Τι προκαλεί το Αλτσχάιμερ; Οι επιστήμονες ξανασκέφτονται την απάντηση.

Είναι συχνά διακριτικό στην αρχή. Ένα χαμένο τηλέφωνο. Μια ξεχασμένη λέξη. Ένα χαμένο ραντεβού. Μέχρι τη στιγμή που ένα άτομο μπαίνει στο ιατρείο, ανησυχώντας για σημάδια λήθης ή ανεπαρκούς γνωστικής λειτουργίας, οι αλλαγές στον εγκέφαλό του έχουν ήδη ξεκινήσει - αλλαγές που δεν ξέρουμε ακόμη πώς να σταματήσουμε ή να αντιστρέψουμε. Η νόσος του Αλτσχάιμερ, η πιο κοινή μορφή άνοιας, δεν έχει θεραπεία.

«Δεν μπορείτε να κάνετε πολλά. Δεν υπάρχουν αποτελεσματικές θεραπείες. Δεν υπάρχει φάρμακο», είπε ο Riddhi Patira, νευρολόγος συμπεριφοράς στην Πενσυλβάνια που ειδικεύεται στις νευροεκφυλιστικές ασθένειες.

Δεν έπρεπε να πάει έτσι η ιστορία.

Πριν από τρεις δεκαετίες, οι επιστήμονες νόμιζαν ότι είχαν λύσει το ιατρικό μυστήριο του τι προκαλεί τη νόσο του Αλτσχάιμερ με μια ιδέα γνωστή ως υπόθεση του καταρράκτη αμυλοειδούς. Κατηγόρησε μια πρωτεΐνη που ονομάζεται αμυλοειδές-βήτα ότι σχηματίζει κολλώδεις, τοξικές πλάκες μεταξύ των νευρώνων, σκοτώνοντάς τους και πυροδοτώντας μια σειρά γεγονότων που έκαναν τα απόβλητα του εγκεφάλου μακριά.

Η υπόθεση του καταρράκτη του αμυλοειδούς ήταν απλή και «σαγηνευτικά συναρπαστική», είπε Σκοτ Σμολ, διευθυντής του Ερευνητικού Κέντρου για τη Νόσο του Αλτσχάιμερ στο Πανεπιστήμιο Κολούμπια. Και η ιδέα της στόχευσης των φαρμάκων στις αμυλοειδείς πλάκες για να σταματήσει ή να αποτρέψει την εξέλιξη της νόσου πήρε το πεδίο καταιγίδα.

Δεκαετίες δουλειάς και δισεκατομμύρια δολάρια χρεώθηκαν για τη χρηματοδότηση κλινικών δοκιμών δεκάδων φαρμακευτικών ενώσεων που στόχευαν τις αμυλοειδείς πλάκες. Ωστόσο, σχεδόν καμία από τις δοκιμές δεν έδειξε σημαντικά οφέλη στους ασθενείς με τη νόσο.

Δηλαδή μέχρι τον Σεπτέμβριο που οι φαρμακευτικοί κολοσσοί Biogen και Eisai ανακοίνωσε ότι σε μια κλινική δοκιμή φάσης 3, οι ασθενείς που έλαβαν το αντιαμυλοειδές φάρμακο lecanemab εμφάνισαν 27% λιγότερη μείωση στη γνωστική τους υγεία από τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Την περασμένη εβδομάδα, οι εταιρείες αποκάλυψαν τα στοιχεία, που δημοσιεύτηκαν τώρα στο New England Journal of Medicine, σε ένα ενθουσιασμένο κοινό σε μια συνάντηση στο Σαν Φρανσίσκο.

Επειδή η νόσος του Αλτσχάιμερ εξελίσσεται σε διάστημα 25 ετών, η ελπίδα είναι ότι το lecanemab, όταν χορηγείται σε άτομα με νόσο του Αλτσχάιμερ πρώιμου σταδίου, θα επιβραδύνει αυτή την εξέλιξη, είπε. Paul Aisen, καθηγητής νευρολογίας στο Keck School of Medicine του Πανεπιστημίου της Νότιας Καλιφόρνια. Επεκτείνοντας τα ηπιότερα στάδια της νόσου, το φάρμακο θα μπορούσε να δώσει στους ανθρώπους περισσότερα χρόνια ανεξαρτησίας και περισσότερο χρόνο για να διαχειριστούν τα οικονομικά τους προτού θεσμοθετηθούν. «Για μένα, αυτό είναι πολύ σημαντικό», είπε.

Μερικοί είναι λιγότερο αισιόδοξοι ότι τα αποτελέσματα θα δείξουν κάποια σημαντική διαφορά. «Δεν είναι τίποτα διαφορετικό [από] αυτό που είδαμε στις προηγούμενες δοκιμές», είπε ο Patira.

«Η κλινικά σημαντική διαφορά μάλλον δεν υπάρχει», είπε Έρικ Λάρσον, καθηγητής ιατρικής στο Πανεπιστήμιο της Ουάσιγκτον. Στην κλίμακα που χρησιμοποίησαν οι εταιρείες για να δοκιμάσουν την αποτελεσματικότητα - υπολογιζόμενη από συνεντεύξεις με τον ασθενή και τους φροντιστές τους σχετικά με τη μνήμη, την κρίση και άλλες γνωστικές λειτουργίες - τα αποτελέσματά τους ήταν στατιστικά σημαντικά αλλά μέτρια. Και η στατιστική σημασία, που σημαίνει ότι τα αποτελέσματα πιθανότατα δεν οφείλονταν στην τύχη, δεν ισοδυναμεί πάντα με την κλινική σημασία, είπε ο Larson. Η διαφορά στο ρυθμό μείωσης, για παράδειγμα, μπορεί να είναι απαρατήρητη για τους φροντιστές.

Επιπλέον, οι αναφορές για διόγκωση του εγκεφάλου σε ορισμένους συμμετέχοντες και δύο θανάτους - τους οποίους οι εταιρείες αρνούνται ότι οφείλονται στο φάρμακο - ανησυχούν ορισμένους για την ασφάλεια του φαρμάκου. Αλλά η ιατρική για το Αλτσχάιμερ είναι ένας τομέας που έχει συνηθίσει περισσότερο στην απογοήτευση παρά στην επιτυχία, και ακόμη και η ανακοίνωση της Roche ότι ένα δεύτερο πολυαναμενόμενο φάρμακο, το gantenerumab, απέτυχε στις κλινικές δοκιμές φάσης 3 δεν μείωσε τον ενθουσιασμό για τα νέα για το lecanemab.

Σημαίνουν αυτά τα αποτελέσματα ότι η υπόθεση του καταρράκτη αμυλοειδούς ήταν σωστή;

Οχι απαραίτητα. Πράγματι, προτείνει σε ορισμένους ερευνητές ότι, με περισσότερη παρενόχληση, η στόχευση του αμυλοειδούς θα μπορούσε να οδηγήσει σε αποτελεσματικά θεραπευτικά μέσα. «Είμαι ενθουσιασμένος», είπε Ρούντι Τάνζι, ερευνητής στο Γενικό Νοσοκομείο της Μασαχουσέτης. Το Lecanemab δεν προσφέρει ένα «αστρικό αποτέλεσμα», αναγνώρισε, αλλά είναι μια «απόδειξη της ιδέας» που θα μπορούσε ενδεχομένως να οδηγήσει σε πιο αποτελεσματικά φάρμακα ή μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα εάν ληφθεί νωρίτερα.

Πολλοί ερευνητές, ωστόσο, δεν είναι πεπεισμένοι. Για αυτούς, τα μικρά έως ανύπαρκτα μεγέθη επίδρασης σε αυτές τις δοκιμές και σε προηγούμενες δοκιμές υποδηλώνουν ότι οι αμυλοειδείς πλάκες δεν είναι η αιτία της νόσου. Το αμυλοειδές είναι «περισσότερο ο καπνός, όχι η φωτιά… που συνεχίζει να μαίνεται μέσα στους νευρώνες», είπε ο Σμολ.

Όχι νεκρό αλλά ανεπαρκές

Τα συντριπτικά αποτελέσματα του lecanemab δεν εξέπληξαν ούτε εντυπωσίασαν Ραλφ Νίξον, διευθυντής έρευνας στο Κέντρο Έρευνας για την Άνοια στο Ινστιτούτο Ψυχιατρικής Έρευνας Nathan S. Kline στη Νέα Υόρκη. «Αν αυτός ήταν ο στόχος σας, να φτάσετε σε αυτό το σημείο για να διεκδικήσετε τη νίκη αυτής της υπόθεσης, τότε χρησιμοποιείτε τον χαμηλότερο δυνατό πήχη που μπορώ να σκεφτώ», είπε.

Ο Νίξον έχει εργαστεί στα χαρακώματα της έρευνας για τη νόσο του Αλτσχάιμερ από τις πρώτες ημέρες της υπόθεσης του καταρράκτη αμυλοειδούς. Αλλά υπήρξε ηγέτης στην εξερεύνηση ενός εναλλακτικού μοντέλου για το τι προκαλεί την άνοια της νόσου - ένα από τα πολλά άλλα πιθανά μοντέλα που αγνοήθηκαν σε μεγάλο βαθμό υπέρ της εξήγησης του αμυλοειδούς παρά την έλλειψη χρήσιμων αποτελεσμάτων, σύμφωνα με πολλούς ερευνητές.

Μια ροή πρόσφατων ευρημάτων κατέστησε σαφές ότι άλλοι μηχανισμοί μπορεί να είναι τουλάχιστον εξίσου σημαντικοί με τον καταρράκτη αμυλοειδούς με τα αίτια της νόσου του Αλτσχάιμερ. Το να πούμε ότι η υπόθεση του αμυλοειδούς είναι νεκρή θα το υπερεκτιμούσαμε, είπε Ντόναλντ Γουέβερ, συνδιευθυντής του Ινστιτούτου Εγκεφάλου Krembil στο Τορόντο, αλλά «θα έλεγα ότι η υπόθεση του αμυλοειδούς είναι ανεπαρκής».

Τα αναδυόμενα νέα μοντέλα της νόσου είναι πιο περίπλοκα από την εξήγηση του αμυλοειδούς και επειδή εξακολουθούν να διαμορφώνονται, δεν είναι ακόμη σαφές πώς κάποια από αυτά μπορεί τελικά να μεταφραστούν σε θεραπείες. Επειδή όμως επικεντρώνονται σε θεμελιώδεις μηχανισμούς που επηρεάζουν την υγεία των κυττάρων, ό,τι μαθαίνεται για αυτά μπορεί κάποια μέρα να αποδώσει σε νέες θεραπείες για μια μεγάλη ποικιλία ιατρικών προβλημάτων, συμπεριλαμβανομένων πιθανώς και ορισμένων βασικών επιπτώσεων της γήρανσης.

Πολλοί στο πεδίο, συμπεριλαμβανομένων ορισμένων που εξακολουθούν να στέκονται πίσω από την υπόθεση του καταρράκτη αμυλοειδούς, συμφωνούν ότι υπάρχει μια πιο περίπλοκη ιστορία που διαδραματίζεται στις πτυχές του εγκεφάλου. Ενώ αυτές οι εναλλακτικές ιδέες κάποτε αποσιωπήθηκαν και πετάχτηκαν κάτω από το χαλί, τώρα το πεδίο έχει διευρύνει την προσοχή του.

Στον τοίχο του γραφείου του Νίξον κρέμεται ένα σύνολο φωτογραφιών μικροσκοπίου με κορνίζα, εικόνες από τον εγκέφαλο ενός ασθενούς με Αλτσχάιμερ που τραβήχτηκαν πριν από σχεδόν 30 χρόνια στο εργαστήριό του. Ο Νίξον δείχνει μια ογκώδη μωβ σταγόνα στις φωτογραφίες.

«Είδαμε τα ίδια πράγματα που είδαμε πρόσφατα… στη δεκαετία του 1990», είπε ο Νίξον. Αλλά λόγω των προκαταλήψεων για τις αμυλοειδείς πλάκες, αυτός και οι συνάδελφοί του δεν μπορούσαν να αναγνωρίσουν τις σταγόνες για αυτό που πραγματικά ήταν. Ακόμα κι αν είχαν, και αν το είχαν πει σε κανέναν, «θα είχαμε ξεμείνει από το γήπεδο τότε», είπε. «Ήμουν σε θέση να επιβιώσω για αρκετό καιρό ώστε τώρα οι άνθρωποι να πιστεύουν».

Οι ύποπτες πλάκες

Οι επιστήμονες που μελετούν τη νόσο του Αλτσχάιμερ συχνά φέρνουν ένα βαθύ πάθος στη δουλειά τους, όχι μόνο επειδή αντιμετωπίζει ένα μεγάλο βάρος για την υγεία, αλλά επειδή είναι κάτι που συχνά χτυπά κοντά στο σπίτι. Αυτό είναι σίγουρα η περίπτωση Kyle Travaglini, ερευνητής του Alzheimer στο Allen Institute for Brain Science στο Σιάτλ.

