται με την ηλικία- και μια περαιτέρω ώθηση στα γονίδια για την άμβλυνση της φλεγμονής και της γήρανσης.

Καθορίζοντας το προφίλ του μεταβολισμού των ποντικών, η θεραπεία απέτρεψε τα ηλικιωμένα τρωκτικά από επικίνδυνα επίπεδα λιπαρών λιπιδίων στο αίμα -ένας κοινός δείκτης υγείας κατά τη διάρκεια της γήρανσης- και ένα καλύτερο μεταβολικό προφίλ. Η μελλοντική εργασία πρέπει να καταλάβει εάν αυτά «αντανακλούν υγιή μεταβολισμό», Έγραψε Η Arianna Markel και ο Dr. George Q. Daley στο Νοσοκομείο Παίδων της Βοστώνης και στο Πανεπιστήμιο του Χάρβαρντ, οι οποίοι δεν συμμετείχαν στη μελέτη. Για παράδειγμα, οι αλλαγές της γονιδιακής έκφρασης θα μπορούσαν να είναι σε θέση να καταπολεμήσουν έναν ανεμοστρόβιλο μεταβολικής αναταραχής που συνήθως εμφανίζεται με την ηλικία και να καταπολεμήσουν τον διαβήτη, την υψηλή χοληστερόλη ή άλλες μεταβολικές ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία.

Πού μας αφήνει αυτό;

Η μελέτη, για πρώτη φορά, έδειξε ότι είναι δυνατό να αναδιπλωθεί το επιγενετικό ρολόι σε κανονικά γηρασμένα ποντίκια με παλμούς παραγόντων Yamanaka χωρίς την απειλή του καρκίνου. Αλλά αφήνει πολλά ερωτηματικά.

Στην κορυφή της λίστας είναι γιατί δεν αναζωογονήθηκαν όλοι οι ιστοί. Το ήπαρ, οι μύες, ο σπλήνας και ο πνευμονικός ιστός διατήρησαν τον γηρασμένο επιγενετικό τους προγραμματισμό. Αν και είναι πιθανό διαφορετικοί ιστοί να χρειάζονται εξατομικευμένες θεραπευτικές αγωγές για την καταπολέμηση της γήρανσης, είναι επίσης πιθανό ο καθένας να έχει ένα μυστηριώδες «σημείο χωρίς επιστροφή», μετά το οποίο ένας ιστός δεν ανταποκρίνεται πλέον στον κυτταρικό επαναπρογραμματισμό.

Στον Markel και τον Daley, που συνέγραψαν ένα κομμάτι γνώμης, η μελέτη επίσης δεν ανέφερε την κρέμα γάλακτος της έρευνας για τη γήρανση: έζησαν τα ποντίκια περισσότερο;

Ένα άλλο πρόβλημα είναι η μακροχρόνια και εξαιρετικά πολύπλοκη γονιδιακή θεραπεία. Εάν χρησιμοποιείται σε ανθρώπους, προσθέτει ένα στρώμα πολυπλοκότητας δεδομένης της πολύ μεγαλύτερης διάρκειας ζωής μας. Πολλά εργαστήρια, συμπεριλαμβανομένου του Daley's, δοκιμάζουν μεμονωμένους παράγοντες με αποκαταστατικές δυνάμεις, καταργώντας την ανάγκη για μια θεραπευτική σούπα τεσσάρων γονιδίων. Άλλοι αποκρυπτογραφούν τη βιολογική βάση των παραγόντων Yamanaka με στόχο την ανάπτυξη φαρμάκων που θα μπορούσαν να μιμηθούν τη διαδικασία.

«Στο τέλος της ημέρας, θέλουμε να επαναφέρουμε την ανθεκτικότητα και τη λειτουργία στα παλαιότερα κύτταρα, ώστε να είναι πιο ανθεκτικά στο στρες, τους τραυματισμούς και τις ασθένειες», είπε ο Ρέντι. «Αυτή η μελέτη δείχνει ότι, τουλάχιστον στα ποντίκια, υπάρχει δρόμος προς τα εμπρός για να επιτευχθεί αυτό».

Image Credit: Νικ Φίβινγκς on Unsplash

• Coinsmart. Το καλύτερο ανταλλακτήριο Bitcoin και Crypto στην Ευρώπη.
• Platoblockchain. Web3 Metaverse Intelligence. Ενισχύθηκε η γνώση. ΕΛΕΥΘΕΡΗ ΠΡΟΣΒΑΣΗ.
• CryptoHawk. Ραντάρ Altcoin. Δωρεάν δοκιμή.
• Πηγή: https://singularityhub.com/2022/04/06/scientists-used-cellular-rejuvenation-therapy-to-rewind-aging-in-mice/