La expresión génica en las neuronas resuelve un rompecabezas de la evolución del cerebro

La neocorteza se destaca como un impresionante logro de la evolución biológica. Todos los mamíferos tienen esta franja de tejido que cubre su cerebro, y las seis capas de neuronas densamente empaquetadas en su interior manejan los cálculos y asociaciones sofisticados que producen la destreza cognitiva. Dado que ningún otro animal, aparte de los mamíferos, tiene una neocorteza, los científicos se han preguntado cómo evolucionó una región cerebral tan compleja.

Los cerebros de los reptiles parecían ofrecer una pista. Los reptiles no solo son los parientes vivos más cercanos de los mamíferos, sino que sus cerebros tienen una estructura de tres capas llamada cresta ventricular dorsal, o DVR, con similitudes funcionales con la neocorteza. Durante más de 50 años, algunos neurocientíficos evolutivos han argumentado que tanto el neocórtex como el DVR se derivaron de una característica más primitiva en un ancestro compartido por mamíferos y reptiles.

Ahora, sin embargo, al analizar detalles moleculares invisibles para el ojo humano, los científicos han refutado esa opinión. Al observar los patrones de expresión génica en células cerebrales individuales, los investigadores de la Universidad de Columbia demostraron que, a pesar de las similitudes anatómicas, la neocorteza de los mamíferos y el DVR de los reptiles no están relacionados. En cambio, los mamíferos parecen haber desarrollado la neocorteza como una región cerebral completamente nueva, construida sin dejar rastro de lo que vino antes. El neocórtex está compuesto por nuevos tipos de neuronas que parecen no tener precedentes en los animales ancestrales.

El documento describiendo este trabajo, que fue dirigido por el biólogo evolutivo y del desarrollo María Antonieta Tosches, fue publicado el pasado mes de septiembre en Ciencia:.

Este proceso de innovación evolutiva en el cerebro no se limita a la creación de nuevas partes. Otro trabajo de Tosches y sus colegas en el mismo número de Ciencia: mostró que incluso las regiones cerebrales aparentemente antiguas continúan evolucionando al ser reconectadas con nuevos tipos de células. El descubrimiento de que la expresión génica puede revelar este tipo de distinciones importantes entre las neuronas también está impulsando a los investigadores a repensar cómo definen algunas regiones del cerebro y a reevaluar si algunos animales podrían tener cerebros más complejos de lo que pensaban.

Genes activos en neuronas individuales

En la década de 1960, el influyente neurocientífico Paul MacLean propuso una idea sobre la evolución del cerebro que estaba equivocada pero que aún tuvo un impacto duradero en el campo. Sugirió que los ganglios basales, una agrupación de estructuras cerca de la base del cerebro, eran un vestigio de un "cerebro de lagarto" que evolucionó en los reptiles y fue responsable de los instintos y comportamientos de supervivencia. Cuando los primeros mamíferos evolucionaron, agregaron un sistema límbico para la regulación de las emociones por encima de los ganglios basales. Y cuando surgieron los humanos y otros mamíferos avanzados, según MacLean, agregaron una neocorteza. Como un "gorro de pensamiento", se sentó en la parte superior de la pila e impartió una cognición superior.

Este modelo de “cerebro triuno” cautivó la imaginación del público después de que Carl Sagan escribiera sobre él en su libro ganador del Premio Pulitzer de 1977. Los Dragones del Edén. Los neurocientíficos evolutivos quedaron menos impresionados. Los estudios pronto desacreditaron el modelo al mostrar de manera concluyente que las regiones del cerebro no evolucionan ordenadamente una encima de la otra. En cambio, el cerebro evoluciona como un todo, y las partes más antiguas sufren modificaciones para adaptarse a la adición de nuevas partes, explicó Pablo Cisek, neurocientífico cognitivo de la Universidad de Montreal. “No es como actualizar tu iPhone, donde cargas una nueva aplicación”, dijo.