Μια καυτή μέρα του Αυγούστου του 2011, όταν ο Travaglini ξεκινούσε την πρώτη του χρονιά στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια στο Λος Άντζελες, καλωσόρισε τους παππούδες του για μια επίσκεψη στο κολέγιο. Ως αγόρι, είχε περάσει πολλές χαρούμενες ώρες περπατώντας με τη γιαγιά του στον Ιαπωνικό Κήπο Φιλίας του Σαν Ντιέγκο, οπότε φαινόταν σωστό να περιηγηθούν μαζί στην πανεπιστημιούπολη του UCLA.

Αυτός και οι παππούδες του έκαναν βόλτα ανάμεσα στα γιγάντια πεύκα του πανεπιστημίου και στις απέραντες, ανοιχτές πλατείες του. Κοίταξαν τις όμορφες προσόψεις από τούβλα και κεραμίδια των κτιρίων που χτίστηκαν σε ρομανικό στιλ. Οι λαμπεροί παππούδες του τον ρώτησαν για όλα όσα πέρασαν. «Τι είναι αυτό το κτίριο;» ρωτούσε η γιαγιά του.

Μετά θα έβλεπε το ίδιο κτίριο και θα ρωτούσε ξανά. Και ξανα.

«Αυτή η περιοδεία ήταν όταν άρχισα να παρατηρώ για πρώτη φορά… κάτι δεν πάει καλά», είπε ο Travaglini. Τα επόμενα χρόνια, η γιαγιά του κατηγορούσε συχνά τη λήθη της στην κούραση. «Δεν νομίζω ότι ήθελε ποτέ πραγματικά να το δούμε», είπε. «Ήταν πολλή μάσκα». Τελικά, η γιαγιά του διαγνώστηκε με νόσο Αλτσχάιμερ, όπως η ίδια της η μητέρα και δεκάδες εκατομμύρια άλλοι άνθρωποι σε όλο τον κόσμο.

Ο παππούς του αρχικά αντιστάθηκε στην ιδέα ότι έπασχε από τη νόσο του Αλτσχάιμερ, όπως κάνουν συχνά οι σύζυγοι ασθενών, σύμφωνα με την Πάτρα. Αυτή η άρνηση τελικά μετατράπηκε σε απογοήτευση που δεν μπορούσαν να κάνουν τίποτα, είπε ο Travaglini.

Το γήρας δεν εγγυάται την ανάπτυξη της νόσου του Αλτσχάιμερ — αλλά είναι ο μεγαλύτερος παράγοντας κινδύνου. Και καθώς ο παγκόσμιος μέσος όρος ζωής αυξάνεται, η νόσος Αλτσχάιμερ παραμένει ως ένα σημαντικό βάρος για τη δημόσια υγεία και ένα από τα μεγαλύτερα άλυτα μυστήρια της σύγχρονης ιατρικής.

Ξεκινώντας με την εξασθένηση της μνήμης και τη γνωστική εξασθένηση, η ασθένεια επηρεάζει τελικά τη συμπεριφορά, την ομιλία, τον προσανατολισμό και ακόμη και την ικανότητα του ατόμου να κινείται. Επειδή ο ζωντανός ανθρώπινος εγκέφαλος είναι πολύπλοκος και τα πειράματα σε αυτόν είναι σε μεγάλο βαθμό αδύνατα, οι επιστήμονες συχνά πρέπει να βασίζονται σε μοντέλα τρωκτικών της νόσου που δεν μεταφράζονται πάντα στον άνθρωπο. Επιπλέον, οι ασθενείς με νόσο του Αλτσχάιμερ έχουν συχνά άλλους τύπους άνοιας ταυτόχρονα, γεγονός που καθιστά δύσκολο να ξεχωρίσουμε τι ακριβώς συμβαίνει στον εγκέφαλο.

Αν και ακόμα δεν γνωρίζουμε τι προκαλεί το Αλτσχάιμερ, οι γνώσεις μας για τη νόσο έχουν αυξηθεί δραματικά από το 1898, όταν ο Emil Redlich, γιατρός στη Δεύτερη Ψυχιατρική Κλινική του Πανεπιστημίου της Βιέννης, χρησιμοποίησε για πρώτη φορά τη λέξη «πλάκες» για να περιγράψει αυτό που είδε στους εγκεφάλους δύο ασθενών που είχαν διαγνωστεί με «γεροντική άνοια». Το 1907, ο Γερμανός ψυχίατρος Alois Alzheimer περιέγραψε την παρουσία πλακών, μπερδέματος και ατροφίας που οραματίστηκε με μια τεχνική χρώσης αργύρου στον εγκέφαλο της Auguste Deter, μιας γυναίκας που είχε πεθάνει σε ηλικία 55 ετών από «προϋπηρεσιακή άνοια». Την ίδια χρονιά, ο Τσέχος ψυχίατρος Oskar Fischer ανέφερε 12 περιπτώσεις πλακών, τις οποίες ανέφερε ως «drusen» από τη γερμανική λέξη για μια κοιλότητα σε βράχο με εσωτερικό επενδεδυμένο με κρύσταλλα.

Μέχρι το 1912, ο Φίσερ είχε εντοπίσει δεκάδες ασθενείς με άνοια με πλάκες και είχε περιγράψει τις περιπτώσεις τους με άνευ προηγουμένου λεπτομέρεια. Ωστόσο, ο Emil Kraepelin, ιδρυτής της σύγχρονης ψυχιατρικής και αφεντικό του Αλτσχάιμερ σε ψυχιατρική κλινική στο Μόναχο της Γερμανίας, αποφάσισε ότι η πάθηση θα ονομαζόταν «Νόσος του Αλτσχάιμερ». Ο Φίσερ και οι συνεισφορές του χάθηκαν για δεκαετίες αφότου συνελήφθη από την Γκεστάπο το 1941 και οδηγήθηκε σε μια πολιτική φυλακή των Ναζί, όπου πέθανε.

Τις επόμενες αρκετές δεκαετίες, περισσότερες γνώσεις σχετικά με τη νόσο εισήχθησαν, αλλά παρέμεινε μια εξειδικευμένη περιοχή ενδιαφέροντος. Ο Λάρσον θυμάται ότι όταν ήταν φοιτητής ιατρικής τη δεκαετία του 1970, η νόσος του Αλτσχάιμερ εξακολουθούσε να αγνοείται κυρίως από τους ερευνητές - όπως και η γήρανση γενικά. Ήταν αποδεκτό ότι όταν γέρασες, έπαψες να μπορείς να θυμάσαι πράγματα.

Οι «θεραπείες» για αυτές τις καταστάσεις γήρατος μπορεί να είναι οδυνηρές. «Οι άνθρωποι ήταν δεμένοι σε καρέκλες και οι άνθρωποι έλαβαν φάρμακα που τους έκαναν χειρότερους», είπε ο Λάρσον. Όλοι πίστευαν ότι η άνοια ήταν απλώς συνέπεια της γήρανσης.

Όλα αυτά άλλαξαν στη δεκαετία του 1980, ωστόσο, όταν μια σειρά εγγράφων καθιέρωσε το κρίσιμο εύρημα ότι οι εγκέφαλοι των ηλικιωμένων ασθενών με άνοια και οι εγκέφαλοι των νεότερων ασθενών με προγερονική άνοια έμοιαζαν με τον ίδιο τρόπο. Οι γιατροί και οι ερευνητές συνειδητοποίησαν ότι η άνοια μπορεί να μην είναι απλώς συνέπεια της τρίτης ηλικίας, αλλά μια διακριτή και δυνητικά θεραπεύσιμη ασθένεια. Στη συνέχεια, η προσοχή άρχισε να πέφτει μέσα. «Το χωράφι έχει μόλις ξεσπάσει στις ραφές εδώ και δεκαετίες», είπε ο Λάρσον.

Αρχικά, υπήρχαν πολλές ασαφείς, αδόκιμες θεωρίες σχετικά με το τι μπορεί να προκαλεί τη νόσο του Αλτσχάιμερ, που κυμαίνονταν από ιούς και έκθεση αλουμινίου σε περιβαλλοντικές τοξίνες και μια νεφελώδη ιδέα που ονομάζεται «επιταχυνόμενη γήρανση». Ένα σημείο καμπής ήρθε το 1984, όταν ο George Glenner και ο Caine Wong στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια στο Σαν Ντιέγκο ανακάλυψαν ότι οι πλάκες στη νόσο του Αλτσχάιμερ και οι πλάκες στον εγκέφαλο των ατόμων με σύνδρομο Down (η χρωμοσωμική διαταραχή τρισωμία 21) ήταν φτιαγμένες από ίδια αμυλοειδές-βήτα πρωτεΐνη. Ο σχηματισμός αμυλοειδών πλακών στο σύνδρομο Down προκλήθηκε γενετικά, οπότε μπορεί αυτό να σημαίνει ότι το ίδιο ίσχυε και για τη νόσο του Αλτσχάιμερ;

Από πού προήλθε αυτό το αμυλοειδές-βήτα ήταν ασαφές. Ίσως απελευθερώθηκε από τους ίδιους τους νευρώνες ή ίσως προήλθε από αλλού στο σώμα και διείσδυσε στον εγκέφαλο μέσω του αίματος. Αλλά ξαφνικά οι ερευνητές είχαν έναν πιθανό ύποπτο να κατηγορήσουν για τον νευροεκφυλισμό που ακολούθησε.

Η εργασία των Glenner και Wong επέστησε την προσοχή στην ιδέα ότι το αμυλοειδές μπορεί να είναι η βασική αιτία της νόσου του Αλτσχάιμερ. Χρειάστηκε, όμως, ένα σπερματικό γενετικό εύρημα από Τζον Χάρντιτου εργαστηρίου στο St. Mary's Hospital Medical School στο Λονδίνο για να ηλεκτρίσει την ερευνητική κοινότητα.

Η κατάρα στην οικογένεια 23

Ξεκίνησε μια νύχτα του 1987, καθώς ο Χάρντι κοσκίνιζε ένα σωρό γράμματα στο γραφείο του. Επειδή προσπαθούσε να αποκαλύψει γενετικές μεταλλάξεις που θα μπορούσαν να οδηγήσουν στη νόσο του Αλτσχάιμερ, αυτός και η ομάδα του είχαν δημοσιεύσει μια αγγελία σε ένα ενημερωτικό δελτίο του Alzheimer's Society, ζητώντας τη βοήθεια οικογενειών στις οποίες περισσότερα από ένα άτομα είχαν αναπτύξει τη νόσο. Τα γράμματα είχαν φτάσει ως απάντηση. Ο Χάρντι άρχισε να διαβάζει από την κορυφή της στοίβας, αλλά το πρώτο γράμμα που έλαβε η ομάδα - αυτό που άλλαξε τα πάντα - ήταν στο κάτω μέρος.

«…νομίζω ότι η οικογένειά μου θα μπορούσε να είναι χρήσιμη», έγραφε η επιστολή από την Κάρολ Τζένινγκς, μια δασκάλα στο Νότιγχαμ. Ο πατέρας της Τζένινγκς και αρκετές από τις θείες και οι θείοι της είχαν διαγνωστεί με νόσο Αλτσχάιμερ στα μέσα της δεκαετίας του '50. Οι ερευνητές έστειλαν μια νοσοκόμα για να συλλέξει δείγματα αίματος από την Τζένινγκς και τους συγγενείς της, τους οποίους ο Χάρντι ανωνυμοποίησε στο έργο του ως Οικογένεια 23 (επειδή η επιστολή του Τζένινγκς ήταν η 23η που διάβασε). Τα επόμενα χρόνια, ανέλυσαν την αλληλουχία των γονιδίων της οικογένειας, αναζητώντας μια κοινή μετάλλαξη που θα μπορούσε να είναι ο λίθος της Ροζέτα για την κατανόηση της πάθησης.

Στις 20 Νοεμβρίου 1990, ο Χάρντι και οι συμπαίκτες του στέκονταν στο γραφείο του εργαστηρίου τους, ακούγοντας τον συνάδελφό τους Marie-Christine Chartier-Harlin περιγράψτε τα τελευταία αποτελέσματα της γενετικής της αλληλουχίας. «Μόλις βρήκε τη μετάλλαξη, καταλάβαμε τι σήμαινε», είπε ο Χάρντι. Η οικογένεια του Τζένινγκς είχε μια μετάλλαξη στο γονίδιο για την πρόδρομη πρωτεΐνη του αμυλοειδούς (APP), την οποία οι ερευνητές είχαν απομονώσει για πρώτη φορά μόλις λίγα χρόνια πριν. Όπως υποδηλώνει το όνομά του, το APP είναι το μόριο που τα ένζυμα διασπώνται για να σχηματίσουν αμυλοειδές-βήτα. η μετάλλαξη προκάλεσε υπερπαραγωγή του αμυλοειδούς.

