Alex Wiltschko comenzó a coleccionar perfumes cuando era adolescente. Su primera botella fue Azzaro Pour Homme, una colonia atemporal que vio en el estante de una tienda por departamentos TJ Maxx. Reconoció el nombre de Perfumes: la guía, un libro cuyas poéticas descripciones de aromas habían desencadenado su obsesión. Encantado, ahorró su mesada para agregarla a su colección. “Terminé yendo absolutamente por la madriguera del conejo”, dijo.
Más recientemente, como neurocientífico olfativo para Google Research's equipo de cerebro, Wiltschko usó el aprendizaje automático para diseccionar nuestro sentido más antiguo y menos comprendido. A veces miraba casi con añoranza a sus colegas que estudiaban los otros sentidos. “Tienen estas hermosas estructuras intelectuales, estas catedrales del conocimiento”, dijo, que explican el mundo visual y auditivo, avergonzando lo que sabemos sobre el olfato.
Sin embargo, el trabajo reciente de Wiltschko y sus colegas está ayudando a cambiar eso. En un papel Publicado por primera vez en el servidor de preimpresión biorxiv.org en julio, describieron el uso del aprendizaje automático para abordar un desafío de larga data en la ciencia olfativa. Sus hallazgos mejoraron significativamente la capacidad de los investigadores para calcular el olor de una molécula a partir de su estructura. Además, la forma en que mejoraron esos cálculos proporcionó nuevos conocimientos sobre cómo funciona nuestro sentido del olfato, revelando un orden oculto en cómo nuestras percepciones de los olores se corresponden con la química del mundo vivo.
Cuando inhalas una bocanada de tu café de la mañana, 800 tipos diferentes de moléculas viajan a tus receptores olfativos. A partir de la complejidad de este rico retrato químico, nuestros cerebros sintetizan una percepción global: el café. Sin embargo, a los investigadores les ha resultado excepcionalmente difícil predecir a qué olerá incluso una sola molécula para nosotros, los humanos. Nuestras narices albergan 400 receptores diferentes para detectar la composición química del mundo que nos rodea, y solo estamos comenzando a comprender cuántos de esos receptores pueden interactuar con una molécula determinada. Pero incluso con ese conocimiento, no está claro cómo las combinaciones de entradas de olores se asignan a nuestras percepciones de fragancias como dulces, almizcladas, repugnantes y más.
"No había un modelo claro que te diera predicciones sobre cómo huelen la mayoría de las moléculas", dijo Pablo Mayer, que estudia el análisis biomédico y el modelado del olfato en IBM Research y no participó en el estudio reciente. Meyer decidió hacer del problema icónico de la estructura al olor el foco de atención de IBM. Desafío SUEÑO 2015, una competición de crowdsourcing informático. Los equipos compitieron para construir modelos que pudieran predecir el olor de una molécula a partir de su estructura.
Pero incluso los mejores modelos no pudieron explicarlo todo. A lo largo de los datos había casos molestos e irregulares que se resistían a la predicción. A veces, pequeños ajustes en la estructura química de una molécula producían un olor totalmente nuevo. Otras veces, los grandes cambios estructurales apenas cambiaron el olor.
Una organización metabólica para los olores
Para tratar de explicar estos casos irregulares, Wiltschko y su equipo consideraron los requisitos que la evolución podría haber impuesto a nuestros sentidos. Cada sentido se ha sintonizado durante millones de años para detectar la gama más destacada de estímulos. Para la vista y el oído humanos, eso es luz de longitudes de onda de 400 a 700 nanómetros y ondas de sonido entre 20 y 20,000 XNUMX hercios. Pero, ¿qué gobierna el mundo químico detectado por nuestras narices?
"Lo único que ha sido constante durante el tiempo evolutivo, al menos desde hace mucho tiempo, es el motor metabólico central dentro de cada ser vivo", dijo Wiltschko, quien recientemente dejó Google Research para convertirse en un empresario en residencia en la filial de capital de riesgo de Alphabet, GV.
El metabolismo se refiere al conjunto de reacciones químicas, incluido el ciclo de Krebs, la glucólisis, el ciclo de la urea y muchos otros procesos, que son catalizadas por enzimas celulares y que convierten una molécula en otra en las células. Estas vías de reacción desgastadas definen un mapa de relaciones entre las sustancias químicas naturales que llegan a nuestras narices.
