En una presentación de Best-in-Physics en el Reunión anual de la AAPM, Eric Diffenderfer comparó cuatro técnicas de entrega de protones FLASH desde una perspectiva radiofísica, radioquímica y radiobiológica
La radioterapia FLASH (la administración de radiación terapéutica a dosis ultraaltas) ofrece el potencial de reducir enormemente la toxicidad del tejido normal manteniendo al mismo tiempo la actividad antitumoral. Si bien casi todos los estudios hasta la fecha han sido preclínicos, el primer tratamiento del paciente con FLASH se realizó en el Hospital Universitario de Lausana en 2019, y el primer ensayo clínico en humanos acumulación completada el año pasado.
La mayoría de los estudios FLASH preclínicos, así como el tratamiento del paciente, utilizaron electrones. Pero los sistemas de terapia de protones también pueden ofrecer tasas de dosis FLASH y podrían resultar particularmente prometedores para uso clínico, ya que ofrecen una distribución de dosis más conforme que los electrones y la capacidad de tratar tumores más profundos. Los haces de protones se pueden administrar mediante diversas técnicas que crean distintas estructuras de tasa de dosis espacio-temporal. Entonces, ¿cuál es la modalidad más óptima para emitir haces de protones FLASH?
Un equipo liderado por Eric Diffenderfer de la Universidad de Pensilvania está utilizando modelos computacionales para averiguarlo. Diffenderfer (presentando en nombre del primer autor rayo yang de BC Cancer) describió el trabajo del grupo para determinar cuantitativamente qué aspectos de la estructura de la tasa de dosis de protones maximizan el efecto FLASH.
Los investigadores simularon cuatro modos de entrega de FLASH de protones: escaneo de haz de lápiz (PBS), que proporciona la tasa de dosis focal instantánea más alta; doble dispersión utilizando un filtro de cresta; doble dispersión modulada en rango utilizando una rueda moduladora giratoria; y un enfoque híbrido PBS-RF en el que el haz de lápiz se envía a través de un filtro de cresta para irradiar todas las profundidades simultáneamente.
Luego compararon el impacto de estos diferentes modos de administración FLASH en la preservación del tejido normal. En particular, examinaron tres métricas sustitutas de conservación de tejido: el efecto de agotamiento de oxígeno; cinética de formación de especies radicales orgánicas; y supervivencia de las células inmunes circulantes.
Para modelar estas métricas, se utilizó cada técnica para ofrecer un plan de pico de Bragg extendido espacialmente equivalente con 11 capas de energía para un objetivo de 5x5x5 cm. La salida del ciclotrón para FLASH se definió como una corriente de haz de 500 nA, lo que da una tasa de dosis de aproximadamente 2 Gy/ms en el pico de Bragg.
El modelo calcula distribuciones espaciales de dosis utilizando datos de máquina del sistema de terapia de protones IBA en Penn. Luego, el equipo utilizó los resultados del modelo para cuantificar los parámetros radiofísicos, radioquímicos y radiobiológicos antes mencionados, vóxel por vóxel. Diffenderfer señaló que la flexibilidad del modelo permite perfeccionar los parámetros para compararlos con nueva evidencia experimental.
Los investigadores examinaron primero la modulación de la radiosensibilidad a través del efecto del oxígeno: la hipótesis de que el agotamiento de oxígeno en dosis ultraaltas imita la hipoxia en los tejidos normales, haciéndolos más radiorresistentes. Diffenderfer demostró cómo a tasas de dosis ultraaltas, el agotamiento transitorio de oxígeno se produce de manera diferencial en el espacio y el tiempo y reduce la deposición de dosis efectiva.
El equipo calculó el agotamiento y la recuperación de oxígeno dependientes de la tasa de dosis y determinó la deposición de energía versus la concentración de oxígeno para los cuatro modos de administración. La técnica híbrida PBS-RF mostró el cambio descendente más significativo en la concentración de oxígeno.
El oxígeno es sólo una de varias especies dependientes de la tasa de dosis que facilitan la formación de radicales orgánicos, un conocido precursor del daño al ADN. A continuación, los investigadores utilizaron ecuaciones de tasa radioquímica para determinar la concentración de radicales orgánicos a lo largo del tiempo, siendo el área acumulada bajo la curva una métrica sustituta del daño al ADN. Para los cuatro métodos de administración, FLASH redujo el nivel de daño en comparación con la irradiación convencional correspondiente.
Otro mecanismo potencial propuesto para explicar el efecto de conservación de tejidos de FLASH es la reducción de la muerte inducida por la radiación de las células inmunes circulantes a tasas de dosis ultraaltas. Para investigar esto, el equipo implementó un modelo radiobiológico que considera cómo la radiación se cruza con la masa sanguínea circulante para cuantificar la supervivencia de las células inmunes.
El gráfico de la proporción de células inmunes muertas en función de la tasa de dosis para las cuatro técnicas reveló que el PBS causa la mayor muerte celular, probablemente porque permite que las diferentes partes del charco de sangre estén más expuestas a la radiación.
¿Podría Proton FLASH resultar óptimo para aplicaciones clínicas?
En general, los tres modelos mecanicistas coincidieron en sus clasificaciones, observándose la mayor preservación de tejido en el modelo PBS-RF. La técnica de administración menos efectiva fue la PBS, probablemente debido a sus largos tiempos de respuesta inherentes (particularmente para el cambio de capa de energía), lo que permite una reposición significativa de oxígeno, una mayor retención de radicales y una reducción de la supervivencia de las células inmunes.
"Identificamos diferencias en la estructura espacio-temporal de la tasa de dosis para diferentes técnicas de administración y cómo eso influye en la preservación del tejido a tasas de dosis ultraaltas, de una manera más sutil que simplemente observar la tasa de dosis promediada en el campo", concluyó Diffenderfer. Los hallazgos del equipo podrían allanar el camino para comprender y adaptar mejor la estructura espacio-temporal de los planes de tratamiento con protones para maximizar el efecto FLASH.