Ο Χάρντι πήγε βιαστικά σπίτι εκείνη την ημέρα και θυμάται ότι είπε στη γυναίκα του, η οποία θήλαζε το πρώτο τους παιδί καθώς άκουγε τα νέα του, ότι αυτό που μόλις βρήκαν «θα άλλαζε τη ζωή μας».

Λίγους μήνες αργότερα, γύρω στα Χριστούγεννα, ο Χάρντι και η ομάδα του οργάνωσαν ένα συνέδριο στη γηριατρική κλινική σε ένα νοσοκομείο στο Νότιγχαμ για να παρουσιάσουν τα ευρήματά τους στην Τζένινγκς και την οικογένειά της. Υπήρχε μια αδερφή, θυμάται ο Χάρντι, που έλεγε συνέχεια, «Δόξα τω Θεώ, μου έλειψα». Αλλά ήταν προφανές στον Χάρντι αφού πέρασε λίγο χρόνο μαζί της ότι δεν είχε. όλοι οι άλλοι στην οικογένεια γνώριζαν ήδη ότι είχε την ασθένεια επίσης.

Η οικογένεια του Τζένινγκς ήταν ελαφρώς θρησκευόμενη, είπε ο Χάρντι. Έλεγαν συνέχεια ότι ίσως επιλέχθηκαν για να βοηθήσουν στην έρευνα. Ήταν στενοχωρημένοι αλλά περήφανοι για όσα είχαν συνεισφέρει — όπως θα έπρεπε, είπε ο Χάρντι.

Τον επόμενο Φεβρουάριο, ο Χάρντι και η ομάδα του δημοσίευσαν τα αποτελέσματά τους in Φύση, προσκόλληση στον κόσμο στο APP μετάλλαξη και η σημασία της. Η μορφή της νόσου του Αλτσχάιμερ που έχει η οικογένεια Τζένινγκς είναι σπάνια, επηρεάζοντας μόνο περίπου 600 οικογένειες παγκοσμίως. Τα άτομα με γονέα που φέρει τη μετάλλαξη έχουν 50% πιθανότητα να την κληρονομήσουν και να αναπτύξουν την πάθηση — αν το κάνουν, είναι σχεδόν βέβαιο ότι θα την αναπτύξουν πριν από την ηλικία των 65 ετών.

Κανείς δεν ήξερε πόσο μακριά θα μπορούσαν να φτάσουν οι ομοιότητες μεταξύ του είδους της κληρονομικής νόσου Αλτσχάιμερ του Τζένινγκς και της πολύ πιο κοινής μορφής όψιμης έναρξης που συνήθως εμφανίζεται μετά την ηλικία των 65 ετών. Ωστόσο, η ανακάλυψη ήταν ενδεικτική.

Το επόμενο έτος, σε ένα μακρύ Σαββατοκύριακο, ο Χάρντι και ο συνάδελφός του Τζέραλντ Χίγκινς πληκτρολογήθηκαν μια προοπτική ορόσημο που χρησιμοποίησε τον όρο «υπόθεση καταρράκτη αμυλοειδούς» για πρώτη φορά. «Έγραψα αυτό που νόμιζα ότι ήταν ένα απλό άρθρο που έλεγε, βασικά, εάν το αμυλοειδές προκαλεί την ασθένεια σε αυτή την περίπτωση, ίσως το αμυλοειδές να είναι η αιτία σε όλες τις περιπτώσεις», είπε ο Χάρντι. «Μόλις το έγραψα, το έστειλα σε Επιστήμη και το πήραν χωρίς καμία αλλαγή». Δεν προέβλεψε πόσο δημοφιλές θα γινόταν: Τώρα έχει αναφερθεί πάνω από 10,000 φορές. Αυτό και μια προηγούμενη κριτική που δημοσιεύτηκε από Ντένις Σέλκοε, ερευνήτρια στην Ιατρική Σχολή του Χάρβαρντ και στο Brigham and Women's Hospital στη Βοστώνη, έγιναν θεμελιώδη έγγραφα για τη νέα υπόθεση του καταρράκτη αμυλοειδούς.

Κοιτάζοντας πίσω εκείνες τις πρώτες μέρες, «Νόμιζα ότι οι θεραπείες κατά του αμυλοειδούς θα ήταν σαν μια μαγική σφαίρα», είπε ο Χάρντι. «Σίγουρα δεν το σκέφτομαι τώρα. Δεν νομίζω ότι το σκέφτεται κανείς αυτό».

Διαρροές σακουλών οξέος

Οι ερευνητές άρχισαν σύντομα να συρρέουν για την ομορφιά και την απλότητα της υπόθεσης του καταρράκτη αμυλοειδούς και άρχισε να εμφανίζεται ένας συλλογικός στόχος να στοχεύσουν τις πλάκες και να απαλλαγούν από αυτές ως θεραπεία για τη νόσο του Αλτσχάιμερ.

Στις αρχές της δεκαετίας του 1990, το πεδίο έγινε «μονολιθικό στη σκέψη του», είπε ο Νίξον. Αλλά αυτός και κάποιοι άλλοι δεν πείστηκαν. Η ιδέα ότι το αμυλοειδές σκότωνε τους νευρώνες μόνο αφού εκκρινόταν και σχημάτιζε εναποθέσεις μεταξύ των κυττάρων του είχε λιγότερο νόημα από την πιθανότητα ότι το αμυλοειδές συσσωρεύτηκε μέσα στους νευρώνες και τους σκότωσε πριν απελευθερωθεί.

Ο Νίξον ακολουθούσε το νήμα μιας διαφορετικής θεωρίας στην Ιατρική Σχολή του Χάρβαρντ. Εκείνη την εποχή, το Χάρβαρντ είχε μια από τις πρώτες τράπεζες εγκεφάλου στη χώρα. Όταν κάποιος πέθαινε και δώριζε τον εγκέφαλό του στην επιστήμη, κόβονταν σε φέτες και καταψύχονταν στους μείον 80 βαθμούς Κελσίου για μετέπειτα εξέταση. «Ήταν μια τεράστια επέμβαση», είπε ο Νίξον, και μια που έκανε το Χάρβαρντ κόμβο για την έρευνα για το Αλτσχάιμερ.

Μια μέρα, ο Νίξον άνοιξε ένα μικροσκόπιο και το στόχευσε σε ένα κομμάτι εγκεφάλου βαμμένο με αντισώματα κατά ορισμένων ενζύμων. Μέσα από το φως του μικροσκοπίου μπορούσε να δει ότι τα αντισώματα συγκεντρώνονταν σε πλάκες έξω από τα κύτταρα. Ήταν απίστευτα εκπληκτικό: Τα εν λόγω ένζυμα παρατηρήθηκαν συνήθως μόνο στα οργανίδια που ονομάζονται λυσοσώματα. «Αυτό μας υποδήλωνε ότι το λυσόσωμα ήταν ανώμαλο και διέρρεε αυτά τα ένζυμα», είπε ο Νίξον.

Ο Βέλγος βιοχημικός Κρίστιαν Ντουέβ, ο οποίος ανακάλυψε τα λυσοσώματα στη δεκαετία του 1950, μερικές φορές τα αποκαλούσε «σάκους αυτοκτονίας» επειδή παίζουν καθοριστικό ρόλο σε μια ζωτική (αλλά ελάχιστα κατανοητή εκείνη την εποχή) διαδικασία που ονομάζεται αυτοφαγία («αυτοφαγία»). Τα λυσοσώματα είναι κυστίδια μεμβράνης που συγκρατούν έναν όξινο πολτό ενζύμων που διασπούν απαρχαιωμένα μόρια, οργανίδια και οτιδήποτε άλλο δεν χρειάζεται πια το κύτταρο, συμπεριλαμβανομένων των δυνητικά επιβλαβών πρωτεϊνών και παθογόνων παραγόντων. Η αυτοφαγία είναι μια βασική διαδικασία, αλλά είναι ιδιαίτερα κρίσιμη για τους νευρώνες, επειδή σε αντίθεση με όλα σχεδόν τα άλλα κύτταρα του σώματος, οι ώριμοι νευρώνες δεν διαιρούνται και δεν αντικαθίστανται. Πρέπει να μπορούν να επιβιώσουν για μια ζωή.

Μήπως τμήματα των γειτονικών νευρώνων εκφυλίζονταν και διέρρεαν τα ένζυμα; Οι νευρώνες κατέρρεαν εντελώς; Ό,τι κι αν συνέβαινε, άφησε να εννοηθεί ότι οι πλάκες δεν ήταν απλώς προϊόντα αμυλοειδούς που συσσωρεύεται στο χώρο μεταξύ των νευρώνων και τους σκοτώνει. Κάτι μπορεί να πηγαίνει στραβά μέσα στους ίδιους τους νευρώνες, ίσως ακόμη και πριν σχηματιστούν οι πλάκες.

Αλλά ο Selkoe και άλλοι συνάδελφοί του στο Χάρβαρντ δεν συμμερίστηκαν τον ενθουσιασμό του Nixon για τα λυσοσωμικά ευρήματα. Δεν ήταν εχθρικοί απέναντι στην ιδέα και παρέμειναν όλοι συλλογικοί. Ο Nixon υπηρέτησε ακόμη και στην επιτροπή διατριβής για τον Tanzi, ο οποίος είχε το όνομα του APP γονίδιο και ήταν ένας από τους πρώτους που το απομόνωσαν και που είχε γίνει ένθερμος υποστηρικτής της υπόθεσης του καταρράκτη αμυλοειδούς.

«Όλοι αυτοί οι άνθρωποι ήταν φίλοι. … Απλώς είχαμε διαφορετικές απόψεις», είπε ο Νίξον. Υπενθυμίζει ότι έδωσαν συγχαρητήρια για τη δουλειά που έγινε καλά, αλλά με μια υπόνοια, είπε, ότι «προσωπικά δεν πιστεύουμε ότι είναι τόσο σχετική με το Αλτσχάιμερ όσο η ιστορία αμυλοειδούς-βήτα. Και ειλικρινά δεν μας ενδιαφέρει».

Δεν επιτρέπονται εναλλακτικές λύσεις

Ο Νίξον δεν ήταν ο μόνος που έτρεφε εναλλακτικές στην υπόθεση του καταρράκτη αμυλοειδούς. Μερικοί ερευνητές θεώρησαν ότι η απάντηση μπορεί να βρίσκεται στα μπερδέματα tau - μη φυσιολογικές δέσμες πρωτεϊνών μέσα στους νευρώνες που είναι επίσης χαρακτηριστικά γνωρίσματα της νόσου του Alzheimer και ακόμη πιο στενά συνδέονται με τα γνωστικά συμπτώματα από τις αμυλοειδείς πλάκες. Άλλοι πίστευαν ότι η υπερβολική ή εσφαλμένη ανοσοποιητική δραστηριότητα μπορεί να προκαλεί φλεγμονή και να βλάπτει τον ευαίσθητο νευρικό ιστό. Άλλοι πάλι άρχισαν να υποψιάζονται δυσλειτουργίες στο μεταβολισμό της χοληστερόλης ή στα μιτοχόνδρια που τροφοδοτούν τους νευρώνες.

Όμως, παρά το εύρος των εναλλακτικών θεωριών, μέχρι τα τέλη της δεκαετίας του 1990, η υπόθεση του καταρράκτη αμυλοειδούς ήταν το ξεκάθαρο αγαπημένο του ιδρύματος βιοϊατρικής έρευνας. Οι χρηματοδοτικοί οργανισμοί και οι φαρμακευτικές εταιρείες άρχισαν να ρίχνουν δισεκατομμύρια στην ανάπτυξη θεραπειών κατά του αμυλοειδούς και κλινικών δοκιμών. Τουλάχιστον σε ό,τι αφορά τη σχετική χρηματοδότηση, οι εναλλακτικές μπήκαν στο χαλί.

Αξίζει να σκεφτείτε γιατί. Αν και τα κύρια στοιχεία της υπόθεσης του αμυλοειδούς εξακολουθούσαν να αποτελούν κρυπτογράφηση, όπως από πού προήλθε το αμυλοειδές και πώς σκότωνε τους νευρώνες, η ιδέα ήταν κατά κάποιο τρόπο εξαιρετικά συγκεκριμένη. Έδειχνε σε ένα μόριο. έδειξε ένα γονίδιο. έδειξε μια στρατηγική: Απαλλαγείτε από αυτές τις πλάκες για να σταματήσετε την ασθένεια. Σε όλους όσους απελπίζονται να τερματίσουν τη δυστυχία της μάστιγας του Αλτσχάιμερ, προσέφερε τουλάχιστον ένα σχέδιο δράσης.

