El adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) se considera no inmunogénico y los ensayos muestran su reticencia a las terapias de puntos de control inmunológico (TIC) PD1 y CTLA4. Esto se debe en parte a las condiciones inmunosupresoras de la época, pero los mecanismos detrás de esta resistencia no se comprenden completamente.
En un nuevo estudio, investigadores de The Centro de Cáncer MD Anderson de la Universidad de Texas han descubierto una nueva combinación de inmunoterapia, dirigida a puntos de control tanto en células T como en células mieloides supresoras, que reprogramó con éxito el microambiente inmune tumoral (TIME) y mejoró significativamente las respuestas antitumorales en modelos preclínicos de cáncer de páncreas.
Utilizando perfiles inmunológicos de alta dimensión en cánceres de páncreas humanos y de ratones, los científicos examinaron cuidadosamente los mecanismos de resistencia a la inmunoterapia. También determinaron posibles objetivos terapéuticos.
Descubrieron que bloquear muchos procesos inmunosupresores diferentes de TIME aumentaba significativamente las tasas de supervivencia en animales de laboratorio, lo que sugiere un posible enfoque terapéutico para este fármaco altamente mortal y resistente. células cancerosas.
El autor correspondiente, Ronald DePinho, MD, profesor de Biología del Cáncer, dijo: “Esta terapia de triple combinación condujo a una respuesta curativa sin precedentes en nuestros modelos. La opinión predominante ha sido que el cáncer de páncreas es inmune a inmunoterapia, pero este estudio preclínico muestra que puede ser vulnerable a la terapia combinada adecuada. Además, la presencia de estos objetivos en muestras de cáncer de páncreas humano plantea la posibilidad de que tales combinaciones terapéuticas algún día puedan ayudar a nuestros pacientes”.
Para investigar cómo diversas inmunoterapias influyen en el TIEMPO, los investigadores realizaron secuenciación de ARN de una sola célula y perfiles inmunológicos de alta dimensión. Descubrieron dos proteínas de control inmunológico particulares que se expresaban sustancialmente en células T desgastadas: 41BB y LAG.
Cuando los investigadores probaron anticuerpos dirigidos a estos puntos de control, descubrieron que los modelos tratados con un agonista 41BB y un antagonista de LAG3 tenían una progresión tumoral más lenta, niveles más altos de indicadores de inmunidad antitumoral y tasas de supervivencia significativamente más altas que el tratamiento con anticuerpo solo o con otros inhibidores de puntos de control. En particular, la ausencia de eficacia de la terapia anti-PD1 o anti-CTLA-4 en estas investigaciones preclínicas coincidió estrechamente con los datos en humanos.
Los investigadores confirmaron la presencia de estas dos dianas terapéuticas en humanos Cancer pancreatico muestras y encontraron que el 81% y el 93% de los pacientes estudiados tenían células T que expresaban LAG3 y 41BB, respectivamente.
Los investigadores también analizaron los intentos de reprogramar el TIME para hacer que los tumores sean más sensibles a la inmunoterapia porque esta combinación de terapia dual no erradica por completo los cánceres establecidos. Muchas células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) expresaban CXCR2, una proteína vinculada a la atracción de células inmunosupresoras, estaban presentes en el TIME al inicio del estudio. La inhibición de CXCR2 previno el desarrollo de tumores y redujo la migración de MDSC; sin embargo, no fue curativo. Se animó a los investigadores a desarrollar una combinación dirigida a 41BB, LAG3 y CXCR2.
Esta triple combinación dio como resultado una regresión tumoral completa y una mejor supervivencia general en el 90% de los modelos preclínicos. En un modelo de laboratorio más estricto que desarrolla múltiples tumores que surgen espontáneamente con mayor resistencia al tratamiento, la combinación logró una regresión tumoral completa en más del 20% de los casos.
El autor correspondiente Ronald DePinho, MD, profesor de Biología del Cáncer, dijo, “Estos son resultados alentadores, especialmente considerando la falta de opciones de inmunoterapia efectivas en el cáncer de páncreas. Al apuntar a múltiples mecanismos sinérgicos que se interponen en el camino del respuesta inmune, podemos darle a las células T la oportunidad de luchar para atacar estos tumores. Por supuesto, todavía tenemos que ver cómo esta combinación se traduce en un régimen seguro y eficaz en la clínica, e invitamos a otros investigadores a aprovechar estos resultados. Somos optimistas en cuanto a que los cánceres de páncreas y, con suerte, otros cánceres no inmunogénicos, en última instancia, pueden volverse vulnerables a la inmunoterapia combinada”.
Referencia de la revista:
- Pat Gulhati, Aislyn Schalck, Shan Jiang y otros. Dirigirse a los puntos de control de células T 41BB y LAG3 y a las células mieloides CXCR1/CXCR2 da como resultado inmunidad antitumoral y una respuesta duradera en el cáncer de páncreas. Naturaleza cáncer, 2022; DOI: 10.1038 / s43018-022, 00500-z
