Cuantificación del riesgo de enfermedad mediante la genómica: el nuevo paradigma

Peter Donnelly es profesor de ciencia estadística en la Universidad de Oxford y director ejecutivo de PLC de genómica, que utiliza datos genéticos humanos a gran escala para informar la atención médica y el descubrimiento de fármacos. En esta entrevista él, lauren richardson, y socio general de a16z Vineeta Agarwala discutir el concepto de puntajes de riesgo poligénico con y cómo esto nos permite cuantificar cuánto su configuración genética personal, en su conjunto, afecta su riesgo de enfermedad.

Exploran cómo nuestra comprensión cada vez más profunda de los componentes genéticos de las enfermedades comunes, como la diabetes, las enfermedades cardíacas y el cáncer, está ayudando a empoderar a un Turno desde el 'cuidado de los enfermos' hasta la gestión de riesgos y la medicina preventiva. Pero primero, la conversación comienza con una explicación de cómo el pensamiento de los genetistas sobre la base de la enfermedad ha cambiado debido a los avances tecnológicos que hacen que la secuenciación del genoma sea más barata y rápida.

Nota: Esta entrevista fue publicada originalmente como un episodio de bio come mundo. La transcripción ha sido ligeramente editada para mayor claridad. Puedes escuchar el episodio completo esta página.

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PETER DONNELLY: Sabemos desde hace mucho tiempo que la genética está involucrada en la susceptibilidad a las enfermedades humanas. Y hay un espectro de enfermedades en lo que a eso se refiere. En un extremo del espectro, hay algunas enfermedades donde la genética es toda la historia. Si heredas en algunos casos una o dos versiones mutadas o incorrectas de un gen, definitivamente te enfermas. Fibrosis quística es un ejemplo, la enfermedad de Huntington es un ejemplo. Suelen ser enfermedades graves, pero individualmente son muy raras. 

Luego, en el otro extremo del espectro están todas las enfermedades crónicas comunes, todos los cánceres comunes donde hay otros factores de riesgo que a menudo tienen que ver con nuestro estilo de vida o nuestro entorno. Para esas enfermedades, durante los últimos 20 años, ha habido una explosión en nuestro conocimiento y nuestra comprensión de cómo la genética influye en eso. Hemos aprendido que muchas, muchas partes de nuestro genoma juegan un papel en el riesgo de esas enfermedades, pero en formas pequeñas. No es que haya un solo gen para enfermedad del corazón o un solo gen para diabetes. En cambio, miles, o decenas de miles, o incluso cientos de miles de posiciones en nuestro genoma afectan el riesgo de una enfermedad en particular. 

VINEETA AGARWALA: Entonces, una imagen que me gusta usar cuando explico este concepto es un personaje de videojuego que avanza a través del genoma y tiene una funda de almohada con él. Y cada vez que llega a un sitio variante en el que podría tener, digamos una A o una T, a veces la A será un factor de riesgo. y entonces el toma una piedra y la pone en la funda de su almohada y luego sigue marchando a lo largo de todo el genoma. Cada vez que te encuentras con un sitio de riesgo, tomas una [piedra] y recorres todo el genoma de esta manera. 

Al final, la funda de la almohada de cada paciente, por así decirlo, está llena de una carga diferente de piedras de riesgo genético. Pero si miras a la población, todos compartimos muchas de las mismas piedras en nuestra bolsa de riesgo. Y, por lo tanto, tenemos muchas superposiciones compartidas en nuestros factores de riesgo y las vías por las cuales llegamos a un determinado resultado de enfermedad como la diabetes, pero todos tenemos diferentes cantidades y diferentes combinaciones de ese perfil de riesgo.

En retrospectiva, es realmente difícil explicar una enfermedad tan común con una colección muy grande de mutaciones raras.

PETER: Creo que es una imagen muy útil, Vineeta. Las dos cosas que agregaría es que probablemente estemos pensando en granos de arena o guijarros porque hay muchos de ellos.

VINETA: Sí. Porque hay millones.

PETER: Y la otra cosa que decir es que a veces el pequeño personaje del videojuego llegaría a una variante que en realidad riesgo reducido, por lo que estarían sacando un guijarro. Entonces, algunos de nosotros tendremos más carga por esa enfermedad específica porque tenemos bastante más de estas variantes que tienen un pequeño aumento en efecto que las que disminuyen, y algunos de nosotros tendremos una baja carga por esa enfermedad porque Tengo más de los que disminuyen el riesgo, así que [tenemos que] sacar las piedras del saco.