Αντίθετα, άλλες θεωρίες εξακολουθούσαν να είναι σχετικά άμορφες (σε μεγάλο βαθμό επειδή δεν είχαν τραβήξει τόση προσοχή). Αντιμέτωπες με την επιλογή είτε να κυνηγήσουν θεραπείες που βασίζονται στο αμυλοειδές είτε να επιδιώξουν ένα νεφελώδες κάτι περισσότερο από αμυλοειδές, οι ιατρικές και φαρμακευτικές κοινότητες έκαναν αυτό που φαινόταν σαν τη λογική επιλογή.

«Υπήρχε ένα είδος δαρβινικού ανταγωνισμού ιδεών σχετικά με το ποιες θα δοκιμαστούν», είπε ο Χάρντι, «και η υπόθεση του αμυλοειδούς κέρδισε».

Μεταξύ 2002 και 2012, το 48% των υπό ανάπτυξη φαρμάκων για το Alzheimer και το 65.6% των κλινικών δοκιμών επικεντρώθηκαν στο αμυλοειδές-βήτα. Μόλις το 9% των φαρμάκων στόχευαν στα tau tangles, τους μόνους στόχους εκτός από το αμυλοειδές που θεωρήθηκαν πιθανές αιτίες της νόσου. Όλα τα υπόλοιπα υποψήφια φάρμακα στόχευαν στην προστασία των νευρώνων από εκφυλισμό σε μαξιλάρι έναντι των επιπτώσεων της νόσου μετά την έναρξη της. Οι εναλλακτικές λύσεις στην υπόθεση του καταρράκτη αμυλοειδούς ήταν ελάχιστα στην εικόνα.

Αν μόνο τα φάρμακα που εστιάζουν στο αμυλοειδές είχαν αποτέλεσμα.

Ναρκωτικά και Διαψευσμένες Ελπίδες

Δεν χρειάστηκε πολύς χρόνος για να αρχίσουν να εμφανίζονται απογοητευτικά αποτελέσματα από τις δοκιμές φαρμάκων και τις πειραματικές δοκιμές της υπόθεσης του αμυλοειδούς. Το 1999, η φαρμακευτική εταιρεία Elan δημιούργησε ένα εμβόλιο που προοριζόταν να εκπαιδεύσει το ανοσοποιητικό σύστημα να επιτίθεται στην πρωτεΐνη αμυλοειδούς. Ωστόσο, η εταιρεία διέκοψε τη δοκιμή το 2002, επειδή ορισμένοι ασθενείς που έλαβαν το εμβόλιο ανέπτυξαν επικίνδυνη εγκεφαλική φλεγμονή.

Τα επόμενα χρόνια, αρκετές εταιρείες εξέτασαν τις επιδράσεις των συνθετικών αντισωμάτων κατά του αμυλοειδούς και διαπίστωσαν ότι δεν προκάλεσαν αλλαγές στη γνωστική λειτουργία στους ασθενείς με Αλτσχάιμερ που τα έλαβαν. Άλλες δοκιμές φαρμάκων στόχευσαν στα ένζυμα που διέσπασαν το αμυλοειδές-βήτα από τη μητρική πρωτεΐνη APP και μερικές προσπάθησαν να καθαρίσουν τις υπάρχουσες πλάκες στον εγκέφαλο των ασθενών. Κανένα από αυτά δεν λειτούργησε όπως αναμενόταν.

Μέχρι το 2017, 146 υποψήφιοι φάρμακα για τη θεραπεία της νόσου του Αλτσχάιμερ είχαν κριθεί ανεπιτυχείς. Μόνο τέσσερα φάρμακα είχαν εγκριθεί και αντιμετώπιζαν τα συμπτώματα της νόσου και όχι την υποκείμενη παθολογία της. Τα αποτελέσματα ήταν τόσο απογοητευτικά που το 2018, η Pfizer αποσύρθηκε από την έρευνα για το Αλτσχάιμερ.

Μια 2021 ανασκόπηση που συνέκρινε τα αποτελέσματα 14 από τις κύριες δοκιμές επιβεβαίωσε ότι η μείωση του εξωκυτταρικού αμυλοειδούς δεν βελτίωσε σημαντικά τη γνωστική λειτουργία. Υπήρξαν επίσης αποτυχίες σε δοκιμές που επικεντρώθηκαν σε στόχους διαφορετικούς από το αμυλοειδές, όπως η φλεγμονή και η χοληστερόλη, αν και υπήρχαν πολύ λιγότερες δοκιμές για αυτές τις εναλλακτικές λύσεις, και επομένως πολύ λιγότερες αποτυχίες.

«Ήταν τόσο θλιβερό», είπε Τζέσικα Γιάννεϊ, αναπληρωτής καθηγητής στο Πανεπιστήμιο της Ουάσιγκτον. Καθώς περνούσε το σχολείο, ακολουθώντας πρώτα την κυτταρική βιολογία, μετά τη νευροβιολογία και, τέλος, την έρευνα για το Αλτσχάιμερ συγκεκριμένα, παρακολούθησε την κλινική δοκιμή μετά την αποτυχία της κλινικής δοκιμής. Ήταν «απογοητευτικό για τους νεότερους επιστήμονες που ήθελαν πραγματικά να προσπαθήσουν να κάνουν τη διαφορά», είπε. «Λοιπόν, πώς θα το ξεπεράσουμε αυτό; Δεν δουλεύει."

Ωστόσο, υπήρχε ένα σύντομο φωτεινό σημείο. Το 2016 μια πρώιμη δοκιμή του aducanumab, ενός φαρμάκου που αναπτύχθηκε από την Biogen, έδειξε υπόσχεση για τη μείωση των αμυλοειδών πλακών και την επιβράδυνση της γνωστικής έκπτωσης των ασθενών με Αλτσχάιμερ, οι συγγραφείς αναφέρεται στο Φύση.

Αλλά το 2019 η Biogen έκλεισε την κλινική δοκιμή φάσης 3, λέγοντας ότι το aducanumab δεν λειτούργησε. Το επόμενο έτος, αφού ανέλυσε εκ νέου τα δεδομένα και κατέληξε στο συμπέρασμα ότι το aducanumab λειτούργησε σε μια από τις δοκιμές τελικά —με μέτρια, σε ένα υποσύνολο ασθενών— η Biogen ζήτησε έγκριση για το φάρμακο από την Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων.

Ο FDA ενέκρινε το aducanumab το 2021 λόγω των αντιρρήσεων των επιστημονικών συμβούλων του, οι οποίοι υποστήριξαν ότι τα οφέλη του φαίνονταν πολύ οριακά για να αντισταθμίσουν τους κινδύνους του. Ακόμη και αρκετοί ερευνητές που ήταν πιστοί στην υπόθεση του αμυλοειδούς εξοργίστηκαν με την απόφαση. Η Medicare αποφάσισε να μην καλύψει το κόστος του φαρμάκου, έτσι τα μόνα άτομα που λαμβάνουν aducanumab βρίσκονται σε κλινικές δοκιμές ή μπορούν να το πληρώσουν από την τσέπη τους. Μετά από τρεις δεκαετίες παγκόσμιας έρευνας που επικεντρώθηκε κυρίως στην υπόθεση του αμυλοειδούς, το aducanumab είναι το μόνο εγκεκριμένο φάρμακο που στοχεύει στην υποκείμενη νευροβιολογία να επιβραδύνει την εξέλιξη της νόσου.

«Μπορείς να έχεις την πιο όμορφη υπόθεση, αλλά αν δεν παίζει με θεραπευτική αποτελεσματικότητα, τότε δεν αξίζει τίποτα», είπε ο Νίξον.

"Μόνο ένα ακόμα πείραμα"

Φυσικά, οι αποτυχίες των κλινικών δοκιμών δεν σημαίνουν απαραίτητα ότι η επιστήμη στην οποία βασίζονται είναι άκυρη. Στην πραγματικότητα, οι υποστηρικτές της υπόθεσης του αμυλοειδούς έχουν υποστηρίξει συχνά ότι πολλές από τις θεραπείες που επιχειρήθηκαν θα μπορούσαν να έχουν αποτύχει επειδή οι ασθενείς που εγγράφηκαν στις δοκιμές δεν έλαβαν τα φάρμακα κατά του αμυλοειδούς αρκετά νωρίς στην εξέλιξη της νόσου τους.

Το πρόβλημα με αυτή την άμυνα είναι ότι αφού κανείς δεν γνωρίζει με βεβαιότητα τι προκαλεί τη νόσο του Αλτσχάιμερ, δεν υπάρχει τρόπος να γνωρίζουμε πόσο έγκαιρες πρέπει να γίνουν οι παρεμβάσεις. Παράγοντες κινδύνου μπορεί να προκύψουν όταν είστε 50 ετών ή όταν είστε 15. Εάν συμβαίνουν πολύ νωρίς στη ζωή, είναι οριστικές αιτίες μιας κατάστασης που εμφανίζεται δεκαετίες αργότερα; Και πόσο χρήσιμη μπορεί να είναι μια πιθανή θεραπεία εάν χρειάζεται να συνταγογραφηθεί τόσο έγκαιρα;

«Η υπόθεση του αμυλοειδούς έχει εξελιχθεί με την πάροδο του χρόνου, έτσι ώστε κάθε φορά που υπάρχει ένα νέο σύνολο ευρημάτων που αμφισβητεί κάποια πτυχή της, μεταμορφώνεται σε μια διαφορετική υπόθεση», είπε ο Νίξον. Αλλά η θεμελιώδης προϋπόθεση, ότι οι εξωκυτταρικές αμυλοειδείς πλάκες είναι το έναυσμα για όλες τις άλλες παθολογίες, έχει παραμείνει η ίδια.

Στον Small, έναν ερευνητή που εργάζεται σε εναλλακτικές θεωρίες, μερικοί από τους υποστηρικτές του καταρράκτη αμυλοειδούς που συνεχίζουν να κρατούν την ανάσα τους για ενθαρρυντικά αποτελέσματα έχουν «μετακομίσει από απαθείς επιστήμονες σε λίγο πιο ιδεολόγους και θρησκευόμενους», είπε. «Βρίσκονται σε αυτό το είδος αυτοεκπληρούμενου κόσμου του πάντα «μόνο ένα ακόμα πείραμα». Δεν έχει επιστημονικό νόημα».

Επιπλέον, ο Small σημειώνει ότι ενώ οι δοκιμές φαρμάκων παραπαίουν, νέα επιστημονικά ευρήματα ανοίγουν τρύπες και στη θεμελιώδη υπόθεση. Οι μελέτες νευροαπεικόνισης, για παράδειγμα, επιβεβαίωναν τα προηγούμενα ευρήματα αυτοψίας ότι ορισμένοι άνθρωποι που πέθαναν με εκτεταμένες εναποθέσεις αμυλοειδούς στον εγκέφαλό τους δεν έπασχαν ποτέ από άνοια ή άλλα γνωστικά προβλήματα.

Οι αποτυχίες προσδίδουν επίσης μεγαλύτερη σημασία σε μια «ανατομική αναντιστοιχία» σε σχέση με το Αλτσχάιμερ Σημειώνεται πριν από περισσότερα από εκατό χρόνια: Οι δύο περιοχές του εγκεφάλου όπου ξεκινά η νευρική παθολογία της νόσου του Alzheimer - ο ιππόκαμπος και ο κοντινός ενδορινικός φλοιός - γενικά παρουσιάζουν τη μικρότερη συσσώρευση αμυλοειδών πλακών. Αντίθετα, οι πλάκες αμυλοειδούς εναποτίθενται πρώτα στον μετωπιαίο φλοιό, ο οποίος εμπλέκεται σε μεταγενέστερα στάδια της νόσου και δεν παρουσιάζει πολύ κυτταρικό θάνατο, είπε ο Small. Μπορούν να περάσουν δεκαετίες μεταξύ της πρώτης εμφάνισης των εναποθέσεων αμυλοειδούς και ταυ και του νευρικού θανάτου και της γνωστικής έκπτωσης που παρατηρούνται στη νόσο - γεγονός που εγείρει ερωτήματα σχετικά με την αιτιώδη σύνδεση μεταξύ τους.

Η υπόθεση πήρε άλλο ένα χτύπημα τον περασμένο Ιούλιο όταν ένα άρθρο βόμβα in Επιστήμη αποκάλυψε ότι τα στοιχεία στην επιρροή 2006 Φύση χαρτί Η σύνδεση αμυλοειδών πλακών με γνωστικά συμπτώματα της νόσου του Αλτσχάιμερ μπορεί να έχει κατασκευαστεί. Η σύνδεση που ισχυρίζεται η εφημερίδα είχε πείσει πολλούς ερευνητές να συνεχίσουν να επιδιώκουν τις θεωρίες του αμυλοειδούς εκείνη την εποχή. Για πολλούς από αυτούς, η νέα έκθεση δημιούργησε ένα «μεγάλο βαθούλωμα» στη θεωρία του αμυλοειδούς, είπε ο Patira.