La explicación mejor respaldada para el origen de las nuevas regiones del cerebro fue que evolucionaron principalmente mediante la duplicación y modificación de estructuras y circuitos neuronales preexistentes. Para muchos biólogos evolutivos, como harvey karten de la Universidad de California, San Diego, las similitudes entre la neocorteza de los mamíferos y el DVR de los reptiles sugirieron que son, en términos evolutivos, homólogos, que ambos evolucionaron a partir de una estructura heredada de un ancestro compartido por mamíferos y reptiles.

Pero otros investigadores, incluyendo luis puelles de la Universidad de Murcia en España, no está de acuerdo. En el desarrollo de mamíferos y reptiles, vieron señales de que la neocorteza y el DVR se formaron a través de procesos completamente diferentes. Esto insinuó que el neocórtex y el DVR evolucionaron de forma independiente. Si es así, sus similitudes no tenían nada que ver con la homología: probablemente eran coincidencias dictadas por las funciones y restricciones de las estructuras.

El debate sobre los orígenes del neocórtex y la DVR se prolongó durante décadas. Ahora, sin embargo, una técnica desarrollada recientemente está ayudando a romper el estancamiento. La secuenciación de ARN de una sola célula permite a los científicos leer qué genes se transcriben en una sola célula. A partir de estos perfiles de expresión génica, los neurocientíficos evolutivos pueden identificar una gran cantidad de diferencias detalladas entre neuronas individuales. Pueden usar esas diferencias para determinar cuán evolutivamente similares son las neuronas.

"La ventaja de observar la expresión génica es que estás perfilando algo que compara manzanas con manzanas", dijo Trygve Bakken, neurocientífico molecular del Instituto Allen para la Ciencia del Cerebro. "Cuando comparas el gen A en un lagarto con el gen A en un mamífero, sabemos... que en realidad son lo mismo porque tienen un origen evolutivo compartido".

La técnica está marcando el comienzo de una nueva era para la neurociencia evolutiva. "Nos ha mostrado nuevas poblaciones de células que simplemente no sabíamos que existían", dijo Courtney Babbitt, experto en genómica evolutiva de la Universidad de Massachusetts, Amherst. “Es difícil investigar algo que no sabes que existe”.

En 2015, los avances en la secuenciación de ARN de una sola célula aumentaron en un orden de magnitud la cantidad de células para las que podría usarse en una muestra. Tosches, que en ese entonces apenas comenzaba su posdoctorado en el laboratorio de gilles laurent del Instituto Max Planck para la Investigación del Cerebro en Alemania, estaba emocionado de usar la técnica para estudiar los orígenes de la neocorteza. “Dijimos, 'Está bien, intentémoslo'”, recordó.

Tres años más tarde, Tosches y sus colegas publicaron sus primeros resultados comparar los tipos de células neuronales en tortugas y lagartos con los de ratones y humanos. Las diferencias en la expresión génica sugirieron que el DVR de los reptiles y el neocórtex de los mamíferos evolucionaron independientemente de diferentes regiones del cerebro.

“El artículo de 2018 fue realmente un artículo histórico en el sentido de que fue la primera caracterización molecular realmente completa de los tipos neuronales entre mamíferos y reptiles”, dijo. bradley colquit, neurocientífico molecular de la Universidad de California, Santa Cruz.

Pero para confirmar verdaderamente que las dos áreas del cerebro no evolucionaron a partir de la misma fuente ancestral, Tosches y su equipo se dieron cuenta de que necesitaban saber más sobre cómo los tipos de células neuronales en mamíferos y reptiles podrían compararse con las neuronas en un antiguo ancestro común.