VINEETA: Pero esencialmente para aquellos de nosotros que terminamos con diabetes, en realidad la mayoría de nuestros factores de riesgo probablemente se encuentren en los sacos de otras personas. Y es por eso que si Peter y yo tenemos diabetes, todavía es probable que respondamos a los mismos medicamentos, lo que desde una perspectiva clínica es excelente.

LAUREN RICHARDSON: Ya veo. Entonces, es la similitud de estas variantes y la forma compartida en la que las acumulamos lo que lleva a poder tratar una enfermedad a través de una ruta particular y hacer que sea eficaz.

Uno mira hacia atrás con algo de nostalgia a esos días porque ahora hay casi 100,000 variantes en diferentes lugares de nuestro genoma que individualmente están asociados con el riesgo.

PETER: Es un muy buen punto. Todas las variantes que contribuyen a los riesgos son todas individualmente comunes. Sabes, hablamos de una A o una T en alguna posición en el genoma, y ​​tal vez el 30 % [de las personas] tiene la A y el 70 % tiene la T. Entonces, ambas están muy extendidas en la población. No es como el otro extremo del espectro donde hay variantes muy raras que tienen un gran impacto en un individuo. Estas son variantes comunes que tienen un pequeño impacto.

Más allá de una variante, una enfermedad

VINEETA: Creo que vale la pena señalar que toda esta hipótesis de que en realidad son variantes comunes las que explican la mayor parte de las enfermedades comunes suena obvia ahora. pero fue bastante controvertido incluso hace unas pocas décadas. La gente estaba convencida de que solo las mutaciones de enfermedades raras podían producir efectos lo suficientemente grandes como para causar enfermedades. La idea era que las mutaciones que causan enfermedades deberían seleccionarse contra evolutivamente y, por lo tanto, deberían ser raras en la población. Entonces, cuando observamos una enfermedad como la diabetes o una enfermedad cardíaca, es mejor que podamos encontrar una gran colección de mutaciones raras que individualmente producen enfermedades en diferentes personas.

En retrospectiva, es realmente difícil explicar una enfermedad tan común con una colección muy grande de mutaciones raras. En cambio, ahora hemos aprendido a través de una serie de grandes estudios estadísticos que tantos sitios del genoma están involucrados, pero fue un paso adelante realmente significativo que se basó en datos.

PEDRO: Sí. La gente ha estado tratando de identificar las variantes genéticas que están asociadas con el riesgo de enfermedades comunes durante 15 o 20 años. Y [no hemos encontrado muchos], aparte de ciertos genes involucrados en la función inmunológica o tal vez un puñado de ejemplos de variantes genéticas individuales que afectaron el riesgo de enfermedades comunes. 

Entonces pudimos hacer estudios de un tipo diferente ya una escala diferente, los llamados estudios de asociación del genoma completo. [Aquí es donde] observas una gran cantidad de personas que tienen la enfermedad y una gran cantidad de personas que no la tienen, y las mides en, digamos, medio millón de posiciones en su genoma. Simplemente busque lugares entre ese medio millón que difieren en frecuencia entre las personas enfermas y las personas sanas porque si una de esas variantes es más probable que enferme a alguien, desarrollar, digamos, una enfermedad cardíaca en nuestro ejemplo, entonces es Será más común entre las personas con enfermedades del corazón.

Sabemos desde hace mucho tiempo que la genética es parte del riesgo. Ahora tenemos una forma de cuantificarlo y podemos medir el impacto.

Entonces pudimos hacerlo a escala por primera vez hace unos 15 años. Fue un tiempo extraordinario en el campo porque, después de haber intentado durante muchos años y casi no había llegado a ninguna parte, de repente encontramos unas 15 o 20 variantes para 7 enfermedades comunes. Uno mira hacia atrás con algo de nostalgia a esos días porque ahora hay casi 100,000 variantes en diferentes lugares de nuestro genoma que individualmente están asociados con el riesgo. Pero en los primeros días, al no haber llegado a ninguna parte, de repente pudimos encontrar estos, y como decía Vineeta, son variantes comunes.