Η Aisen αναγνωρίζει ότι η επιστήμη πρέπει να ενθαρρύνει τους ερευνητές να υιοθετήσουν διαφορετικές προσεγγίσεις. «Αλλά φυσικά, στην ακαδημαϊκή ιατρική και στην εμπορική επιστήμη, όλοι έχουν πολλά να οδηγήσουν στο αποτέλεσμα», είπε. «Οι καριέρες εξαρτώνται από την απάντηση».

Και υπήρχε πολύς λόγος για την υπόθεση του αμυλοειδούς. Χρειάζονται κατά μέσο όρο περισσότερο από μια δεκαετία και 5.7 δισεκατομμύρια δολάρια για να αναπτυχθεί ένα μόνο φάρμακο για τη νόσο του Αλτσχάιμερ. «Οι φαρμακευτικές εταιρείες δεν ντρέπονται να πουν ότι έχουν επενδύσει πολλά δισεκατομμύρια δολάρια σε αυτό», είπε ο Νίξον.

Ίσως λόγω εκείνων των βαριών δεσμεύσεων και της σχεδόν δέσμευσης που είχε η υπόθεση του αμυλοειδούς στην προσοχή του κοινού, ορισμένοι ερευνητές αντιμετώπισαν πίεση να την αποδεχτούν ακόμη και αφού το αποτυχημένο ιστορικό της ήταν ξεκάθαρο.

Όταν ο Travaglini ήταν πρωτοετής μεταπτυχιακός φοιτητής στο Πανεπιστήμιο του Στάνφορντ το 2015, προσελκύθηκε από την έρευνα για το Αλτσχάιμερ ως επίκεντρο της διδακτορικής του διατριβής. Έμοιαζε σαν μια φυσική επιλογή: Η γιαγιά του είχε διαγνωστεί επίσημα με την ασθένεια και είχε ήδη περάσει δεκάδες ώρες ψάχνοντας την ιατρική βιβλιογραφία για πληροφορίες που θα μπορούσαν να τη βοηθήσουν. Αναζήτησε τη συμβουλή δύο καθηγητών που δίδασκαν ένα μάθημα κυτταρικής βιολογίας που παρακολουθούσε.

«Ήταν σαν, «Μην εστιάζεις καν το έργο της τάξης σου σε αυτό», είπε ο Travaglini. Τον διαβεβαίωσαν ότι το Αλτσχάιμερ είχε βασικά ήδη λυθεί. «Θα είναι αμυλοειδές», θυμάται να λένε. «Θα υπάρξουν φάρμακα κατά των αμυλοειδών που θα λειτουργήσουν τα επόμενα δύο ή τρία χρόνια. Μην ανησυχείς για αυτό.”

Στη συνέχεια, ο Travaglini πήγε σε έναν τρίτο καθηγητή, ο οποίος του είπε επίσης να αποφύγει το Αλτσχάιμερ, όχι επειδή επρόκειτο να λυθεί, αλλά επειδή «είναι πολύ περίπλοκο». Αντιμετωπίστε τη νόσο του Πάρκινσον, ο καθηγητής είπε: Οι επιστήμονες είχαν πολύ καλύτερη αίσθηση αυτής της ασθένειας και ήταν ένα πολύ πιο απλό πρόβλημα.

Ο Travaglini εγκατέλειψε τα σχέδιά του να εργαστεί για τη νόσο του Αλτσχάιμερ και αντ' αυτού έκανε τη διατριβή του σχετικά με τη χαρτογράφηση του πνεύμονα.

Ερευνητές που ήταν ήδη αφοσιωμένοι σε μη αμυλοειδείς προσεγγίσεις για το Αλτσχάιμερ λένε ότι αντιμετώπισαν μεγάλη αντίσταση. Υπήρχαν πολλοί άνθρωποι που «υπόφεραν κάτω από τον ζυγό των αμυλοειδών ανθρώπων», είπε ο Σμολ. Δεν μπορούσαν να λάβουν επιχορηγήσεις ή χρηματοδότηση — και, γενικά, αποθαρρύνονταν από το να ακολουθήσουν τις θεωρίες που πραγματικά ήθελαν να ακολουθήσουν.

«Ήταν απογοητευτικό να προσπαθώ να βγάλω διαφορετικές ιστορίες εκεί έξω», είπε ο Γουίβερ. Ήταν «ένας ανηφορικός αγώνας» για να βρει χρηματοδότηση για το έργο του που δεν είναι αμυλοειδές.

Όταν Τζορτζ Πέρι, καθηγητής στο Πανεπιστήμιο του Τέξας, στο Σαν Αντόνιο, διατύπωσε τις θεωρίες του ότι το αμυλοειδές προερχόταν από το εσωτερικό των νευρώνων, «όλοι το μισούσαν», είπε. «Διακοπή της δουλειάς γιατί δεν μπορούσα να βρω χρηματοδότηση για αυτό».

"Δεν υπάρχει κάποια μεγάλη συνωμοσία ή τίποτα" για την απαγόρευση εναλλακτικών προσεγγίσεων, είπε Ρικ Λίβσεϊ, καθηγητής βιολογίας βλαστοκυττάρων στο University College του Λονδίνου. Ωστόσο, σημειώνει ότι «υπάρχουν ορισμένα ζητήματα γύρω από την καινοτομία στην έρευνα για την άνοια».

Σε 2016, Κρίστιαν Μπελ, καθηγητής βιοχημείας στο Πανεπιστημιακό Ιατρικό Κέντρο του Πανεπιστημίου Johannes Gutenberg του Mainz στη Γερμανία, έκανε το τολμηρό βήμα οργανώνοντας μια συνάντηση με τίτλο «Beyond Amyloid», μια ανοιχτή συζήτηση νέων ιδεών σχετικά με τα αίτια της νόσου του Αλτσχάιμερ. «Προσωπικά δέχτηκα αρκετή κριτική από διαφορετικούς συναδέλφους από τα πεδία αμυλοειδούς που δεν τους άρεσε η ιδέα να γίνει μια τέτοια συνάντηση», είπε.

Διευρυμένα Ενδοσώματα

Παρά τα εμπόδια, ορισμένες έρευνες που δεν είχαν καταρράκτη αμυλοειδών σημείωσαν σημαντική πρόοδο στις αρχές της δεκαετίας του 2000. Συγκεκριμένα, ένα κρίσιμο εύρημα γύρω από την αλλαγή της χιλιετίας ενθάρρυνε ξανά το ενδιαφέρον για τη λυσοσωμική εξήγηση.

Η Anne Cataldo, μεταδιδακτορική υπότροφος στο εργαστήριο του Nixon, μελετούσε τις ιδιότητες των οργανιδίων που ονομάζονται ενδοσώματα στους εγκεφάλους που δόθηκαν από το Χάρβαρντ. Τα ενδοσώματα είναι ένα εξαιρετικά δυναμικό δίκτυο κυστιδίων που βρίσκονται κάτω από την κυτταρική μεμβράνη και βοηθούν τα λυσοσώματα. Η δουλειά τους είναι να λαμβάνουν πρωτεΐνες και άλλα υλικά έξω από το κύτταρο, να τα ταξινομούν και να τα στέλνουν όπου πρέπει - μερικές φορές στα λυσοσώματα για αυτοφαγία. (Σκεφτείτε τα ενδοσώματα ως την κυτταρική έκδοση του FedEx, είπε ο Young.)

Ο Cataldo παρατήρησε ότι στους εγκεφάλους ασθενών με Αλτσχάιμερ, τα ενδοσώματα στους νευρώνες ήταν ασυνήθιστα μεγάλα, σαν τα ενδοσώματα να προσπαθούσαν να επεξεργαστούν τις πρωτεΐνες που μάζευαν. Εάν τα μόρια που προορίζονται για καταστροφή δεν επισημαίνονται, ανακυκλώνονται ή αποστέλλονται σωστά, αυτή η διαταραχή της ενδοσωμικής-λυσοσωμικής οδού μπορεί να προκαλέσει μια σειρά προβλημάτων τόσο εντός όσο και εκτός των κυττάρων. (Φανταστείτε μη ταξινομημένα, μη παραδοτέα πακέτα να συσσωρεύονται στον στόλο των φορτηγών FedEx.)

Η διεύρυνση του ενδοσώματος μπορεί να φαινόταν απλώς ως συνέπεια της αυξανόμενης παθολογίας του εγκεφάλου εκτός από δύο σημαντικά σημεία: Δεν συνέβη στον εγκέφαλο ατόμων με άλλες νευροεκφυλιστικές ασθένειες που εξέτασαν, παρά μόνο το Αλτσχάιμερ. Και η διεύρυνση άρχισε να συμβαίνει πριν εναποτεθούν αμυλοειδείς πλάκες.

«Αυτό το εύρημα ήταν πολύ κομβικό», είπε ο Νίξον.

Επιπλέον, ο Cataldo έδειξε ότι τα ενδοσώματα μεγεθύνθηκαν σε άτομα που δεν είχαν ακόμη συμπτώματα του Αλτσχάιμερ αλλά έφεραν μετάλλαξη. ΑΠΟΕ4, που επηρέασε τον τρόπο με τον οποίο το σώμα τους χειρίζεται τη χοληστερόλη. ΑΠΟΕ4 είναι ο σημαντικότερος γενετικός παράγοντας κινδύνου που έχει βρεθεί ποτέ για το Αλτσχάιμερ όψιμης έναρξης. (Είναι η μετάλλαξη που έμαθε πρόσφατα ο ηθοποιός Chris Hemsworth, διάσημος ως υπερήρωας της ταινίας Thor, ότι φέρει.) Οι άνθρωποι που έχουν ένα αντίγραφο ΑΠΟΕ4 έχουν διπλάσιο έως τριπλάσιο κίνδυνο εμφάνισης Αλτσχάιμερ. άνθρωποι όπως ο Hemsworth που έχουν δύο αντίγραφα έχουν οκτώ έως δωδεκαπλάσιο αυξημένο κίνδυνο.

Cataldo, Nixon και οι συνάδελφοί τους δημοσίευσαν τα ευρήματά τους το 2000. Από τότε, τα στοιχεία εμπλέκουν λυσοσωμικές διαταραχές σε προβλήματα που κυμαίνονται από νευροεκφυλιστικές ασθένειες έως «ασθένειες λυσοσωμικής αποθήκευσης», στις οποίες τα τοξικά μόρια συσσωρεύονται στα λυσοσώματα αντί να διασπώνται. Ανακαλύφθηκε επίσης ότι όταν το APP διασπάται για να παράγει αμυλοειδές-βήτα στους νευρώνες, αυτό συμβαίνει μέσα στα ενδοσώματά τους. Και μελέτες έχουν δείξει ότι το ενδοσωμικό-λυσοσωμικό σύστημα αρχίζει συνήθως να επιβραδύνεται και να δυσλειτουργεί στα γηρασμένα κύτταρα - γεγονός που έχει κάνει αυτά τα οργανίδια σε καυτά θέματα για έρευνα μακροζωίας.

Ο Cataldo πέθανε το 2009 και οι εργασίες για τα ενδοσώματα στο εργαστήριο του Nixon και με τους συνεργάτες του σταμάτησαν. Αλλά ο Small και η ομάδα του ήταν μέχρι το γόνατο σε αυτόν τον ερευνητικό τομέα εκείνη την εποχή. Το 2005, αυτοί βρήκαν αποδεικτικά στοιχεία ότι σε ορισμένα ενδοσώματα, ένα σύμπλεγμα πρωτεϊνών γνωστό ως ρετρομερές μπορεί να δυσλειτουργεί στη νόσο του Αλτσχάιμερ και να προκαλεί ενδοσωματική κυκλοφοριακή συμφόρηση που προκαλούν τη συσσώρευση αμυλοειδούς στους νευρώνες.

Η πειστική δύναμη της γενετικής

Ακριβώς όπως τα γενετικά πειράματα στο εργαστήριο του Χάρντι και άλλα βοήθησαν για πρώτη φορά να προωθηθεί η υπόθεση του καταρράκτη αμυλοειδούς, έτσι και η γενετική έκανε κάτι παρόμοιο για τις εναλλακτικές υποθέσεις τα τελευταία 15 χρόνια. «Η γενετική θεωρείται σίγουρα ως η άγκυρα για τους ανθρώπους να προσπαθήσουν να κατανοήσουν τα πράγματα», είπε ο Livesey.

