Un dúo que mata el cáncer busca y destruye tumores con sorprendente rapidez

Las bacterias pueden parecer un extraño aliado en la batalla contra el cáncer.

Pero en un nuevo estudio, las bacterias genéticamente modificadas formaron parte de una terapia en equipo para reducir los tumores. En ratones con cáncer de sangre, mama o colon, las bacterias actuaron como balizas de localización para sus compañeros (células T modificadas) mientras ambas buscaban y destruyeban células tumorales.

CAR T, el nombre de las terapias que utilizan estas células T que destruyen el cáncer, es un enfoque transformador. Aprobados por primera vez por la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA) para un tipo de leucemia mortal en 2017, ahora existen seis tratamientos disponible para múltiples tipos de cánceres de sangre.

Apodado un "droga viva”por el investigador pionero Dr. Carl June de la Universidad de Pensilvania, CAR T está comenzando a asumir enfermedades autoinmunes, lesiones cardiacasy problemas del hígado. También está preparado para eliminar las “células zombis” senescentes relacionadas con enfermedades relacionadas con la edad y luchar contra el VIH y otras infecciones virales.

Sin embargo, a pesar de su promesa, CAR T falla cuando se compara con tumores sólidos, que representan aproximadamente el 90 por ciento de todos los cánceres.

"Cada tipo de tumor tiene sus propias pequeñas formas de evadir el sistema inmunológico", dijo junio anteriormente en Medicina Penn Nuevos. "Por lo tanto, no habrá una terapia CAR T única que se dirija a todos los tipos de tumores".

Sorprendentemente, las bacterias pueden hacer que June reconsidere su decisión: el nuevo enfoque tiene potencial como tratamiento universal para todo tipo de tumores sólidos. Cuando se administraron a ratones, los insectos diseñados excavaron profundamente en los núcleos de los tumores y secretaron fácilmente una "etiqueta" sintética para atraer a los soldados CAR T cercanos. La etiqueta molecular sólo se adhiere a las regiones que rodean inmediatamente un tumor y evita que las células sanas sufran ataques de CAR T.

Las bacterias diseñadas también podrían, en teoría, infiltrarse en otros tipos de tumores sólidos, incluidos los “furtivos” difíciles de atacar con terapias convencionales. En conjunto, el nuevo método llamado ProCAR (células T CAR guiadas por probióticos) combina bacterias y células T en una potencia para combatir el cáncer.

Muestra "la utilidad de las bacterias diseñadas como una nueva mejora de la terapia con células T con CAR". dijo Eric Bressler y el Dr. Wilson Wong de la Universidad de Boston, que no participaron en el estudio.

Double Tap

Espera, ¿qué es CAR T?

En pocas palabras, las terapias CAR T utilizan células T que han sido modificadas genéticamente para mejorar sus capacidades existentes. Las células T ya son asesinas naturales que cazan y destruyen virus, bacterias y cánceres dentro de nuestro cuerpo. Utilizan “garras” celulares para agarrar proteínas especiales en las superficies de las células diana (llamadas antígenos) sin dañar las células sanas cercanas.

Pero las células cancerosas son enemigos complicados. Sus antígenos mutan rápidamente para evitar la vigilancia y los ataques de las células T. La terapia CAR T anula esta defensa al diseñar células T para buscar y destruir mejor sus objetivos.

El proceso suele ser así. Las células T se extraen mediante una extracción de sangre. Luego, los científicos insertan genes en las células para crear una nueva proteína que se adhiera a un antígeno específico. Estas células diseñadas se infunden nuevamente en el cuerpo del paciente, donde cazan ese antígeno y destruyen la célula objetivo. Trabajo reciente También está explorando la edición directa de células T dentro del cuerpo.

CAR T ha hecho maravillas en cánceres de la sangre que antes no se podían tratar. Pero los tumores sólidos son una historia diferente.

Un gran problema es la focalización. Muchos cánceres de sangre tienen un antígeno universal que indica "soy canceroso", lo que hace que sea relativamente fácil diseñar células T con CAR para encontrarlos.