Decidieron buscar pistas en el cerebro de una salamandra llamada tritón de costillas afiladas. (Toma su nombre de su capacidad para empujar sus costillas a través de su piel para envenenar y empalar a los depredadores). Las salamandras son anfibios, que se separaron del linaje que compartían con los mamíferos y reptiles unos 30 millones de años después de los primeros animales de cuatro patas. llegó a la tierra y millones de años antes de que los mamíferos y los reptiles se separaran. Como todos los vertebrados, las salamandras tienen una estructura llamada palio que se encuentra cerca de la parte frontal del cerebro. Si las salamandras tenían neuronas en su palio que eran similares a las neuronas en la neocorteza de los mamíferos o el DVR de los reptiles, entonces esas neuronas deben haber existido en un ancestro antiguo que compartían los tres grupos de animales.

Empezar de nuevo con el Neocórtex

En su artículo de 2022, el laboratorio de Tosches realizó la secuenciación de ARN de una sola célula en miles de células cerebrales de salamandra y comparó los resultados con los datos recopilados previamente de reptiles y mamíferos. Los investigadores prepararon minuciosamente y etiquetaron diminutos cerebros de salamandra, cada uno con un volumen aproximado de una quincuagésima parte del volumen de un cerebro de ratón. Luego, los cerebros se colocaron en una máquina del tamaño de una caja de zapatos que preparó todas las muestras para la secuenciación en unos 20 minutos. (Tosches señaló que antes de las recientes mejoras tecnológicas, habría tomado un año).

Después de que los investigadores analizaron los datos de secuenciación, la respuesta al debate quedó clara. Algunas de las neuronas de la salamandra coincidían con las neuronas del DVR reptiliano, pero otras no. Esto sugirió que al menos partes del DVR evolucionaron a partir del palio de un antepasado compartido con los anfibios. Las celdas inigualables en el DVR parecían ser innovaciones que aparecieron después de que los linajes de anfibios y reptiles divergieran. El DVR reptiliano era, por lo tanto, una mezcla de tipos de neuronas heredados y novedosos.

Los mamíferos, sin embargo, eran una historia diferente. Las neuronas de salamandra no coincidían con nada en la neocorteza de los mamíferos, aunque sí se parecían a las células en partes del cerebro de los mamíferos fuera de la neocorteza.

Además, varios tipos de células en la neocorteza, específicamente, los tipos de neuronas piramidales que constituyen la mayoría de las neuronas en la estructura, tampoco coincidían con las células de los reptiles. Por lo tanto, Tosches y sus colegas sugirieron que estas neuronas evolucionaron únicamente en los mamíferos. No son los primeros investigadores en proponer ese origen para las células, pero son los primeros en producir evidencia de ello utilizando la poderosa resolución de la secuenciación de ARN de una sola célula.

Tosches y su equipo proponen que esencialmente todo el neocórtex de los mamíferos es una innovación evolutiva. Entonces, mientras que al menos parte del DVR reptiliano se adaptó de la región del cerebro de una criatura ancestral, la neocorteza de los mamíferos evolucionó como una nueva región del cerebro que floreció con nuevos tipos de células. Su respuesta a décadas de debate es que el neocórtex de los mamíferos y el DVR de los reptiles no son homólogos porque no tienen un origen común.

georg striedter, un investigador de neurociencia de la Universidad de California en Irvine que estudia neurobiología comparativa y comportamiento animal, elogió estos hallazgos como emocionantes y sorprendentes. “Sentí que estaba proporcionando una muy buena evidencia de algo sobre lo que solo había especulado”, dijo.

La nueva respuesta del equipo de Tosches no significa que la neocorteza de los mamíferos haya evolucionado para asentarse perfectamente sobre las regiones cerebrales más antiguas, como proponía la teoría del cerebro trino. En cambio, a medida que la neocorteza se expandía y nacían dentro de ella nuevos tipos de neuronas piramidales, otras regiones del cerebro seguían evolucionando en concierto con ella. No se quedaron simplemente como un antiguo "cerebro de lagarto" debajo. Incluso es posible que la complejidad que emerge en la neocorteza empujara a otras regiones del cerebro a evolucionar, o viceversa.

