Los científicos están utilizando IA para idear enzimas artificiales

Uno de mis recuerdos favoritos de verano de la infancia es estar rodeado de luciérnagas. A medida que se ponía el sol, su brillo resplandeciente iluminaba el patio trasero como delicadas luces de hadas. El hecho de que los seres vivos pudieran producir luz se sentía como magia.

Pero no es magia. son las enzimas

Las enzimas son los catalizadores de la vida. Impulsan cada paso de nuestro metabolismo, potencian la fotosíntesis en las plantas, impulsan la replicación de virus y, en ciertos organismos, activan la bioluminiscencia para que brillen como diamantes.

A diferencia de los catalizadores hechos por el hombre, que ayudan a acelerar las reacciones químicas pero que a menudo requieren mucho calor, presión o ambos, las enzimas son increíblemente suaves. Similares en concepto a la levadura para hornear, las enzimas funcionan a temperaturas que sustentan la vida. Todo lo que necesita hacer es darles un sustrato y condiciones de trabajo, por ejemplo, harina y agua, y harán su magia.

Es en parte por qué las enzimas son increíblemente valiosas. Desde la elaboración de cerveza hasta la fabricación de medicamentos y la descomposición de contaminantes, las enzimas son los químicos expertos de la naturaleza.

¿Y si podemos superar a la naturaleza?

Esta semana, un nuevo estudio in Naturaleza aprovechó la IA para diseñar enzimas desde cero. Utilizando el aprendizaje profundo, el equipo del Dr. David Baker en la Universidad de Washington diseñó una nueva enzima que imita la capacidad de la luciérnaga para generar luz, pero dentro de células humanas en placas de Petri. En general, la IA "alucinó" con más de 7,500 enzimas prometedoras, que se probaron y optimizaron experimentalmente. La luz resultante era lo suficientemente brillante como para verla a simple vista.

En comparación con su contraparte natural, la nueva enzima fue altamente efectiva y solo requirió un poco de sustrato para iluminar la oscuridad. También era muy específico, lo que significa que la enzima solo prefería un sustrato. En otras palabras, la estrategia podría diseñar múltiples enzimas, cada una nunca vista en la naturaleza, para realizar simultáneamente múltiples trabajos. Por ejemplo, podrían desencadenar bioluminiscencia de múltiples colores como una bola de discoteca para obtener imágenes de diferentes vías bioquímicas dentro de las células. Algún día, las enzimas diseñadas también podrían "tocar dos veces" la medicina y, por ejemplo, diagnosticar una afección y probar un tratamiento al mismo tiempo.

“Los organismos vivos son químicos notables. En lugar de depender de compuestos tóxicos o calor extremo, utilizan enzimas para descomponer o acumular lo que necesitan en condiciones suaves. Las nuevas enzimas podrían poner al alcance los productos químicos renovables y los biocombustibles”, dijo Panadero.

Proteínas por diseño

En esencia, las enzimas son solo proteínas. Esa es una gran noticia para la IA.

En 2021, el laboratorio de Baker desarrolló un algoritmo que predice con precisión las estructuras de las proteínas basándose únicamente en la secuencia de aminoácidos. El siguiente equipo clavó sitios funcionales en proteínas usando trRosetta, un arquitecto de IA que imagina y luego se concentra en los puntos calientes a los que un fármaco, una proteína o un anticuerpo pueden agarrarse, allanando el camino para medicamentos que los humanos no pueden imaginar.

Entonces, ¿por qué no usar la misma estrategia para diseñar enzimas y fundamentalmente reconfigurar la bioquímica de la naturaleza?

Enzima 2.0

El equipo se centró en la luciferasa como su primer objetivo, la enzima que hace brillar a las luciérnagas.

No es por nostalgia infantil: la luciferasa se usa ampliamente en la investigación biológica. Con el sustrato asociado adecuado, los fotones luminiscentes brillan en la oscuridad sin necesidad de una fuente de luz externa, lo que permite a los científicos mirar directamente dentro del funcionamiento interno de una célula. Hasta ahora, los científicos solo han identificado unos pocos tipos de estas valiosas enzimas, muchas de las cuales no son adecuadas para las células de los mamíferos. Esto hace que la enzima sea un candidato perfecto para el diseño impulsado por IA, dijo el equipo.

Partieron con varios objetivos. Uno, la nueva enzima emisora ​​de luz debería ser pequeña y estable a temperaturas más altas. Dos, necesitaba funcionar bien con las células: cuando se codificaba como letras de ADN y se entregaba a las células humanas vivas, podía secuestrar la fábrica interna de producción de proteínas de la célula y plegarse en estructuras 3D precisas sin causar estrés ni dañar a su huésped. Tres, la enzima candidata tenía que ser selectiva para que su sustrato emitiera luz.

