“Todas las formas de vida en la Tierra tienen el mismo problema”, dijo jonathan kagan, investigador de inmunología del Boston Children's Hospital. “Y eso es lidiar con la infección”. Así como nos preocupamos por las infecciones bacterianas, las bacterias están alerta a los virus llamados fagos que las infectan y, como todos los organismos en todos los reinos de la vida, han desarrollado un arsenal de herramientas moleculares para combatir las infecciones.
Criaturas grandes y complejas como los humanos pueden derrochar inmensos sistemas inmunológicos de células especializadas que detectan o destruyen a los invasores. Los organismos más simples, como las plantas y las bacterias, a menudo necesitan confiar en conjuntos de proteínas multitarea que, como las navajas suizas, están equipadas para ambos trabajos. Debido a que la defensa es una preocupación tan universal, no sorprende que muchos de estos sistemas defensivos se hayan conservado a lo largo de la evolución y se hayan compartido entre diversos organismos, incluidos los humanos.
Pero un nuevo estudio publicado este mes en Ciencia: descubrió que una familia de proteínas en bacterias y arqueas, las células procariotas simples que son la forma de vida más antigua, detectan virus de una manera nunca antes vista.
Se adapta como un guante.
Debido a los avances en la secuenciación de genes y las técnicas bioinformáticas, muchas de las defensas antivirales que usan las bacterias han comenzado a verse solo en los últimos 50 años. Pero el interés en ellos se disparó en la última década debido a la poderosa herramienta de edición de genes que aprovecha el sistema bacteriano CRISPR-Cas9. El éxito de la herramienta ha llevado a los investigadores a centrarse más en cómo las moléculas bacterianas reconocen los virus y los eliminan.
Algunas de estas defensas antivirales, como CRISPR-Cas9, reconocen secuencias específicas en el ADN que un fago inyecta en su huésped. Otros no detectan directamente fragmentos del virus, pero responden a la evidencia del daño que causa el virus, como ADN dañado o procesos celulares que funcionan mal: los equivalentes moleculares del vidrio roto en la escena de un allanamiento.
Pero los sensores inmunitarios bacterianos llamados proteínas Avs tampoco lo hacen, según investigadores dirigidos por Feng Zhang del Instituto de Tecnología de Massachusetts y Eugenio Koonin del Centro Nacional de Información Biotecnológica han descubierto ahora. Las proteínas avs pueden detectar directamente las proteínas virales fabricadas por la maquinaria secuestrada de la célula.
La vigilancia de proteínas es una estrategia arriesgada para los microbios: incluso unas pocas mutaciones pueden hacer que la secuencia de aminoácidos de una proteína sea irreconocible, lo que permite que un patógeno escape a la detección. Los sistemas inmunitarios adaptativos en humanos y otros vertebrados pueden perseguir proteínas virales porque pueden desplegar miles de millones de células especializadas para realizar la búsqueda, una opción que no está abierta a bacterias individuales.
Sin embargo, el grupo de Zhang descubrió que a las proteínas Avs no les molestan los pequeños cambios en las secuencias de aminoácidos, ni tampoco los grandes. "Probamos 24 fagos diferentes, que abarcan nueve familias de fagos", dijo Alex Gao, bioquímico de la Universidad de Stanford y autor principal del artículo, "y descubrió que casi había una activación generalizada" de Avs.
Las proteínas objetivo en las diferentes familias virales tenían secuencias de aminoácidos casi completamente diferentes, pero todas realizaban el mismo trabajo: enrollar hebras de ADN viral y empaquetarlas en partículas de virus recién formadas. En consecuencia, todos conservaron la misma forma funcional.
Las proteínas avs se aprovechan de esta similitud molecular, se dio cuenta el equipo. Las proteínas estaban "reconociendo pliegues y formas tridimensionales, en lugar de secuencias", explicó Gao. Una proteína Avs “básicamente se envuelve como un guante alrededor de una mano”. Este tipo de reconocimiento estructural 3D “no tiene muchos precedentes, hasta donde sabemos, en biología molecular”, agregó.
La única forma de que estas proteínas virales escapen a la detección de Avs sería mutar en una forma irreconocible. Pero "cambiar la forma sin desestabilizar la proteína o comprometer su función en el fago no es trivial", dijo Koonin.
Las habilidades versátiles y envolventes de reconocimiento de las proteínas Avs no se limitan a detectar virus que infectan bacterias. Koonin recordó haberle preguntado a Gao en broma si las proteínas Avs podían detectar herpesvirus animales, parientes muy lejanos de los fagos analizados en el artículo. Para su sorpresa, Gao respondió: “¡Sí, ya lo hemos hecho! Ellas hacen." Las proteínas avs reconocieron las proteínas que empaquetan el ADN en los herpesvirus humanos, aunque el reconocimiento fue más débil que para los fagos bacterianos.
“Es la primera vez que sé que un elemento de reconocimiento de invasores puede identificar virus que infectan organismos tan distantes”, dijo. Rotem Sorek, un genetista microbiano del Instituto Weizmann de Ciencias que no participó en el estudio.
Cuando las proteínas Avs detectan proteínas virales, pueden atacar al virus de varias maneras, al menos algunas de las cuales terminan en la autodestrucción bacteriana. El suicidio celular puede parecer poco intuitivo como defensa, pero las bacterias a menudo viven en colonias con una fuerte similitud genética. Al destruirse a sí mismas, las células infectadas pueden proteger a los vecinos que son esencialmente sus gemelos, lo que "tiene mucho sentido" como estrategia evolutiva, dijo Koonin.
Además, en el momento en que las proteínas virales se vuelven evidentes para las defensas de Avs en una bacteria, el virus ya está ensamblando copias de sí mismo y pronto saldrá de la célula infectada. En ese momento, dijo Sorek, "de todos modos, no hay forma de escapar de la muerte por el fago".
pequeños maestros
En sus estudios de otras defensas inmunitarias en bacterias y arqueas, los investigadores han descubierto sorprendentes paralelismos con los de las células eucariotas más complejas de humanos y otros organismos. Algunas de estas genéticas similitudes en forma y función están lo suficientemente cerca como para sugerir que los eucariotas heredamos directamente algunas de nuestras defensas de nuestros ancestros procariotas.
Queda por ver si heredamos algo de las proteínas Avs. Si bien algunos sensores inmunitarios innatos humanos reconocen proteínas patógenas específicas, nadie ha encontrado todavía nada parecido al reconocimiento de formas de proteínas en el trabajo en nuestros sensores inmunitarios innatos. Las proteínas avs tienen algunas similitudes estructurales intrigantes con ciertas moléculas defensivas eucariotas, pero la semejanza podría ser producto de la evolución convergente y el poder del reconocimiento de patrones como estrategia defensiva. “Es posible que a la naturaleza realmente le guste hacer estos [sensores inmunológicos] porque funcionan muy bien”, dijo Gao.
Dado lo bien que funciona el reconocimiento de forma de proteína para bacterias y arqueas, podríamos esperar que algo como las proteínas Avs aparezcan eventualmente en eucariotas. Kagan cree que, al menos, este descubrimiento podría despertar el interés en el estudio de las proteínas como objetivos de las respuestas inmunitarias innatas.
Las bacterias “no han dejado de enseñarnos”, dijo Kagan. “Nos enseñaron sobre la replicación del ADN, nos enseñaron sobre la reparación del ADN, nos enseñaron sobre la división celular y ahora pueden enseñarnos sobre la inmunidad”.
