El ultrasonido enfocado biocompatible administra medicamentos contra el cáncer en el objetivo – Physics World

El ultrasonido enfocado biocompatible administra medicamentos contra el cáncer en el objetivo – Physics World

Marca de tiempo: 6 de octubre de 2023 4:30 a. M.

Liberación controlada de carga mediante ultrasonido enfocado
Liberacion controlada El vial de la izquierda contiene una solución con un pigmento fluorescente unido dentro de un mecanóforo. En el vial de la derecha, el pigmento se liberó del mecanóforo mediante la exposición a ultrasonido enfocado. (Cortesía: Caltech)

El control remoto de reacciones químicas en entornos biológicos podría permitir una amplia gama de aplicaciones médicas. La capacidad de liberar medicamentos de quimioterapia en el cuerpo, por ejemplo, podría ayudar a evitar los efectos secundarios dañinos asociados con estos compuestos tóxicos. Con este objetivo, investigadores del Instituto de Tecnología de California (Caltech) han creado un sistema de administración de fármacos completamente nuevo que utiliza ultrasonido para liberar compuestos diagnósticos o terapéuticos precisamente cuando y donde se necesitan.

La plataforma, desarrollada en los laboratorios de Maxwell Robb y Mikhail Shapiro, se basa en moléculas sensibles a la fuerza conocidas como mecanóforos que sufren cambios químicos cuando se someten a fuerza física y liberan moléculas de carga más pequeñas. El estímulo mecánico puede proporcionarse mediante ultrasonido focalizado (FUS), que penetra profundamente en los tejidos biológicos y puede aplicarse con precisión submilimétrica. Sin embargo, estudios anteriores sobre este método requirieron altas intensidades acústicas que provocan calentamiento y podrían dañar el tejido cercano.

Para permitir el uso de intensidades de ultrasonido más bajas (y más seguras), los investigadores recurrieron a vesículas de gas (GV), nanoestructuras proteicas llenas de aire que pueden usarse como agentes de contraste de ultrasonido. Plantearon la hipótesis de que los GV podrían funcionar como transductores acústico-mecánicos para enfocar la energía del ultrasonido: cuando se exponen a FUS, los GV sufren cavitación y la energía resultante activa el mecanóforo.

"La aplicación de fuerza a través de ultrasonidos generalmente depende de condiciones muy intensas que desencadenan la implosión de pequeñas burbujas de gas disueltas", explica el coprimer autor. Molly McFadden en un comunicado de prensa. “Su colapso es la fuente de la fuerza mecánica que activa el mecanóforo. Las vesículas tienen una mayor sensibilidad a la ecografía. Utilizándolos, descubrimos que se puede lograr la misma activación del mecanóforo con ultrasonidos mucho más débiles”.

Informar sus hallazgos en el Actas de la Academia Nacional de Ciencias, los investigadores demuestran que este enfoque puede desencadenar de forma remota la liberación de moléculas de carga de polímeros funcionalizados con mecanóforos utilizando FUS biocompatible.

Desarrollo de entrega de medicamentos

McFadden y sus colegas identificaron por primera vez los parámetros de ultrasonido seguros para aplicaciones fisiológicas. Los experimentos con FUS de 330 kHz revelaron un límite superior biocompatible de 1.47 MPa de presión negativa máxima con un ciclo de trabajo del 4.5 % (3000 ciclos por pulso), lo que da como resultado una intensidad acústica de 3.6 W/cm2. En un fantasma de gel que imitaba un tejido, estos parámetros condujeron a un aumento máximo de temperatura de sólo 3.6 °C.

Luego, los investigadores investigaron si FUS podría activar polímeros que contienen mecanóforos utilizando estos parámetros biocompatibles. Estudiaron el polímero PMSEA que contiene un mecanóforo centrado en cadena cargado con una pequeña molécula fluorogénica. La exposición de una solución diluida de este polímero a FUS biocompatible en presencia de GV resultó en un fuerte aumento de la fluorescencia, lo que indica una liberación exitosa de la carga útil: aproximadamente un 15 % de liberación después de 10 minutos de exposición a FUS. Es importante destacar que la exposición a FUS sin los GV no desencadenó una respuesta fluorogénica, lo que confirma que los GV desempeñan un papel esencial como transductores acústico-mecánicos.

A continuación, los investigadores examinaron si el sistema era adecuado para la liberación de fármacos provocada mecánicamente. Conjugaron el agente de quimioterapia camptotecina con el mecanóforo seguido de polimerización para crear PMSEA-CPT y utilizaron FUS para proporcionar una liberación controlada. Después de 10 minutos de exposición a FUS más GV biocompatibles, se liberó aproximadamente el 8% de la camptotecina. Como se encontró para la molécula fluorogénica, no se detectó liberación de fármaco en ausencia de GV.

Según el co-primer autor Yuxing Yao, esta es la primera vez que se ha demostrado que FUS controla una reacción química específica en un entorno biológico. "Anteriormente, el ultrasonido se utilizaba para perturbar o mover cosas", dice Yao. "Pero ahora nos está abriendo este nuevo camino utilizando la mecanoquímica".

Para evaluar el potencial futuro de la plataforma para la quimioterapia dirigida en pacientes, los investigadores investigaron su citotoxicidad. in vitro en células Raji similares a linfoblastos. Las células incubadas durante dos días con PMSEA-CPT previamente expuestas a FUS y GV mostraron una disminución significativa en la viabilidad. Por el contrario, no se observó citotoxicidad significativa en células incubadas con PMSEA-CPT que no habían sido expuestas a FUS o PMSEA-CPT expuestas a FUS pero sin GV.

"La liberación mecánicamente activada de cargas moleculares de polímeros en medios acuosos ilustra el poder de este enfoque para la bioimagen no invasiva y las aplicaciones terapéuticas de la mecanoquímica de polímeros", escriben los investigadores. "En términos más generales, este estudio demuestra un enfoque para lograr el control remoto de reacciones químicas específicas en condiciones biomédicamente relevantes con la precisión espaciotemporal y la penetración en los tejidos que ofrece FUS".

Tras estas pruebas iniciales en condiciones controladas de laboratorio, los investigadores planean ahora probar su plataforma en organismos vivos. “Estamos trabajando para traducir este descubrimiento fundamental a in vivo aplicaciones para la administración de medicamentos y otras tecnologías biomédicas”, dice Robb Mundo de la física.

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