Ξεκινώντας από το 2007, μαζικές στατιστικές μελέτες του γονιδιώματος εντόπισαν δεκάδες νέους γενετικούς κινδύνους για το Αλτσχάιμερ. Αυτά τα γονίδια ήταν γενικά πολύ πιο αδύναμα στα αποτελέσματά τους από ό ΑΠΟΕ4, αλλά όλα αύξησαν την πιθανότητα κάποιος να αναπτύξει Αλτσχάιμερ. Συνέδεσαν επίσης άμεσα τις μορφές όψιμης έναρξης της νόσου με πολλαπλές βιοχημικές οδούς στα κύτταρα, συμπεριλαμβανομένου του ανοσοποιητικού συστήματος, του μεταβολισμού της χοληστερόλης και του ενδοσωμικού-λυσοσωμικού συστήματος. Πολλά από αυτά τα γονίδια ήταν επίσης από τα πρώτα που έγιναν ενεργά στη νόσο του Αλτσχάιμερ. Αυτές οι ανακαλύψεις έγιναν όταν άλλοι άρχισαν να πιστεύουν ότι «αυτό έχει νόημα», είπε ο Νίξον.

Η υπόθεση ενδοσωμικού-λυσοσωμικού όχι μόνο γινόταν πιο συγκεκριμένη. φαινόταν όλο και πιο πιθανό να είναι ένα ουσιαστικό κομμάτι του παζλ του Αλτσχάιμερ.

Οι υποστηρικτές της υπόθεσης του καταρράκτη αμυλοειδούς, ωστόσο, εξακολουθούν να πιστεύουν ότι η γενετική είναι με το μέρος τους. Τα μόνα τρία γονίδια που είναι γνωστό ότι προκαλούν άμεσα το Αλτσχάιμερ, αντί να αυξάνουν απλώς τον κίνδυνο για αυτό, είναι για τις πρωτεΐνες APP (ο όλεθρος της οικογένειας Jennings), η πρεσενιλίνη 1 και η πρεσενιλίνη 2 — και οι μεταλλάξεις και στις τρεις από αυτές προκαλούν συσσωρεύσεις αμυλοειδούς .

«Όποιος το βλέπει και λέει ότι το αμυλοειδές δεν είναι αιτιολογικό, είτε κρύβει το κεφάλι του στο έδαφος είτε είναι ανειλικρινής», είπε ο Tanzi. «Η γενετική θα σε ελευθερώσει».

Αλλά μελέτες έχουν επίσης προτείνει ότι αυτά τα γονίδια θα μπορούσαν να εμπλέκονται με τρόπους που δεν εξαρτώνται από την υπόθεση του αμυλοειδούς. Για παράδειγμα, το 2010, ο Νίξον και η ομάδα του αναφερθεί ότι οι μεταλλάξεις στην πρεσενιλίνη 1 διέκοψαν τη λυσοσωμική λειτουργία. Τα στοιχεία υποδηλώνουν επίσης ότι και τα τρία αιτιολογικά γονίδια εμπλέκονται στη διόγκωση των ενδοσωμάτων.

Οι συζητήσεις για το τι σημαίνουν τα ευρήματα εξακολουθούν να είναι έντονες, αλλά πολλοί ερευνητές στον τομέα του Αλτσχάιμερ αισθάνονται ένα βουητό κάτω από τα πόδια τους καθώς το πεδίο στρέφεται προς την ιδέα ότι «το αμυλοειδές δεν είναι ασήμαντο, αλλά δεν είναι το μόνο πράγμα», είπε ο Νίξον. «Τώρα υπάρχει αρκετός αριθμός ατόμων [στο πλοίο] που νομίζω ότι το μήνυμα είναι: «Κάνε το δικό σου τώρα».

Άνθη της Άνοιας

Στο γραφείο του Νίξον υπάρχει ένα αντίγραφο του τεύχους Ιουνίου του Nature Neuroscience, και δίπλα μια κούπα που έχει τυπωμένο το εξώφυλλο του τεύχους, που του έδωσε ο επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης.

Στο εξώφυλλο αυτού του τεύχους, ο Νίξον και η ομάδα του ανέφεραν ένα από τα πιο ισχυρά στοιχεία μέχρι τώρα ότι η απλή εκδοχή της υπόθεσης του αμυλοειδούς είναι λάθος και ότι κάτι βαθύτερο μέσα στους νευρώνες δυσλειτουργεί θεμελιωδώς. Εάν τα ευρήματά τους σε ποντίκια και σε μια χούφτα ανθρώπινους ιστούς ισχύουν σε μελέτες παρακολούθησης, θα μπορούσαν να αλλάξουν κρίσιμα την κατανόησή μας για την προέλευση της νόσου του Αλτσχάιμερ.

Χρησιμοποιώντας έναν νέο ανιχνευτή, επισήμαναν με φθορισμό λυσοσώματα που εμπλέκονται στην αυτοφαγία σε ποντίκια που είχαν γενετικά προκληθεί να αναπτύξουν τη νόσο του Αλτσχάιμερ. Ο ανιχνευτής επέτρεψε στους ερευνητές να παρακολουθήσουν την εξέλιξη της νόσου σε ζωντανά ποντίκια κάτω από ένα γιγάντιο ομοεστιακό μικροσκόπιο. Η πρώτη από τις μικρογραφίες που προέκυψαν ήταν «η πιο εντυπωσιακή εικόνα που έχουμε συλλέξει ποτέ», είπε ο Νίξον. «Ήταν τόσο έξω από τη σφαίρα όσων είχα δει». Έδειξε δομές στον εγκέφαλο που έμοιαζαν με λουλούδια.

Αυτά τα «λουλούδια» αποδείχθηκε ότι ήταν νευρώνες που διογκώθηκαν με τοξικές συσσωρεύσεις πρωτεϊνών και μορίων. Μετά από έναν διαγωνισμό μεταξύ των μελών της ομάδας, η ομάδα αποφάσισε να ονομάσει αυτούς τους νευρώνες «PANTHOS», από την αρχαία ελληνική λέξη για το άνθος (άνθος) με ένα πρόσθετο «p» για το δηλητήριο.

Περαιτέρω εργασία αποκάλυψε ότι οι νευρώνες PANTHOS ήταν προϊόντα αυτοφαγίας που πήγε στραβά. Κανονικά στην αυτοφαγία, τα υψηλά όξινα λυσοσώματα που μεταφέρουν πεπτικά ένζυμα συγχωνεύονται με κυστίδια που μεταφέρουν απόβλητα. Η σύντηξη οδηγεί σε μια δομή γνωστή ως αυτολυσόσωμα, στην οποία τα απόβλητα χωνεύονται και στη συνέχεια ανακυκλώνονται στο κύτταρο. Σε ποντίκια με Αλτσχάιμερ, ωστόσο, τα αυτολυσοσώματα διογκώνονταν με συσσωρεύσεις αμυλοειδούς-βήτα και άλλων άχρηστων πρωτεϊνών. Τα λυσοσώματα και τα αυτολυσοσώματα δεν ήταν αρκετά όξινα ώστε τα ένζυμα να αφομοιώσουν τα απόβλητα.

Οι νευρώνες συνέχιζαν να δημιουργούν όλο και περισσότερα αυτολυσοσώματα, καθένα από τα οποία γινόταν όλο και μεγαλύτερο. Σύντομα χώνονταν στην κυτταρική μεμβράνη, σπρώχνοντάς την προς τα έξω για να σχηματίσουν τα «πέταλα» των μορφών λουλουδιών που είχε δει ο Νίξον. Τα εμποτισμένα αυτολυσοσώματα συσσωρεύτηκαν επίσης στο κέντρο του νευρώνα, συντήκοντας με τα οργανίδια εκεί και σχηματίζοντας σωρούς από ινίδια αμυλοειδούς που άρχισαν να μοιάζουν με πλάκες.

Τελικά, τα αυτολυσοσώματα έσκασαν και απελευθέρωσαν τα τοξικά τους ένζυμα, καταστρέφοντας και σκοτώνοντας αργά το κύτταρο. Το περιεχόμενο του νεκρού κυττάρου διέρρευσε στη συνέχεια στον περιβάλλοντα χώρο - και άρχισε να δηλητηριάζει τα κοντινά κύτταρα, τα οποία με τη σειρά τους έγιναν επίσης νευρώνες PANTHOS πριν εκραγούν. Τα μικρογλοία, κύτταρα που αποτελούν μέρος του ανοσοποιητικού συστήματος του εγκεφάλου, εισχώρησαν για να καθαρίσουν το χάος, αλλά στη διαδικασία άρχισαν επίσης να βλάπτουν τους κοντινούς νευρώνες.

Ο Nixon και οι συνεργάτες του συνειδητοποίησαν επίσης κάτι άλλο: Με τις παραδοσιακές μεθόδους χρώσης και απεικόνισης, οι μάζες πρωτεϊνών που συσσωρεύονται στα αυτολυσοσώματα μέσα στους νευρώνες PANTHOS θα έμοιαζαν ακριβώς με τις κλασικές αμυλοειδείς πλάκες έξω από τα κύτταρα. Οι εξωκυτταρικές αμυλοειδείς πλάκες δεν σκότωναν τα κύτταρα - επειδή τα κύτταρα ήταν ήδη νεκρά.

Η ανακάλυψή τους υπονοούσε ότι οι θεραπείες κατά των αμυλοειδών θα ήταν μάταιες. «Είναι σαν να προσπαθείς να θεραπεύσεις μια ασθένεια σε κάποιον που είναι θαμμένος στο νεκροταφείο», είπε ο Νίξον. «Η αφαίρεση της πλάκας είναι αφαίρεση της ταφόπλακας».

Επειδή τα αρχικά ευρήματά τους ήταν σε ποντίκια, η ομάδα αναζήτησε παρόμοιους νευρώνες PANTHOS σε ανθρώπινα δείγματα. Γνωρίζοντας τι να ψάξουν, τα βρήκαν εύκολα. Καθισμένος στα χειριστήρια του ομοεστιακού μικροσκοπίου που γέμιζε το μισό από ένα σκοτεινό και σκονισμένο δωμάτιο στο εργαστήριο του Νίξον, ο ερευνητής επιστήμονας Φίλιππος Σταυρίδης άλλαξε το πεδίο εστίασης πάνω-κάτω σε ένα από τα δείγματα εγκεφάλου του ανθρώπινου Αλτσχάιμερ. Φωτεινές εκρήξεις από τα πράσινα, τα κόκκινα και τα μπλε των δηλητηριωδών «λουλουδιών» γέμισαν την οθόνη του μικροσκοπίου.

«Είναι πραγματικά ένα πολύ ενδιαφέρον χαρτί και ένα βήμα πιο κοντά στην αιτία», είπε Charlotte Teunissen, καθηγητής νευροχημείας στα Ιατρικά Κέντρα του Πανεπιστημίου του Άμστερνταμ. Η κατανόηση των μηχανισμών των πρώιμων διαταραχών στη νόσο του Αλτσχάιμερ θα μπορούσε να βοηθήσει όχι μόνο στην ανάπτυξη φαρμάκων, αλλά και στον εντοπισμό βιοδεικτών, πρόσθεσε. Η εφημερίδα «ήταν εξαιρετική», είπε ο Πέρι.

Οι άνθρωποι έχουν συζητήσει εδώ και καιρό ποια μορφή αμυλοειδούς είναι πιο τοξική και πού προκαλεί τη μεγαλύτερη ζημιά, και αυτή η μελέτη παρείχε άφθονες ενδείξεις ότι το ενδοκυτταρικό αμυλοειδές μπορεί να διαδραματίσει σημαντικό ρόλο στη νόσο, είπε ο Aisen. Αυτό που θα μπορούσε να είναι ενδιαφέρον τώρα, είπε, θα ήταν να ελέγξουν οι νευροπαθολόγοι πόσο συχνά και εκτενώς εμφανίζονται αυτές οι ανωμαλίες στον εγκέφαλο του Αλτσχάιμερ. Για την έρευνα για τη φαρμακευτική θεραπεία, πιστεύει ότι υπάρχει τώρα «ακόμη περισσότερος λόγος να συνεχίσουμε να εξερευνούμε μικρά μόρια που μπορούν να διεισδύσουν στο κύτταρο και στην πραγματικότητα να αναστείλουν τα ένζυμα που δημιουργούν το αμυλοειδές-βήτα».

Από τότε που δημοσιεύτηκε το έγγραφο PANTHOS, ο Nixon και η ομάδα του μπορεί να έχουν ανακαλύψει γιατί τα λυσοσώματα σε ασθενείς με Alzheimer δεν οξινίζονται σωστά. Όταν το APP χωνεύεται στο ενδοσώμα, ένα από τα υποπροϊόντα είναι το αμυλοειδές-βήτα, αλλά ένα άλλο είναι μια πρωτεΐνη που ονομάζεται βήτα-CTF. Η υπερβολική ποσότητα βήτα-CTF αναστέλλει το σύστημα οξίνισης του λυσοσώματος. Το βήτα-CTF θα μπορούσε επομένως να είναι ένας άλλος σημαντικός πιθανός στόχος για την ανάπτυξη φαρμάκων που γενικά αγνοείται, είπε ο Nixon.