La hipótesis de Wiltschko era simple: tal vez las sustancias químicas que huelen de manera similar no solo estén relacionadas químicamente, sino también biológicamente.
Para probar la idea, su equipo necesitaba un mapa de las reacciones metabólicas que ocurren en la naturaleza. Afortunadamente, los científicos en el campo de la metabolómica ya habían construido una gran base de datos que describía estas relaciones químicas naturales y las enzimas que las precipitan. Con estos datos, los investigadores pudieron elegir dos moléculas olorosas y calcular cuántas reacciones enzimáticas se necesitarían para convertir una en la otra.
A modo de comparación, también necesitaban un modelo de computadora que pudiera cuantificar cómo huelen varias moléculas olorosas para los humanos. Con ese fin, el equipo de Wiltschko había estado refinando un modelo de red neuronal llamado principal mapa de olores que se basó en los hallazgos de la competencia DREAM 2015. Este mapa es como una nube de 5,000 puntos, cada uno de los cuales representa el olor de una molécula. Los puntos de las moléculas que huelen de manera similar se agrupan, y los que huelen muy diferente están muy separados. Debido a que la nube es mucho más que 3D, contiene 256 dimensiones de información, solo las herramientas informáticas avanzadas pueden lidiar con su estructura.
Los investigadores buscaron relaciones correspondientes dentro de las dos fuentes de datos. Tomaron muestras de 50 pares de moléculas y encontraron que los químicos que estaban más cerca en el mapa del metabolismo también tendían a estar más cerca en el mapa del olor, incluso si tenían estructuras muy diferentes.
Wiltschko estaba asombrado por la correlación. Las predicciones aún no eran perfectas, pero eran mejores que cualquier modelo anterior que hubiera logrado solo con la estructura química, dijo.
“Eso no tenía que suceder en absoluto”, dijo. "Dos moléculas que son biológicamente similares, como un paso de catálisis enzimática, podrían oler a rosas y huevos podridos". Pero no lo hicieron. “Y eso es una locura para mí. Es hermoso para mí”.
Los investigadores también encontraron que las moléculas que generalmente se encuentran juntas en la naturaleza, por ejemplo, los diferentes componentes químicos de una naranja, tienden a oler de manera más similar que las moléculas sin una asociación natural.
Químicamente en sintonía con la naturaleza
Los hallazgos son "intuitivos y elegantes", dijo Roberto Datta, neurobiólogo de la Escuela de Medicina de Harvard y ex asesor de doctorado de Wiltschko, que no participó en el estudio reciente. “Es como si el sistema olfativo estuviera construido para detectar una variedad de coincidencias [químicas]”, dijo. “Así que el metabolismo gobierna las coincidencias que son posibles”. Esto indica que hay otra característica además de la estructura química de una molécula que es importante para nuestras narices: el proceso metabólico que produjo la molécula en el mundo natural.
“El sistema olfativo está sintonizado con el universo que ve, que son estas estructuras de moléculas. Y cómo se hacen estas moléculas es parte de eso”, dijo Meyer. Elogió la inteligencia de la idea de usar el metabolismo para refinar la categorización de los olores. Aunque el mapa basado en el metabolismo no mejora drásticamente los modelos estructurales, dado que el origen metabólico de una molécula ya está estrechamente relacionado con su estructura, “sí aporta información adicional”, dijo.
La próxima frontera de la neurociencia olfativa involucrará los olores de las mezclas en lugar de las moléculas individuales, predice Meyer. En la vida real, rara vez inhalamos solo un químico a la vez; piensa en los cientos que emanan de tu taza de café. En este momento, los científicos no tienen suficientes datos sobre las mezclas de olores para construir un modelo como el de las sustancias químicas puras utilizadas en el estudio reciente. Para comprender realmente nuestro sentido del olfato, debemos examinar cómo interactúan las constelaciones de productos químicos para formar olores complejos como los de los frascos de perfume de Wiltschko.
Este proyecto ya ha cambiado la forma en que Wiltschko piensa sobre su pasión de toda la vida. Cuando experimentas un olor, “estás percibiendo partes de otro ser vivo”, dijo. “Simplemente creo que eso es realmente hermoso. Me siento más conectado con la vida de esa manera”.
Nota del editor: Datta, investigador de Simons Collaboration on Plasticity and the Aging Brain y SFARI, recibe fondos de Simons Foundation, que también patrocina esta revista editorialmente independiente.