VINEETA: Ahora sabemos a partir de esos estudios el tamaño del guijarro en cada posición porque esos estudios nos dicen cuál es el efecto de tener una mutación particular sobre el riesgo de cierta enfermedad. Entonces, ahora, hemos anotado estos cientos de miles de sitios por exactamente el peso de la piedra que recogerías si estuvieras haciendo la marcha del genoma de la que hablamos.

LAUREN: Sí. Es solo una forma diferente de pensar sobre las variantes en lugar de decir: "Esta es la única variante que está causando la enfermedad". Se está sumando a nuestro conocimiento acumulado de cómo, ya sabes, una gran cantidad de variantes contribuyen a nuestro riesgo de enfermedad. 

La forma de la genética clínica moderna

LAUREN: Ahora que hemos hablado sobre lo complicado y difícil que es desentrañar la genética humana, hablemos sobre lo que tenemos para las pruebas genéticas en la clínica y para qué se usan hoy en día.

PETER: Entonces, las pruebas genéticas hoy en día tienen que ver con el final del espectro donde hay variantes genéticas que tienen efectos muy grandes. Hay casos en los que sabemos que hay genes particulares o variantes particulares que tienen un gran impacto en el riesgo de un individuo. Estos son casos en los que alguien ya está muy enfermo y estamos tratando de averiguar qué lo está causando, o casos en los que un historial familiar de enfermedad sugiere que podría haber una de estas mutaciones que tiene un gran efecto en una familia, por lo que intentamos y verifique el gen en un individuo en particular para tener una mejor idea de su riesgo. 

Un ejemplo sería probar los genes BRCA1 o BRCA2, donde un tipo particular de mutación tiene un gran impacto en el riesgo de cáncer de mama de una mujer. El riesgo para una mujer promedio es un poco más del 10 % de por vida, pero con una mutación BRCA, podría ser del 50 %, 60 % o incluso 80 % de riesgo de por vida. Entonces, hay una serie de ejemplos en los que sabemos que hay genes en los que las mutaciones tienen un gran impacto, y la mayoría de las pruebas genéticas actuales se basan en eso.

VINEETA: Yo diría que eso nace incluso en el camino de la formación clínica para la genética clínica actual. Ciertamente, en los EE. UU., la capacitación en genética clínica es esencialmente un recorrido por clínicas de enfermedades muy raras donde se trata de niños pequeños con trastornos del desarrollo, son pacientes con cardiomiopatías raras hereditarias. 

Ese es el enfoque porque es donde nos sentimos cómodos usando las pruebas genéticas en la práctica clínica actual. No está en la enfermedad común, aunque ahora entendemos que tal vez más de la mitad del riesgo de muchas enfermedades comunes en realidad se hereda, pero no encaja en el molde original de una variante, una enfermedad.

Ahora, en una versión sensata del mundo, si supiéramos acerca de estos puntajes, estaríamos haciendo algo muy diferente.

LAUREN: Correcto. Entonces, para lo que usamos las pruebas genéticas hoy es para buscar mutaciones raras que causen un gran efecto, pero esta no es la mayor parte de cómo la genética influye en nuestro riesgo de enfermedad. En cambio, es esta amalgama de variantes comunes las que se suman para afectar nuestro riesgo de enfermedad. Entonces, ¿cómo pensamos ahora en discutir y resolver esta complejidad de la genética humana en información procesable para pacientes y médicos?

PETER: Sabemos desde hace mucho tiempo que la genética es parte del riesgo. Ahora tenemos una forma de cuantificarlo y podemos medir el impacto. Entonces, en la analogía de alguien que camina con un saco recogiendo guijarros o pedazos de arena, podemos decir dónde están las posiciones que importan, qué tan grande es el guijarro que está agregando o sacando del saco, y que ellos terminar con un saco de un peso particular. Llamamos a las cosas numéricas el puntaje de riesgo poligénico. Es solo sumar efectivamente los efectos de este millón o más de posiciones en el genoma.

VINEETA: Una suma ponderada.

PEDRO: Sí. Para un individuo, para una enfermedad específica, puede obtener la puntuación de riesgo poligénico. Si hicimos eso para muchos individuos en una población, obtenemos un rango de puntajes. Algunas de las personas estarían en el extremo superior porque resulta que obtienen más de las variantes que aumentan su riesgo, y otras estarían en el extremo inferior. 