Tosches y sus colegas descubrieron recientemente pruebas de que regiones cerebrales aparentemente antiguas todavía están evolucionando en un segundo papel que apareció en la edición de septiembre de 2022 de Ciencia:. Se asoció con Laurent, su mentor postdoctoral, para ver qué podría revelar la secuenciación de ARN de una sola célula sobre los tipos de células nuevas y viejas en una comparación de un cerebro de lagarto con un cerebro de ratón. Primero compararon la gama completa de tipos de células neuronales en cada especie para encontrar las que compartían, que deben haber sido transmitidas por un ancestro común. Luego buscaron tipos de células neuronales que diferían entre las especies.

Sus resultados mostraron que tanto los tipos de células neuronales conservados como los nuevos se encuentran en todo el cerebro, no solo en las regiones del cerebro que aparecieron más recientemente. Todo el cerebro es un "mosaico" de viejos y nuevos tipos de células, dijo Justus Kebschull, neurocientífico evolutivo de la Universidad Johns Hopkins.

Repensar definiciones

Algunos científicos, sin embargo, dicen que no es tan fácil dar por terminado el debate. Barbara Finlay, un neurocientífico evolutivo de la Universidad de Cornell, cree que todavía es necesario observar cómo se generan las neuronas y cómo migran y se conectan durante el desarrollo, en lugar de solo comparar dónde terminan en los cerebros de anfibios, reptiles y mamíferos adultos. Finlay cree que sería "fantástico" si todos esos hallazgos pudieran juntarse. “Creo que lo haremos con el tiempo”, dijo.

Tosches señaló que los cerebros de los anfibios podrían haber perdido cierta complejidad que estaba presente en un ancestro común anterior. Para estar seguro, Tosches dijo que los investigadores necesitarán usar la secuenciación de ARN de una sola célula en especies de peces óseos primitivos u otros anfibios que todavía están vivos en la actualidad. Ese experimento podría revelar si alguno de los tipos de neuronas vistas en los mamíferos tuvo predecesores en los animales antes que en los anfibios.

El trabajo de Tosches y sus colegas también ha provocado nuevos debates sobre si el campo debería reconsiderar qué es una corteza cerebral y qué animales tienen una. La definición actual dice que una corteza cerebral debe tener capas neurales visibles como la neocorteza o DVR, pero Tosches lo considera como un "equipaje" que quedó de la neuroanatomía tradicional. Cuando su equipo usó las nuevas herramientas de secuenciación, también encontraron evidencia de capas en el cerebro de la salamandra.

“No hay razón, para mí, para decir que las salamandras o los anfibios no tienen corteza”, dijo Tosches. "En este punto, si llamamos corteza a la corteza reptiliana, también deberíamos llamar corteza a la salamandra pallium".

Babbitt cree que Tosches tiene razón. "La forma en que estas cosas se definieron con la morfología clásica probablemente no se sostenga solo en función de las herramientas que tenemos ahora", dijo Babbitt.

La pregunta tiene que ver con cómo los neurocientíficos deberían pensar acerca de las aves. Los expertos coinciden en que las aves tienen impresionantes habilidades cognitivas que pueden igualar o superar las de muchos mamíferos. Debido a que las aves descienden de los reptiles, también tienen un DVR, pero por alguna razón, ni su DVR ni sus otras regiones cerebrales "similares a la corteza" están organizadas en capas obvias. La ausencia de capas visibles no parece haber impedido que estas regiones admitan comportamientos y habilidades complejos. Sin embargo, todavía no se reconoce que las aves tengan corteza.

Un enfoque tan fuerte en la apariencia podría estar desviando a los científicos. Como muestran los nuevos datos de una sola célula del equipo de Tosches, "las apariencias pueden ser engañosas cuando se trata de homología", dijo Striedter.