La 'droga viviente' CAR T se enfrenta a algunos de los peores flagelos médicos de la humanidad

Pregúntele a un investigador del cáncer cuál es el tratamiento innovador de la década y le dirá que CAR T se lleva la corona.

La terapia modifica genéticamente las propias células inmunitarias de una persona, convirtiéndolas en súper soldados que cazan células sanguíneas cancerosas. A una velocidad asombrosa, se han desarrollado múltiples terapias CAR T. sido aprobado por la FDA para cánceres de sangre previamente intratables. Hasta ahora, más de 15,000 pacientes han sido tratados con esta terapia.

Para el Dr. Carl June, pionero de la tecnología en la Universidad de Pensilvania, solo estamos arañando la superficie del potencial de CAR T.

En un la perspectiva artículo publicado en Naturaleza esta semana, June y sus colegas trazaron un camino a seguir.

En esencia, la terapia CAR T aprovecha el “instinto asesino” natural de un tipo de célula inmune, llamada célula T, y la dirige a un objetivo particular, por ejemplo, las células cancerosas de la sangre. Pero con un rediseño cuidadoso, la terapia CAR T puede diseñarse genéticamente para hacer frente a una amplia gama de los enemigos médicos más destacados de la humanidad: enfermedades autoinmunes, asma y corazón, hígado y enfermedades renales causadas por músculos cada vez más rígidos.

Aún más intrigante, CAR T puede ayudar a limpiar las células senescentes "zombies", que están vinculadas a enfermedades relacionadas con la edad, o combatir el VIH y otras enfermedades infecciosas virales.

“Recién estamos comenzando a darnos cuenta de todo el potencial de esta droga viva”, dijo los autores.

¿Qué es CAR T Again?

CAR T significa "terapia del receptor T de antígeno quimérico". Me gusta pensar en él como un Sr. Potato Head con partes plug-and-play.

La “papa” central es la célula T inmune, una familia de células que normalmente examinan nuestros cuerpos para buscar y destruir invasores como el cáncer o las infecciones. Agregue a esto las "partes" de CAR: "ganchos" de proteína genéticamente modificados que pueden agarrar una proteína específica en una célula enferma.

CAR T se desarrolló por primera vez para combatir el VIH (con resultados mediocres), pero saltó a la fama por su eficacia en el tratamiento de cánceres de sangre. Así es como suele ser: las células T de un paciente se aíslan de una extracción de sangre y se mejoran genéticamente con construcciones de proteína CAR en el laboratorio. Después de ser infundidos nuevamente en el cuerpo, los súper soldados evaden las defensas de las células tumorales, y una sola célula diseñada mata a cientos, si no miles, de enemigos cancerosos.

CAR T es realmente "un nuevo pilar de la terapia", dijeron los autores. Con las células T involucradas en otras enfermedades, ¿puede la terapia hacer más?

Una lucha sólida

El primer paso para expandir CAR T más allá de los cánceres de la sangre es apuntar a los cánceres sólidos: piense en el páncreas, mama, colon y otros. Lamentablemente, los resultados han sido "en gran medida decepcionantes" en múltiples ensayos clínicos hasta el momento, dijeron los autores.

Pero de estos fracasos hemos aprendido muchísimo. A diferencia de los cánceres de la sangre, los tumores sólidos construyen una “fortaleza” biológica local y bombean sustancias químicas que mantienen a raya a las células T y amortiguan su actividad destructiva. Una idea para ayudarlos a avanzar es inyectar directamente células T con CAR en los tumores. Otra es usar CRISPR para equipar células CAR T con un perfil genético (agregar o eliminar ciertos genes) que evade estas defensas.

Lamentablemente, quedan otras barreras. Los tumores sólidos a menudo se componen de una amalgama de células, cada una con su huella distintiva de proteínas de superficie. Esto hace que sea difícil para un solo diseño de CAR T cazar todas las células cancerosas. Algunos objetivos proteicos, llamados antígenos, también salpican el exterior de las células sanas, causando daños colaterales.

Entonces existe la posibilidad de provocar un huracán inmunológico. Aquí, las células CAR T se expanden rápidamente dentro del cuerpo para combatir su objetivo canceroso, pero a su vez llevan al sistema inmunológico del cuerpo a un modo de crisis, una condición llamada "síndrome de liberación de citoquinas". El resultado final puede ser devastador, con fiebre, una rápida caída de la presión arterial e incluso insuficiencia multiorgánica.

Como con cualquier otro medicamento, la dosificación es clave. Una forma potencial de evitar la sobrecarga inmunológica es dar a las células T un impulso por tiempo limitado. En lugar de agregar CAR directamente al código genético de una célula que los transforma permanentemente en súper soldados CAR T, una solución alternativa es usar ARNm, el "traductor" de genes. El resultado final es similar, con la célula preparada para la acción con sus nuevas proteínas CAR. Pero a diferencia de las inserciones genéticas, el ARNm es temporal, lo que significa que las células T con CAR pueden deshacerse de sus personajes de súper soldado y volver a su identidad habitual de células T, lo que a su vez permite que el sistema inmunitario se calme.