Solo en los últimos dos años hemos tenido la capacidad de detectar suficientes de esas variantes para saber cuáles son y observar el impacto de estos puntajes en grandes cohortes y decir: “Está bien. Supongamos que sé dónde se encuentra usted en ese rango de puntajes, ¿cuánta diferencia hace para esa enfermedad? Resulta que hace una gran diferencia. Si toma el cáncer de mama, por ejemplo, dejando de lado los genes BRCA donde las mutaciones tienen un gran impacto en una mujer. Si calcula esta puntuación de riesgo poligénico, una mujer en el medio de la distribución tendría un riesgo de por vida de cáncer de mama de quizás 10% u 11%.

En medicina clínica, ya estratificamos a los pacientes por riesgo usando diferentes herramientas, pero no teníamos una buena manera de agregar el componente genético a los puntajes que ya usamos. Y ahora tenemos de esa manera.

Las mujeres en el porcentaje superior para este puntaje, las que tienen más de las variantes inútiles para el cáncer de mama, su riesgo de por vida es más como 35%, por lo que tienen un riesgo casi triple en comparación con el promedio. En la otra dirección, las mujeres en el porcentaje inferior tienen un riesgo de por vida que es de alrededor del 3%. Así que hay diferencias bastante grandes entre diferentes mujeres. 

Puedes mirarlo de una manera diferente y mirarlo en términos de edad. Una mujer en el porcentaje superior tiene el mismo riesgo de cáncer de mama a principios de los 40 años que una mujer típica entre principios y mediados de los 50 años. En el Reino Unido, ofrecemos exámenes de detección de cáncer de mama a todas las mujeres mediante mamografías a los 50 años.

Ahora, en una versión sensata del mundo, si supiéramos acerca de estos puntajes, estaríamos haciendo algo muy diferente.

Elegiríamos a las mujeres que están en el nivel de riesgo [de 50 años] cuando tengan 40 y las evaluaríamos antes y probablemente con más frecuencia. Para las mujeres que tienen un riesgo más bajo, probablemente haríamos las pruebas de detección con un poco menos de frecuencia y comenzaríamos las pruebas de detección más tarde. Podemos hacer eso para muchas, muchas enfermedades ahora. tenemos el oportunidad de probar y usar esto en personas que actualmente están sanas para comprender su riesgo en el futuro durante los próximos 10, 15 o 20 años. 

Podemos averiguar cómo reaccionar ante eso, como cambiar la forma en que hacemos la detección, lo que sería natural para algunos de los cánceres, para darnos la oportunidad de detectar la enfermedad mucho antes cuando los resultados son mejores. O podemos tomar intervenciones terapéuticas dirigidas, estatinas para enfermedades del corazón, por ejemplo, y dirigirlas a las personas adecuadas de manera más efectiva de lo que podemos hacerlo actualmente. O bien, las personas mismas entienden su riesgo y resuelven, con la ayuda de sus médicos, qué tipo de cambios deberían hacer en el estilo de vida o la dieta para reducir el riesgo de una o dos enfermedades de las que tienen mayor riesgo.

Incorporación de puntajes de riesgo poligénico en el cuidado de la salud

VINEETA: Peter mencionó la idea de las partituras. Alejándose de la genética por un segundo, a los médicos les encantan las puntuaciones. Cada médico tiene varias aplicaciones en su teléfono construidas explícitamente para calcular puntajes para separar a los pacientes en diferentes grupos. Simplemente no estamos acostumbrados a usar datos genéticos en esos puntajes. 

Entonces, Peter mencionó cardiología. Todo médico de atención primaria y cardiólogo está familiarizado con el Puntuación de riesgo de Framingham. Esta es una puntuación que se basa en factores de riesgo clínicos y predice el riesgo de 10 años de un paciente de desarrollar enfermedad de las arterias coronarias. La puntuación se basa en la edad, el sexo, los niveles de colesterol, la presión arterial y los antecedentes de tabaquismo. En base a eso, produce un riesgo aproximado de la probabilidad de que el paciente desarrolle enfermedad de las arterias coronarias. Y en base a ciertos puntos de corte ciertamente arbitrarios, decidimos si dar o no a los pacientes estatinas y aspirina para modular ese riesgo de enfermedad de las arterias coronarias, ¿verdad? 

Hay un chiste común de que, aunque nos referimos a lo que hacemos actualmente como atención médica en muchas partes del mundo, tanto en el Reino Unido como en los EE. UU., es realmente cuidado de enfermos.