Όλα τα μέρη του ελέφαντα

Μια εβδομάδα αφότου δημοσίευσε την εργασία PANTHOS, ο Νίξον και αρκετοί άλλοι ερευνητές τιμήθηκαν με το βραβείο Oskar Fischer, ένα βραβείο που δόθηκε στο Πανεπιστήμιο του Τέξας, στο Σαν Αντόνιο για νέες ιδέες που ατενίζουν πέρα ​​από τις επικρατούσες θεωρίες της νόσου του Αλτσχάιμερ.

Το βραβείο αρχικά προοριζόταν να είναι για το ένα άτομο που βρήκε την πιο ολοκληρωμένη εξήγηση για τα αίτια της νόσου του Αλτσχάιμερ. Αλλά οι ιδρυτές το χώρισαν τελικά σε πολλαπλά βραβεία «επειδή είναι αδύνατο να αποτυπωθεί κάθε διαφορετική πτυχή» μιας τόσο περίπλοκης ασθένειας, είπε ο Nixon.

Ο Νίξον κέρδισε για την περιγραφή των προβλημάτων στην ικανότητα των ενδοσωμάτων να διακινούν πρωτεΐνες και των λυσοσωμάτων να καθαρίζουν πρωτεΐνες. Άλλοι κέρδισαν για την εργασία τους σχετικά με τις ανωμαλίες στο μεταβολισμό της χοληστερόλης, τα μιτοχόνδρια, τα νευρικά βλαστοκύτταρα και τις ταυτότητες των νευρώνων.

Η υποτιθέμενη ακολουθία γεγονότων στην παθολογία είναι θολή. μπορούν να προβληθούν διάφορα επιχειρήματα για το τι έρχεται πρώτο, δεύτερο ή τρίτο. Όμως, όλες οι δυσλειτουργικές οδοί – που αφορούν τα ενδοσώματα και τα λυσοσώματα, το ανοσοποιητικό σύστημα, τον μεταβολισμό της χοληστερόλης, τα μιτοχόνδρια, τα νευρικά βλαστοκύτταρα και τα υπόλοιπα – μπορεί να είναι αλληλένδετα κομμάτια ενός μόνο γιγαντιαίου παζλ.

«Στο μυαλό μου, μπορούν όλοι να ενσωματωθούν σε μια οντότητα, την οποία αποκαλώ ελέφαντας», είπε ο Νίξον. Οι ενδοσωμικές-λυσοσωμικές δυσλειτουργίες, για παράδειγμα, θα μπορούσαν εύκολα να επηρεάσουν όλες τις άλλες οδούς και να στείλουν διαταραχές που κυματίζουν σε μεμονωμένα κύτταρα και στον εγκέφαλο. Αλλά εάν οι δυσλειτουργίες είναι αλληλένδετες, μπορεί να μην υπάρχει ούτε ένας οριστικός παράγοντας για τη νόσο του Αλτσχάιμερ.

Άλλοι ερευνητές αρχίζουν επίσης να βλέπουν τη νόσο του Αλτσχάιμερ λιγότερο ως μια ενιαία διακριτή διαταραχή παρά ως μια ποικιλία διαδικασιών που πηγαίνουν στραβά μαζί. Εάν αυτό είναι αλήθεια, οι θεραπείες που στοχεύουν μόνο μία πρωτεΐνη σε αυτόν τον καταρράκτη, όπως το αμυλοειδές, μπορεί να μην έχουν μεγάλο θεραπευτικό όφελος. Αλλά ένα κοκτέιλ ναρκωτικών - ας πούμε, ένα που στοχεύει τα πόδια του ελέφαντα, ένα που στοχεύει την ουρά του και ένα που στοχεύει τον κορμό του - μπορεί να είναι αρκετό για να γκρεμίσει το ζώο.

Ωστόσο, πάρα πολλοί άνθρωποι επιμένουν να μεταφέρουν τη συζήτηση για το τι προκαλεί το Αλτσχάιμερ ως πρόβλημα είτε-ή είτε, είπε ο Νίξον. Τον επικρίνουν, υποστηρίζοντας ότι οι πεποιθήσεις του για τη σημασία του ενδοσωμικού-λυσοσωμικού μηχανισμού πρέπει να σημαίνουν ότι δεν πιστεύει ότι το αμυλοειδές-βήτα έχει κανένα ρόλο στη νόσο. «Είναι σαν να μην μπορείς να αντιπαραθέσεις δύο σχετικές ιδέες», είπε.

Στη νόσο του Αλτσχάιμερ, το αμυλοειδές-βήτα μπορεί να είναι ένας δολοφόνος, αλλά θα μπορούσε να υπάρχει μια σειρά από τοξικές πρωτεΐνες που συσσωρεύονται εξίσου σημαντικές για τη θανάτωση του κυττάρου, είπε. Το Amyloid-beta είναι σαν τη φλούδα μπανάνας σε έναν κάδο σκουπιδιών. «Υπάρχει ένα σωρό άλλα σκουπίδια που μπορεί να είναι ακόμη πιο αηδιαστικά από τη φλούδα της μπανάνας», είπε ο Νίξον.

Ο Small συμφωνεί ότι θα μπορούσε να είναι πολύ λογικό η υπόθεση ενδοσωμικού-λυσοσωμικού, η υπόθεση της νευροφλεγμονής και η υπόθεση του καταρράκτη αμυλοειδούς να συνδυαστούν κάποια στιγμή σε μια μεγαλύτερη θεωρία. «Μπορείς να το ξυραφίσεις του Όκαμ», είπε.

Οι συνέπειες της λήψης αυτής της ευρύτερης προοπτικής θα μπορούσαν να ξεπεράσουν το πεδίο του Αλτσχάιμερ. Οι ενδείξεις που προέκυψαν από τη νόσο του Αλτσχάιμερ θα μπορούσαν να βοηθήσουν στην κατανόηση άλλων νευροεκφυλιστικών διαταραχών, όπως η νόσος του Πάρκινσον και η αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση (ALS ή νόσος του Λου Γκέριγκ) — και η γήρανση. Θα μπορούσε επίσης να ισχύει και το αντίστροφο: Ο Γουίβερ διαβάζει συχνά τη λογοτεχνία για το ALS και το Πάρκινσον, ελπίζοντας ότι οι γνώσεις τους «θα μεταφερθούν στον κόσμο μας», είπε.

Νέα φάρμακα, νέες θεωρίες

Ο ενθουσιασμός για εξηγήσεις πέρα ​​από την υπόθεση του καταρράκτη αμυλοειδούς δεν σημαίνει ότι οι άνθρωποι έχουν χάσει το ενδιαφέρον τους για τα φάρμακα κατά του αμυλοειδούς που δοκιμάζονται τώρα. Η Aisen και πολλοί άλλοι ερευνητές εξακολουθούν να είναι αισιόδοξοι ότι μπορούμε να αξιοποιήσουμε τη μέτρια επιτυχία του lecanemab. Ακόμα κι αν τα φάρμακα αντιμετωπίζουν μόνο ένα μέρος του τι είναι λάθος στη νόσο του Αλτσχάιμερ, οποιαδήποτε βελτίωση θα μπορούσε να είναι σωτήρια για τους ασθενείς.

«Οι ασθενείς χρειάζονται κάτι», είπε ο Γουίβερ. «Και ελπίζω πραγματικά ότι μία από αυτές τις [ιδέες] αποδειχθεί σωστή».

Μετά από τόσα χρόνια αποτυχίας φαρμάκων, τα αποτελέσματα του lecanemab ήταν ευπρόσδεκτα νέα για τον Χάρντι. Πέταξε από το Λονδίνο στο Σαν Φρανσίσκο για να μπορεί να είναι παρών όταν τα αποτελέσματα παρουσιάστηκαν στα τέλη Νοεμβρίου στο συνέδριο Clinical Trials on Alzheimer's Disease. Θα μπορούσε να έχει παρακολουθήσει τα αποτελέσματα από το σπίτι στο διαδίκτυο, αλλά ήθελε να είναι μέρος του ενθουσιασμού και «να ακούσει τη γνώμη των άλλων για τα αποτελέσματα».

Παρόλο που ο Χάρντι βοήθησε να ξεκινήσει η υπόθεση του καταρράκτη αμυλοειδούς πριν από δεκαετίες και εξακολουθεί να πιστεύει στη δύναμή της, ήταν επίσης πάντα εξαιρετικά δεκτικός στις εξελισσόμενες ιδέες.

Το 2013, ο Χάρντι και η ομάδα του ανακάλυψαν ότι οι μεταλλάξεις σε ένα γονίδιο που εμπλέκεται στο ανοσοποιητικό σύστημα θα μπορούσαν να αυξήσουν τον κίνδυνο εμφάνισης της νόσου Αλτσχάιμερ όψιμης έναρξης. Από τότε, έχει μετατοπίσει το επίκεντρο του εργαστηρίου του στη μελέτη της μικρογλοίας. Υποψιάζεται ότι οι εναποθέσεις αμυλοειδούς μπορεί να ενεργοποιήσουν απευθείας τη μικρογλοία για να προκαλέσουν καταστροφική φλεγμονή.

Σε πολλούς ερευνητές, το ανοσοποιητικό σύστημα προσφέρει μια ελκυστικά ευέλικτη εξήγηση για τη νόσο του Αλτσχάιμερ, μια εξήγηση που ταιριάζει τόσο με την υπόθεση του αμυλοειδούς όσο και με άλλες ιδέες. Μια αναφορά στο τεύχος Ιουλίου 2020 του The Lancet απαρίθμησε την ποικιλία των γνωστών παραγόντων κινδύνου για άνοια, που κυμαίνονται από την ατμοσφαιρική ρύπανση έως το επαναλαμβανόμενο τραύμα της κεφαλής έως τις συστηματικές λοιμώξεις. «Εννοώ, συνεχίζεται και συνεχίζεται», είπε ο Γουίβερ. «Διαφέρουν σαν νύχτα και μέρα».

Το νήμα που τους συνδέει, συνέχισε, είναι το ανοσοποιητικό σύστημα. Εάν χτυπήσετε το κεφάλι σας και καταστρέψετε τους ιστούς, το ανοσοποιητικό σύστημα παρεμβαίνει για να καθαρίσει το χάος. Εάν μολυνθείτε από έναν ιό, το ανοσοποιητικό σας σύστημα ξυπνά για να τον καταπολεμήσει. Η ατμοσφαιρική ρύπανση ενεργοποιεί το ανοσοποιητικό σύστημα και προκαλεί φλεγμονή. Μελέτες έχουν δείξει ότι ακόμη και η κοινωνική απομόνωση μπορεί να οδηγήσει σε φλεγμονή του εγκεφάλου και η κατάθλιψη είναι γνωστός παράγοντας κινδύνου για άνοια, είπε ο Weaver.

Το ανοσοποιητικό σύστημα είναι επίσης στενά συνδεδεμένο με το λυσοσωμικό σύστημα. «Το πώς τα κύτταρα χρησιμοποιούν τη λυσοσωμική οδό για να εσωτερικοποιήσουν, να αποικοδομήσουν ή να ανακυκλώσουν πρωτεΐνες είναι κρίσιμο για το πώς μπορεί να εμφανιστεί μια νευροάνοση απόκριση», είπε ο Young.

Αλλά το ενδοσωμικό-λυσοσωμικό δίκτυο είναι επίσης πολύ καλά συντονισμένο και έχει ένα πλήθος κινούμενων μερών που λειτουργούν διαφορετικά σε διαφορετικούς τύπους κυττάρων. Αυτό κάνει πιο δύσκολο να στοχεύσετε, είπε ο Young. Ωστόσο, ελπίζει ότι θα υπάρξει μια έκρηξη νέων κλινικών δοκιμών που θα στοχεύουν αυτό το δίκτυο τα επόμενα χρόνια. Ο Young, ο Small και ο Nixon εργάζονται όλοι για να στοχεύσουν διαφορετικές πτυχές αυτού του δικτύου.

Μέρος της γοητείας της υπόθεσης του καταρράκτη αμυλοειδούς ήταν ότι πρόσφερε μια απλή λύση στη νόσο του Αλτσχάιμερ. Μερικές από αυτές τις άλλες υποθέσεις φέρνουν επιπλέον επίπεδα πολυπλοκότητας, αλλά είναι μια πολυπλοκότητα που οι επιστήμονες - και ένας αυξανόμενος αριθμός startups - φαίνονται τώρα πρόθυμοι να αντιμετωπίσουν.