Los tumores sólidos, por el contrario, tienen una amplia variedad de antígenos, muchos de los cuales también están presentes en los tejidos normales, lo que reduce la eficiencia de las células T CAR y aumenta las posibilidades de sufrir efectos secundarios mortales. Peor aún, las células cancerosas bombean proteínas parecidas a pegamentos que forman un escudo protector alrededor del cáncer. La barrera, denominada microambiente tumoral, es altamente tóxica para las células T CAR. Sus bajos niveles de oxígeno destruyen fácilmente las membranas de las células CAR T. Como globos reventados, las células derraman su contenido en las áreas circundantes, lo que a su vez provoca inflamación.

¿Qué puede sobrevivir a este páramo tumoral? Bacterias.

Un antígeno universal

El nuevo estudio transformó bacterias en caballos de Troya que, en teoría, pueden infiltrarse en cualquier tumor sólido. La bacteria elegida, una cepa de E. coli, ya está usado para aliviar problemas gastrointestinales y metabólicos. Son fáciles de reprogramar genéticamente y pueden liberar cargas biológicas en los núcleos de los tumores, lo que los convierte en candidatos perfectos para "etiquetar" cánceres en CAR T.

Para diseñar las etiquetas, el equipo diseñó un antígeno proteico que puede anclarse a los componentes del tumor y brilla de color verde fluorescente. Los tumores recubiertos con este antígeno de diseño los hacen fáciles de detectar y vulnerables a las células CAR T diseñadas para destruirlos.

Luego, el equipo reprogramó genéticamente las bacterias para que liberaran su carga útil de antígeno una vez que alcanzaran el microambiente del tumor.

En una prueba de concepto, el sistema de etiquetas redujo el crecimiento del cáncer y aumentó la supervivencia en ratones con un cáncer de sangre agresivo. Los tratamientos que utilizan probióticos con una etiqueta no funcional no ayudaron. Los ratones tratados continuaron felizmente con su día y mantuvieron un peso corporal saludable a medida que sus tumores se reducían. Las bacterias modificadas permanecieron cerca de los tumores durante al menos dos semanas.

Otras pruebas en ratones con cáncer de colon mostraron resultados igualmente positivos. Una dosis de bacterias seguida de dos dosis de células T con CAR redujo cuatro veces el tamaño del tumor 22 días después del tratamiento.

Otra pierna arriba

El sistema funcionó, pero el equipo no quedó satisfecho. La cantidad de antígeno producido depende del crecimiento bacteriano, lo que hace que la eficiencia de la etiqueta fluya y fluya con la población bacteriana.

Para darle un impulso al sistema, el equipo agregó otro circuito genético a las bacterias, lo que les permitió liberar una sustancia química que atrae a las células CAR T. El método mejorado redujo los tumores en ratones con cáncer de mama después de dos inyecciones en el torrente sanguíneo.

"La combinación de las ventajas de las bacterias que se alojan en tumores y las células CAR-T proporciona una nueva estrategia para el reconocimiento de tumores, y esto sienta las bases para comunidades diseñadas de terapias vivas". dijo La autora del estudio, Rosa Vincent, de la Universidad de Columbia.

La estrategia podría ser especialmente poderosa en tumores sin antígenos obvios. Sin embargo, ampliar la estrategia requerirá cierto esfuerzo. Los cánceres en humanos miden aproximadamente 0.8 pulgadas de diámetro, aproximadamente tres cuartos de un cuarto.

Si bien es una estimación baja para múltiples tipos de cánceres, sigue siendo "de 20 a 40 veces más grande que los tumores de ratón en este estudio", dijeron Bressier y Wong. Se deberán realizar más estudios para explorar qué tan bien se difunde el antígeno sintético en cánceres cada vez más grandes.

La seguridad es otra preocupación. En comparación con los ratones, los humanos son más sensibles a las posibles toxinas producidas por las bacterias. Residencia en ensayos clínicos previos Con las bacterias modificadas genéticamente, la solución puede ser más ingeniería genética para amortiguar los genes relacionados con las toxinas.

"Aunque todavía estamos en la fase de investigación", los resultados "podrían abrir nuevas vías para la terapia contra el cáncer". dijo autor del estudio, el Dr. Tal Danino.

Crédito de la imagen: Imagen coloreada de un microscopio electrónico de barrido de una célula T. NIAID

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• Fuente: https://singularityhub.com/2023/10/17/cancer-killing-duo-hunts-down-and-destroys-tumors-with-surprising-alacrity/