Entonces, hay un ejemplo de una puntuación imperfecta que ya usamos ampliamente en la práctica para estratificar a los pacientes en función de su riesgo de desarrollar una determinada enfermedad en el futuro. Entonces, ahora aplicamos este puntaje, pero no incluye toda la información genética de la que habla Peter para usar en un puntaje de riesgo poligénico. Es solo ahora que hemos tenido suficientes datos en todo el genoma para poder incluir la genética en la imagen, pero nos encantan las puntuaciones. Nos encanta calcularlos, y nos gusta informar a los pacientes sobre sus puntajes, y nos gusta tomar decisiones basadas en puntajes.

PETER: Eso es exactamente correcto, creo. En medicina clínica, ya estratificamos a los pacientes por riesgo usando diferentes herramientas, pero no teníamos una buena manera de agregar el componente genético a los puntajes que ya usamos. Y ahora tenemos de esa manera.

LAUREN: ¿Sabemos lo suficiente sobre las variantes? ¿Hemos caracterizado todas las variantes o es algo que seguirá evolucionando a medida que sigamos secuenciando más genomas?

PETER: Soy estadístico de formación y nunca conseguirá que diga que más datos empeorarán nuestra situación. Así que seguiremos mejorando a medida que obtengamos más y más datos. Pero ahora hay algunas enfermedades de las que ya sabemos lo suficiente como para poder hacer predicciones de riesgo significativas. Dentro de nuestra empresa, Genomics PLC, por ejemplo, tenemos puntajes de riesgo poligénico para más de 45 enfermedades en las que creemos que puede hacer una contribución significativa para comprender el riesgo. En muchos casos, la genética será una parte del riesgo. Vineeta habló sobre la enfermedad coronaria donde ya combinamos la presión arterial y el IMC y la edad y el sexo y el historial de tabaquismo, etc. Así que naturalmente querríamos combinarlos. 

Pero una cosa que tiene la genética es que debido a que estos puntajes de riesgo efectivamente no cambian durante nuestra vida, podemos usarlos en individuos más jóvenes. Entonces, en enfermedades del corazón, presión arterial, IMC, niveles de colesterol, etc., esperamos hasta que el cuerpo comience a crujir y muestre signos de problemas, y luego decimos: “Oh. Caramba, será mejor que hagamos algo aquí. Las estatinas y la aspirina, etc. Esto nos da la oportunidad de hacer eso mucho antes en la vida para poder saber quién estará en riesgo dentro de 20 o incluso 30 años y pensar en realizar esas intervenciones incluso antes de lo que lo haríamos de otra manera. Por lo tanto, tiene grandes ventajas en ese sentido.

LAUREN: Entonces, sabrías cuál es tu riesgo cuando eres joven. Mientras que los otros factores de riesgo, como sus niveles de colesterol, tienen que esperar hasta que básicamente ya esté manifestando la enfermedad. Está reaccionando a una condición que ya ha comenzado en lugar de proporcionarle un mecanismo de atención preventiva.

PEDRO: Exactamente.

VINEETA: Creo que es un momento realmente interesante para que esto esté disponible en línea, al igual que los productos de salud digitales orientados al consumidor. Despegando, ¿Correcto? Imagine que supiera a los 18 años que su riesgo de enfermedad de las arterias coronarias estaba en el percentil 5 superior de la población. Tal vez, independientemente de la ausencia de fumar y muchas otras decisiones que estaba tomando, esa es solo la carga de riesgo que tuvo que afrontar. ¿Qué tan motivador podría ser alentar un estilo de vida saludable, una dieta saludable y potencialmente intervenciones farmacológicas, como mencionó Peter? Finalmente, también estamos construyendo, en paralelo a la historia de la genética, todo un mundo de salud digital, aplicaciones, plataformas de compromiso y estructuras de incentivos para que los pacientes participen en esa atención y aprendan sobre su riesgo y realmente intenten mover la aguja.

Casi cada artículo que escribí, cada charla que di, cada solicitud de subvención, diría al principio y al final, esto es realmente interesante y tendrá un impacto en los pacientes. Pero mientras hablábamos de eso, simplemente no estaba sucediendo.

PETER: Creo que una perspectiva muy interesante es si lo miras desde el punto de vista del individuo. Entonces, tenemos estos puntajes, o como les gusta pensarlo, su bolsa llena de guijarros, y tienen una bolsa diferente para diferentes enfermedades. Si toma alguno de esos, la posibilidad de que un individuo determinado esté en el porcentaje superior [de riesgo] es baja. Es literalmente un pequeño porcentaje, pero en 40 o 50 enfermedades, y ahí es donde estamos ahora, estará en la categoría de alto riesgo para algunas de ellas. 