Un universo en expansión

Los cánceres sólidos son difíciles de combatir, pero la buena noticia es que sus defensas no existen para otras enfermedades. Por ejemplo, los trastornos autoinmunes, la diabetes, el endurecimiento del músculo cardíaco o las células zombis generalmente no tienen una fortaleza protectora, lo que significa que es más fácil para CAR T hacer un túnel y retener su actividad asesina. A diferencia de los cánceres, conocidos por su capacidad de mutar, estas enfermedades suelen tener un perfil genético estable, de modo que los CAR pueden conservar su eficacia.

Hasta ahora, el uso más prometedor de CAR T fuera del cáncer es para enfermedades autoinmunes.

De vuelta en 2022, un pequeño ensayo clínico en pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES), un trastorno autoinmune potencialmente mortal, encontró que las células CAR T se expandieron rápidamente en sus cuerpos y aliviaron los síntomas.

El LES es el tipo más común de lupus. Aquí, el sistema inmunológico del cuerpo libra una guerra contra sus propios tejidos. El principal culpable es otro tipo de célula inmunitaria, llamada célula B, que normalmente produce anticuerpos para combatir infecciones. En las enfermedades autoinmunes, las células B confunden a amigos con enemigos y etiquetan tejidos sanos (corazón, pulmones, riñones) como objetivos de eliminación.

Después de la terapia CAR T, ninguna de las cinco personas del ensayo volvió a depender de sus medicamentos inmunosupresores diarios. Sorprendentemente, sus células B regresaron unos meses después, pero sin ningún síntoma ni daño a sus órganos.

En otro prueba de concepto, un equipo usó CAR T para un paciente con síndrome anti-sintetasa, una enfermedad autoinmune que daña los pulmones y los músculos y causa artritis. Tres meses después, los músculos del paciente mejoraron, junto con menos inflamación en los pulmones.

Los científicos estan ahora experimentando con CAR T en modelos de ratón con asma grave, en el que las células protegen contra ataques graves que duran mucho después del tratamiento en sí. Otros esfuerzos están abordando enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide y la esclerosis múltiple, que afectan la vaina protectora que rodea los nervios.

Aunque prometedoras, las configuraciones actuales de CAR T no discriminan entre células B sanas o enfermas. Múltiples esfuerzos están optimizando los "ganchos" de CAR para apuntar específicamente a los dañinos. Un estudio en ratones para la hemofilia, un trastorno hemorrágico, descubrió que los diseños más nuevos no afectaban a las células B sanas. Los ensayos clínicos para probar el diseño están en marcha.

El salvaje oeste

Aquí es donde CAR T se vuelve realmente experimental.

Tomemos como ejemplo la fibrosis cardíaca, la rigidez de los músculos del corazón, que puede ocurrir después de una lesión o una enfermedad crónica o durante el envejecimiento y, finalmente, conduce a una insuficiencia cardíaca. Hay pocas opciones de tratamiento.

En una prueba de concepto, un estudio El año pasado descubrieron que la reprogramación directa de células T dentro de los cuerpos de ratones utilizando ARNm revertía el tejido cicatricial en sus corazones después de una sola inyección. La fibrosis no sólo le ocurre al corazón. El hígado, los riñones, los pulmones y los músculos también sufren una rigidez similar, lo que los convierte en objetivos ideales para la terapia CAR T.

“Con una escasez de terapias dirigidas directamente a la fibrosis, las células CAR T pueden proporcionar una forma potente y selectiva de tratar tales enfermedades”, dijeron los autores.

Pero quizás el uso más audaz de la terapia CAR T es destruir las células "zombies" senescentes. Aunque están vivas, estas células no cumplen con sus funciones normales, sino que expulsan un grupo de moléculas tóxicas a su entorno. Toneladas de evidencia sólida enseñe que la eliminación de estas células con productos químicos o ingeniería genética aumenta la vida útil, pero con una eficacia variable.

Aquí es donde CAR T puede ayudar. Las células senescentes tienen antígenos específicos, lo que las convierte en dianas perfectas para la terapia. Un estudio que trató a ratones con cáncer de pulmón y enfermedad hepática encontró que eliminar las células zombi prolongaba la vida.

¿Conclusión? Las células CAR T se están expandiendo rápidamente más allá de la oncología. Quedan obstáculos: la terapia es muy costosa y potencialmente peligrosa por desencadenar tormentas inmunitarias. Todavía no sabemos si las células pueden dañar, o rejuvenecer, los tejidos sanos mientras navegan por el cuerpo.

Pero para los autores, estamos entrando en el siguiente capítulo de un tratamiento transformador. "Las aplicaciones teóricas son amplias y la plataforma es poderosa... apenas estamos comenzando a comprender todo el potencial de esta droga viva".

Crédito de la imagen:  labrar / Shutterstock.com

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• Fuente: https://singularityhub.com/2023/07/28/the-living-drug-car-t-is-evolving-beyond-just-treating-cancer/