Περιμένοντας την ανακούφιση

Ο Travaglini επέστρεψε στην έρευνα για το Αλτσχάιμερ σε ένα τελευταίο στάδιο της διδακτορικής του εργασίας. Τον Οκτώβριο του 2021, ξεκίνησε στο Ινστιτούτο Άλεν, κοσκίνοντας φέτες δειγμάτων εγκεφάλου από ανθρώπους που είχαν πεθάνει από την ασθένεια. Αυτός και η ομάδα του συντάσσουν το Άτλας κυττάρων για τη νόσο του Αλτσχάιμερ — μια αναφορά που θα περιγράφει λεπτομερώς τις επιπτώσεις της νόσου στο ποικίλο μείγμα κυττάρων του εγκεφάλου. Ως μέρος αυτής της εργασίας, αναλύουν αλλαγές στη δραστηριότητα περισσότερων από εκατό ειδών κυττάρων στον φλοιό κατά τη διάρκεια της εξέλιξης της νόσου του Αλτσχάιμερ.

«Το κυτταρικό πρόσωπο της νόσου είναι τόσο σημαντικό, γιατί τοποθετεί όλες αυτές τις μοριακές αλλαγές και υποθέσεις στο πλαίσιο του κυττάρου στο οποίο συμβαίνουν στην πραγματικότητα», είπε ο Travaglini. Εάν βάλετε αμυλοειδές ή ταυ πρωτεΐνη σε κύτταρα σε ένα πιάτο, τα κύτταρα αρχίζουν να αλλοιώνονται και να πεθαίνουν. «Αλλά δεν είναι τόσο σαφές πώς αλλάζουν τα διαφορετικά είδη κυττάρων».

Η δουλειά του έχει ήδη βρει ενδιαφέρουσες ιδέες, όπως το γεγονός ότι οι νευρώνες που είναι πιο ευάλωτοι στην ασθένεια είναι εκείνοι που έχουν κάνει πολύ μεγάλες συνδέσεις στον φλοιό του εγκεφάλου - όπου προκύπτει μεγάλο μέρος της γνωστικής μας ικανότητας. Κάτι σχετικά με αυτόν τον τύπο κυττάρου θα μπορούσε να το κάνει πιο ευαίσθητο στην ασθένεια, είπε.

Ο Travaglini και οι συνεργάτες του είδαν επίσης μια αύξηση στον αριθμό των κυττάρων όπως η μικρογλοία, προσθέτοντας ακόμη περισσότερα στοιχεία στην ιδέα ότι η νευροφλεγμονή είναι ένα σημαντικό μέρος της διαδικασίας. Έχουν επίσης ήδη αποκαλύψει έναν αριθμό γονιδίων που εκφράζονται εσφαλμένα στον εγκέφαλο ατόμων με νόσο Αλτσχάιμερ, συμπεριλαμβανομένων γονιδίων που συνδέονται με το λυσοσωμικό-ενδοσωμικό δίκτυο. Τελικά, η δουλειά τους θα μπορούσε να βοηθήσει στην αποκάλυψη του χρόνου που τα πράγματα πάνε στραβά σε συγκεκριμένα κύτταρα, ξεχωρίζοντας ένα από τα μεγαλύτερα μυστήρια της νόσου.

Ο Travaglini έχει προσπαθήσει να επισκέπτεται τους παππούδες του όσο πιο συχνά γίνεται. Πριν από λίγο καιρό, η γιαγιά του χρειάστηκε να μεταφερθεί σε ένα σπίτι υποβοηθούμενης μνήμης. πήγε και ο παππούς του. «Ήθελε να είναι μαζί της», είπε ο Travaglini.

Ήταν σταθεροί σύντροφοι από τότε που γνωρίστηκαν στη Φιλαδέλφεια στο κολέγιο. παντρεύτηκαν πριν από περισσότερα από 60 χρόνια στην Ιαπωνία, όπου βρισκόταν για στρατιωτική θητεία. Του ήταν πάντα δύσκολο να τη δει να ξεφεύγει, αλλά έγινε ακόμη πιο δύσκολο πρόσφατα όταν και αυτός διαγνώστηκε με άνοια, αν και όχι με Αλτσχάιμερ. Θα μιλούσε με αγάπη για εκείνη, αλλά στη συνέχεια πρόσθεσε «δεν με συμπαθεί πια», είπε ο Travaglini. Η οικογένεια του υπενθύμιζε ότι αυτό δεν ήταν αλήθεια, ότι ήταν η ασθένεια.

Νωρίς το πρωί της 1ης Δεκεμβρίου πέθανε η γιαγιά του Travaglini. Ήταν 91.

Το Αλτσχάιμερ της είχε προχωρήσει πολύ για να καταλάβει τι εργαζόταν ο εγγονός της, αλλά ο παππούς του είχε τουλάχιστον την ευκαιρία να μάθει ότι ο Travaglini ακολούθησε έρευνα στα πεδία της άνοιας. «Ήταν πραγματικά περήφανος για αυτό», είπε ο Travaglini.

Η υποστήριξη της οικογένειας αφορά ερευνητές όπως ο Travaglini με περισσότερους από έναν τρόπους. Εκατομμύρια οικογένειες προσφέρονται εθελοντικά για να βοηθήσουν στη δοκιμή νέων φαρμάκων και νέων ιδεών για την προώθηση της κατανόησης της νόσου του Αλτσχάιμερ, γνωρίζοντας πολύ καλά ότι τα αποτελέσματα πιθανότατα δεν θα πραγματοποιηθούν αρκετά σύντομα για να τις βοηθήσουν.

Μέχρι να βρεθούν αποτελεσματικές θεραπείες, η Patira θα συνεχίσει να θεραπεύει τους ασθενείς με άνοια που τη φροντίζει κρατώντας τους τα χέρια κατά τη διάρκεια του ταξιδιού και βοηθώντας τους να πλοηγηθούν στις εξελισσόμενες σχέσεις τους με τις οικογένειές τους. Ο μεγαλύτερος φόβος των ασθενών της είναι ότι δεν θα μπορούν πλέον να αναγνωρίσουν τα εγγόνια τους. «Είναι επώδυνο να το σκέφτεσαι μόνος σου», είπε. «Και αυτό είναι οδυνηρό να το σκέφτεσαι για τα αγαπημένα πρόσωπα».

Η έρευνα στο πεδίο, τώρα πιο ανοιχτή σε άλλες εναλλακτικές λύσεις, θα συνεχίσει να προχωρά, τόσο με καλά όσο και με κακά νέα. «Ακόμα κι αν οι σπουδές δεν λειτουργούν, μαθαίνεις κάτι από τις αποτυχίες», είπε ο Πατίρα. «Είναι απογοητευτικό ως κλινικός ιατρός, αλλά είναι καλό για την επιστήμη».

«Η Carol γνώριζε τις συνέπειες»

Λίγο μετά την ανακάλυψη του Χάρντι ότι το APP γονίδιο ήταν ο λόγος που η οικογένειά της προσβλήθηκε τόσο από το Αλτσχάιμερ, η Κάρολ Τζένινγκς παράτησε τη δουλειά της ως δασκάλα για να εργαστεί με πλήρη απασχόληση υποστηρίζοντας και υπερασπίζοντας την έρευνα για τη νόσο του Αλτσχάιμερ. Τις επόμενες δεκαετίες, συνεργάστηκε στενά με τον Hardy και στη συνέχεια με άλλους ερευνητές στο University College του Λονδίνου.

Ο Τζένινγκς δεν έκανε ποτέ το γενετικό τεστ για το APP μετάλλαξη που οδήγησε στον πατέρα της, τρεις θείες και έναν θείο - πέντε από τα 11 άτομα της οικογένειάς της - να αναπτύξουν νόσο του Αλτσχάιμερ. «Δεν πίστευε ότι άξιζε τον κόπο, γιατί δεν μπορούσαμε να κάνουμε τίποτα», είπε ο Στιούαρτ Τζένινγκς, ο σύζυγος της Κάρολ, ο οποίος είναι μεθοδιστής υπουργός και ιστορικός. «Έλεγε: «Θα μπορούσα να με τρέξει ένα λεωφορείο αύριο. γιατί να ανησυχείς για κάτι που πρόκειται να συμβεί σε 30 χρόνια;» Τα δύο παιδιά τους δεν έχουν εξεταστεί επίσης.

Το 2012, η ​​Carol Jennings διαγνώστηκε με νόσο του Alzheimer. Ήταν 58 ετών.

Η Carol Jennings είναι ένα από τα πολύ μικρά κλάσματα των ανθρώπων που οι ερευνητές μπορούν να κοιτάξουν και να πουν ακριβώς γιατί ο εγκέφαλός της έχει υποβαθμιστεί. Οι εγκέφαλοι της συντριπτικής πλειοψηφίας των ασθενών με Αλτσχάιμερ, των οποίων η νόσος δεν συνδέεται με ένα συγκεκριμένο γονίδιο, είναι πιο ανοιχτοί σε ερμηνείες.

«Το ενδιαφέρον είναι ότι τα πρώιμα συμπτώματα ήταν [ότι] τα πράγματα που έκανε άσχημα χειροτέρεψαν», είπε ο Στιούαρτ Τζένινγκς. «Όλοι κάναμε πλάκα ότι μπορεί να χαθεί πηγαίνοντας από την κρεβατοκάμαρα στο μπάνιο». Τελικά, αυτό έγινε κυριολεκτικά αλήθεια. Πάντα το χρονοτριβούσε, αλλά έγινε την τελευταία στιγμή.

Στη συνέχεια, τα πράγματα στα οποία ήταν καλή, όπως το να τα μαζεύει και να οργανώνει, άρχισαν να φθείρονται. Χρειάστηκαν χρόνια για να πάρει μια επίσημη διάγνωση, αλλά μόλις το έκανε, ήταν τραυματικό για τις πρώτες δύο ημέρες, ο Stuart είπε: «Η Carol ήξερε ποιες ήταν οι συνέπειες».

Άρχισε λοιπόν να δίνει οδηγίες. Όταν πεθάνει, είπε στον Στιούαρτ, ο εγκέφαλός της πρέπει να δωριστεί στην τράπεζα εγκεφάλου που διευθύνει η ομάδα του University College του Λονδίνου, όπως ήταν και οι εγκέφαλοι των άλλων ταλαιπωρημένων μελών της οικογένειάς της. Του είπε ότι δεν έπρεπε να την κρατήσει στο σπίτι αν δεν μπορούσε να τα βγάλει πέρα, αλλά πρέπει να την κρατήσει καθαρή. Όλες οι μικρές λεπτομέρειες σιδερώθηκαν. «Ήταν λαμπρή. Τα είχε οργανώσει όλα. Απλώς την υποστήριξα, πραγματικά», είπε ο Στιούαρτ.

Κατάφερε να την κρατήσει στο σπίτι και οι ερευνητές του UCL συνεχίζουν να παρακολουθούν την οικογένεια Τζένινγκς. Ο γιος της Carol και του Stuart, John, συνεργάζεται στενά μαζί τους τώρα.

Καθώς μιλούσε στο Zoom, ο Στιούαρτ μερικές φορές χάιδεψε το κεφάλι της Κάρολ από το κάθισμά του δίπλα της, καθώς εκείνη ήταν ξαπλωμένη στο κρεβάτι κρυωμένη. Λόγω του Αλτσχάιμερ της, δεν μπορεί να σηκωθεί από το κρεβάτι ή να μιλήσει άλλο παρά μόνο να απαντήσει ναι ή όχι σε ορισμένες προτροπές. Κατά τη διάρκεια της συνομιλίας, έπεφτε στον ύπνο της - αλλά όταν ήταν ξύπνια και παρακολουθούσε τη συνέντευξη, δεν ένιωθε σαν να ήταν σιωπηλή.

Ίσως εκείνες τις στιγμές κάποιο μέρος της να επέστρεφε στη σκηνή δίνοντας διαλέξεις για τη νόσο του Αλτσχάιμερ, συνοψίζοντας τις λέξεις με ευκολία, εμπνέοντας και ενθουσιάζοντας το κοινό. Στις συνομιλίες της, θα τονίσει την ιδέα ότι «πρόκειται για οικογένειες, όχι για δοκιμαστικούς σωλήνες και εργαστήρια», είπε ο Stuart. «Αυτό ήταν πολύ ισχυρό, νομίζω, για να το ακούσουν οι εκπρόσωποι των ναρκωτικών».

Η Κάρολ δεν ενοχλήθηκε που οι θεραπείες που αλλάζουν την ασθένεια δεν έφτασαν εγκαίρως για να τη βοηθήσουν - για εκείνη, αυτό ήταν ένα μικρό σημείο. «Η Carol δούλευε πάντα με βάση την αρχή ότι είναι για τα παιδιά και για τις επόμενες γενιές», είπε ο Stuart.