Entonces, si lo piensa desde el individuo o sus proveedores de atención médica, le brinda una forma de saber cuáles son las dos o tres cosas en las que la constelación de millones de variantes genéticas que han heredado los convierte en un riesgo sustancialmente mayor. Eso será diferente para diferentes personas, y tenemos la oportunidad de descubrir qué es.

LAUREN: Ese es un gran cambio.

PETER: Es un cambio masivo. Hay un chiste común de que, aunque nos referimos a lo que hacemos actualmente como atención médica en muchas partes del mundo, tanto en el Reino Unido como en los EE. UU., es realmente cuidado de enfermos. Esperamos hasta que la gente se enferme y luego tratamos de resolver el problema. 

Estos enfoques nos permiten un paradigma completamente nuevo, que ha sido llamado prevención genómica. Creo que será un cambio de paradigma en la forma en que hacemos la gestión de la salud de la población porque nos permite hacer esta predicción mucho mejor, y luego se trata de estratificar. Se trata de estratificar los tipos correctos de tratamientos, intervenciones o pruebas de detección para las personas que corren un riesgo particular de padecer esas afecciones.

VINEETA: También es un cambio de paradigma en la forma en que hemos pensado históricamente sobre las pruebas genéticas porque históricamente pensábamos en las pruebas para cada enfermedad, y era difícil de calcular. Bueno, ¿qué vas a hacer? ¿Va a hacerse una prueba separada para la diabetes? ¿Va a realizar una prueba especial para un conjunto de variantes asociadas solo con la enfermedad de las arterias coronarias? ¿Y luego seguirá aumentando la cantidad de variantes asociadas con cada una de esas enfermedades? Entonces, el cambio de paradigma allí es que es una prueba que le da acceso al conocimiento sobre su riesgo genético para quizás cientos de enfermedades diferentes.

Cómo mejorar las puntuaciones de riesgo poligénico

LAUREN: Eso es tan poderoso. Parece un cambio real en la forma en que pensamos sobre la atención preventiva, cómo pensamos sobre la prestación de atención, cómo pensamos sobre el mantenimiento de la salud en lugar de responder a la enfermedad. Entonces, ¿qué debemos hacer todavía para mejorar las puntuaciones de riesgo poligénico?

VINEETA: Creo que la diversidad en los datos genéticos es un lugar donde el campo todavía necesita progresar. Una gran cantidad de los mejores estudios de asociación del genoma completo realizados hasta la fecha se realizaron en poblaciones caucásicas y, como resultado, no sabemos con certeza si esos puntajes de riesgo poligénico derivados de esos estudios y esas poblaciones serán los mejores puntajes posibles para pacientes de otras etnias y otros antecedentes genéticos. Sabemos que hay muchos riesgos genéticos compartidos entre poblaciones, por lo que esperamos que haya información que pueda transferirse entre poblaciones. 

Pero eso es algo que personalmente espero con ansias. Y ahora estoy al tanto de una serie de grandes biobancos que se están construyendo Indiaen Áfricaen Japón, y más y más datos genéticos en línea para que estos puntajes de riesgo poligénico puedan ser útiles en un conjunto diverso de personas.

PETER: Ese es un muy buen punto. En todos los casos, los puntajes de riesgo poligénico tienden a ser útiles en diferentes grupos, pero por lo general son más predictivos en el grupo del que se derivaron los estudios originales, que son principalmente personas de ascendencia europea. Una cosa clave e importante es ampliar sustancialmente la diversidad de los grupos de ascendencia en los que hacemos estudios genéticos. 

Creo que otra parte clave es hacer que nuestros métodos sean más inteligentes, y hemos tenido cierto éxito en eso. Entonces, una de las cosas de las que estoy más orgulloso en nuestra empresa, volviendo al ejemplo del cáncer de mama, es que nuestra puntuación de riesgo poligénico de cáncer de mama es sustancialmente más poderosa que la puntuación de cáncer de mama mejor publicada. Pero usando los métodos que desarrollamos, nuestra puntuación de cáncer de mama para mujeres de origen asiático oriental es más poderosa que la puntuación publicada para mujeres europeas. Ese es un buen ejemplo en el que hemos podido usar datos y métodos inteligentes para mejorar el rendimiento en los ancestros, pero es un desafío para el campo.