Seleccionar los sustratos fue fácil: el equipo se centró en dos productos químicos que ya eran útiles para la obtención de imágenes. Ambos pertenecen a una familia denominada "luciferina", pero difieren en su estructura química exacta.

Entonces se encontraron con problemas. Un factor crítico para entrenar una IA son las toneladas de datos. La mayoría de los estudios anteriores utilizaron bases de datos de código abierto, como la Banco de datos de proteínas para detectar posibles andamios de proteínas, la columna vertebral que forma una proteína. Sin embargo, DTZ (difenilterazina), su primera luciferina de elección, tenía pocas entradas. Peor aún, los cambios en su secuencia causaron resultados impredecibles en su capacidad para emitir luz.

Como solución alternativa, el equipo generó su propia base de datos de andamios de proteínas. Su columna vertebral de elección comenzó a partir de una proteína sustituta, denominada NTF2 (factor de transporte nuclear 2). Es una apuesta descabellada: NTF2 no tiene nada que ver con la bioluminiscencia, pero contenía múltiples bolsillos en tamaño y estructura factibles para que DTZ se uniera y potencialmente emitiera luz.

La estrategia de adopción funcionó. Con un método llamado "alucinación de toda la familia", el equipo utilizó el aprendizaje profundo para alucinar más de dos mil estructuras enzimáticas potenciales basadas en estructuras de proteínas similares a NTF2. Luego, el algoritmo optimizó las regiones centrales del bolsillo de unión, al tiempo que permitió la creatividad en regiones más flexibles de la proteína.

Al final, la IA alucinó con más de 1,600 andamios de proteínas, cada uno más adecuado para DTZ que la proteína NTF2 original. A continuación, con la ayuda de RosettaDiseño—un conjunto de IA y otras herramientas computacionales para el diseño de proteínas—, el equipo evaluó aún más los sitios activos para DTZ mientras mantenía estable el andamio. En total, se seleccionaron más de 7,600 diseños para la selección. En el sueño de un casamentero (y la pesadilla de un estudiante de posgrado), los diseños se codificaron en secuencias de ADN y se insertaron en bacterias para probar su fuerza enzimática.

Un ganador reinó. Apodado LuxSit (del latín "dejar que la luz exista"), es compacto, más pequeño que cualquier luciferasa conocida, e increíblemente estable, conservando su estructura completa a 95 grados Celsius (203 Fahrenheit). Y funciona: cuando se le dio su sustrato, DTZ, el aparato de prueba brilló.

La carrera por las enzimas de diseño

Con LuxSit en la mano, el equipo se dispuso a optimizar su capacidad. Centrándose en su bolsillo de unión, generaron una biblioteca de mutantes en la que cada aminoácido fue mutado uno a la vez para ver si estos cambios de "letra" afectaban su rendimiento.

Spoiler: lo hicieron. Al buscar la enzima más activa, el equipo encontró LuxSit-i, que bombea 100 fotones más cada segundo en la misma área en comparación con LuxSit. La nueva enzima también triunfó sobre las luciferasas naturales, iluminando las células un 40 por ciento más que la luciferasa natural del pensamiento marino, una especie que brilla en las playas luminiscentes de las cálidas costas de Florida.

Comparado con sus contrapartes naturales, LuxSit-i también tenía un “exquisito” capacidad de apuntar a su molécula de sustrato, DTZ, con una selectividad de 50 veces sobre otro sustrato. Esto significa que la enzima funcionó bien con otras luciferasas, lo que permitió a los investigadores monitorear múltiples eventos dentro de las células simultáneamente. En una prueba de concepto, el equipo demostró exactamente eso, rastreando dos vías celulares críticas involucradas en el metabolismo, el cáncer y la función del sistema inmunológico utilizando LuxSit-i y otra enzima luciferasa. Cada enzima se agarró a su sustrato, emitiendo un color de luz diferente.

En general, el estudio ilustra aún más el poder de la IA para alterar los procesos bioquímicos existentes y, potencialmente, diseñar vida sintética. No es el primero en buscar enzimas con capacidades adicionales o más eficientes. De vuelta en 2018, un equipo de Princeton diseñó una nueva enzima mediante la mutación experimental de cada aminoácido "punto de acceso" a la vez, un intento tedioso, aunque gratificante. Flash forward y deep learning es, tos, catalizando todo el proceso de diseño.

“Este avance significa que, en principio, podrían diseñarse enzimas personalizadas para casi cualquier reacción química”, dijo el autor del estudio, el Dr. Andy Hsien-Wei Yeh.

Crédito de la imagen: Josué Woroniecki Desde Pixabay

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• Fuente: https://singularityhub.com/2023/02/28/scientists-are-using-ai-to-dream-up-artificial-enzymes/