El tirón a la biotecnología

LAUREN: Peter, comenzaste esta investigación creando estos puntajes de riesgo poligénico en tu laboratorio académico, pero ahora creaste esta empresa, Genomics PLC. Tengo curiosidad acerca de cómo decidiste hacer esa transición de la academia a la industria.

PETER: Tuve la suerte de estar en mi rol académico justo en el centro de muchos de los principales descubrimientos de los últimos 10 o 15 años en nuestra comprensión de la variación genética y su papel en las enfermedades. Pero hace unos 5 o 6 años, me di cuenta de que, aunque había habido un progreso extraordinario en nuestro conocimiento científico sobre el aprendizaje de las variantes, había tenido muy poco impacto en el cuidado de la salud. Casi cada artículo que escribí, cada charla que di, cada solicitud de subvención, diría al principio y al final, esto es realmente interesante y tendrá un impacto en los pacientes. Pero mientras hablábamos de eso, simplemente no estaba sucediendo.

Se me hizo cada vez más claro que eso se debía a que había muchos desafíos entre la ciencia y tener algo que realmente marcara la diferencia en la atención médica. Al darnos cuenta de eso, junto con varios de mis colegas, fundamos Genomics PLC para hacer dos cosas. Uno de ellos era seguir haciendo ciencia absolutamente a la vanguardia mundial. Y el otro era abordar los desafíos muy difíciles, en cierto modo incluso más difíciles, de pasar de la ciencia a la atención médica. 

Así que tomamos un grupo de las mejores y más brillantes mentes en nuestro campo, las formamos y nos organizamos como una startup. Y luego continuamos haciendo ciencia sobresaliente, pero desarrollando los productos y descifrando cómo llevar los productos a los sistemas de atención médica. Piense en todas las piezas, como la economía de la salud, las cadenas de suministro y las operaciones clínicas y, ya sabe, la parte del software del producto exactamente para marcar la diferencia.

Si podemos mirar en nuestros datos y podemos encontrar una variante genética cuyo efecto es básicamente el mismo que el medicamento en el que está pensando, entonces podemos observar a las personas que tienen esa variante genética y ver cuáles son los impactos.

LAUREN: ¿Por qué no puedes hacer eso en la academia? ¿Qué tiene el sistema que existe en la academia que le impide hacer esa transición a la aplicación?

PETER: Creo que hay un par de factores. Uno de ellos es el sistema de incentivos. Creo que tanto las cosas que las personas encuentran gratificantes individualmente como las cosas que el sistema recompensa son publicaciones o trabajos científicos. Por lo tanto, es natural hacer eso y luego detenerse y pasar a la siguiente parte de la ciencia en lugar de averiguar cómo ponerla en práctica. 

El otro, creo, se trata de conjuntos de habilidades. Los desafíos de producir software de un estándar que funcionará en un entorno de producto, de hacer la economía de la salud, de tener el desarrollo comercial en su lugar para introducirlo en un sistema de atención médica. Eso está mucho más allá del conjunto de habilidades de la mayoría de los académicos. Necesita diferentes tipos de habilidades para resolver esos problemas y hacer que esa pieza funcione.

LAUREN: Creo que algunas personas piensan que convertirse en profesor es el paso final del viaje. Pero incluso podrías pensar que el siguiente paso es convertirte en profesor, hacer un descubrimiento y luego decidir qué descubrimiento, qué hallazgo realmente quieres tomar y convertir en un producto del mundo real, es una forma diferente de pensar sobre el camino académico. . 

Comercialización de una herramienta para conocimientos genéticos

LAUREN: Hablando de su empresa, tengo curiosidad, ¿cómo convertir algo como un puntaje de riesgo poligénico en un producto?

PEDRO: Buena pregunta. Como se puede imaginar, es uno en el que pensamos mucho. Nuestra empresa se fundó con la premisa de que grandes cantidades de datos que vinculan la variación genética con los resultados en las personas, junto con algoritmos inteligentes, serían una herramienta realmente poderosa. Así que ese es el tipo de recurso central que tenemos. 

Lo explotamos en dos direcciones diferentes. Uno de ellos está en el descubrimiento de fármacos para tratar de aprender sobre la biología para encontrar mejores objetivos farmacológicos. Y la otra pieza trata sobre la predicción del riesgo, las puntuaciones de riesgo poligénicas. Estamos en la etapa de ahora hacer estudios de implementación. Estamos ejecutando un piloto con el Servicio Nacional de Salud en enfermedades cardiovasculares exactamente en el caso de uso que discutimos anteriormente para agregar la genética a las herramientas actuales de predicción de riesgos para ver cómo funciona. En los EE. UU., ya estamos trabajando con varios sistemas de atención médica. estamos trabajando con el Iniciativa de medicina de precisión de Taiwán. 

Creo que más allá de eso es hacer una o dos iniciativas de salud de la población a gran escala con una visión de 5 o 10 años para que este tipo de enfoque sea mucho más rutinario. No solo en el Reino Unido y los EE. UU., sino en general en los sistemas donde la atención médica está disponible porque la parte genética es bastante barata por persona, en comparación con otros costos de atención médica por persona. Y le da predicciones a través de muchas enfermedades. Así que tenemos un enfoque principal en pasar de la ciencia a esos productos.

LAUREN: Ahora mismo está trabajando en la implementación de puntajes de riesgo poligénico en sus sistemas clínicos. Pero también mencionó que puede usar la genómica para informar el descubrimiento de fármacos.

PETER: Esa es una pieza paralela que se remonta a cada una de estas variantes, que tiene un pequeño efecto sobre el riesgo para un individuo, potencialmente nos está contando una historia sobre una parte clave de la biología para esa enfermedad. Entonces, las estatinas se dirigen a un gen llamado HMG-CoA reductasa. Existen variantes geneticas que marcan ese gen hacia arriba o hacia abajo un poco. Entonces, si tiene la variante que lo reduce un poco, es como si hubiera estado tomando una estatina débil toda su vida. Es posible observar y ver que esas personas, de hecho, tienen menos enfermedades cardíacas. Entonces, si podemos buscar en nuestros datos y podemos encontrar una variante genética cuyo efecto es básicamente el mismo que el medicamento en el que está pensando, entonces podemos observar a las personas que tienen esa variante genética y ver cuáles son los impactos.

VINEETA: Esos objetivos que Peter describió donde tenemos evidencia genética para mostrar que las variantes naturales en la población modifican el riesgo de enfermedad en ese objetivo ahora se describen como genéticamente sin riesgo objetivos de enfermedades humanas. De hecho, hay algunos artículos realmente buenos que han vuelto atrás y han analizado fármacos que se han sometido a ensayos clínicos en los últimos años y han analizado la probabilidad de éxito de esos fármacos, estratificados según si el objetivo era un objetivo genéticamente sin riesgo o un objetivo designado de otra manera.

Ahora tenemos evidencia de que los medicamentos contra esos objetivos genéticamente reducidos tienen más probabilidades de tener éxito en un ensayo clínico.

PETER: La gente lo ha llamado el ensayo clínico de la naturaleza, y es una forma útil de pensar en ello.

LAUREN: Entonces, esencialmente, está utilizando su vasto recurso de genómica para ayudarlo a identificar buenos objetivos para futuros medicamentos. 

Conclusiones: el futuro de las pruebas genéticas en la clínica

LAUREN: Terminemos la conversación ahora con una conclusión de alto nivel sobre el papel en evolución de las pruebas genéticas en la clínica.

PETER: Los sistemas de salud están bajo una tensión y una presión cada vez mayores debido a costos en espiral. Una de las razones es que tendemos a prestar atención médica más adelante en la enfermedad. Y una forma de resolver ese problema es mejorar mucho la prevención de enfermedades por completo o la intervención temprana. La prevención genómica nos permite identificar a las personas que corren un mayor riesgo de enfermedad, intervenir de manera temprana y evaluar de manera más eficaz. Es mucho mejor para los pacientes porque tendrán mejores resultados. Es mucho mejor para los sistemas de salud porque reduce sustancialmente los costos a largo plazo.

VINEETA: Diría que este cambio que está ocurriendo es que la genética rara vez es útil, rara vez se invoca, rara vez se ordena, a estar en el cúspide de una era donde finalmente estamos listos para usar esa información de la misma manera que hemos estado usando todo tipo de información imprecisa pero útil en medicina clínica. Así que estoy muy emocionado de ver el trabajo que Peter y otros equipos están haciendo en todo el mundo para llevar la genómica a la corriente principal.

Publicado julio 7, 2022