Las enfermedades neurodegenerativas, caracterizadas por una pérdida progresiva de la función cerebral, son el resultado principalmente de la pérdida sináptica y la muerte de las células neuronales en el sistema nervioso central. Alzheimer La enfermedad de Alzheimer (EA) es posiblemente el trastorno neurodegenerativo más común que conduce a la demencia.
Las deficiencias de los tratamientos reflejan que los científicos nunca han comprendido del todo cómo se desarrolla el Alzheimer. Los científicos tampoco saben por qué las mujeres representan casi dos tercios de los casos.
Investigadores en MIT y Investigación de Scripps han descubierto una pista sobre la etiología molecular de la enfermedad de Alzheimer; Esta pista también puede explicar por qué las mujeres son más susceptibles a la enfermedad.
Los investigadores descubrieron que una forma químicamente modificada particularmente dañina de una proteína inmune inflamatoria llamada complemento C3 estaba presente en niveles mucho más altos en los cerebros de las mujeres que habían muerto con la enfermedad en comparación con los hombres que habían muerto con la enfermedad. También demostraron que estrógeno—que cae en producción durante menopausia—normalmente protege contra la creación de esta forma de complemento C3.
El autor principal del estudio, Stuart Lipton, MD, Ph.D., profesor y catedrático de la Step Family Foundation en el Departamento de Medicina Molecular de Scripps Research y neurólogo clínico en La Jolla, California, dijo: "Nuestros nuevos hallazgos sugieren que la modificación química de un componente del sistema del complemento ayuda a impulsar el Alzheimer y puede explicar, al menos en parte, por qué la enfermedad afecta predominantemente a las mujeres".
El laboratorio de Lipton investiga procesos bioquímicos y moleculares, como la nitrosilación de la proteína S, que da como resultado una versión modificada del complemento C3, que puede ser la causa de trastornos neurodegenerativos. Este proceso químico, que produce una “proteína SNO” modificada cuando una molécula relacionada con el óxido nítrico (NO) se une de forma segura a un átomo de azufre (S) en un aminoácido específico de las proteínas, fue descubierto por primera vez por Lipton y sus compañeros. .
Pequeños grupos de átomos, como el NO, modifican con frecuencia proteínas en las células. Estas alteraciones normalmente activan o inactivan las funciones de una proteína objetivo. Debido a dificultades técnicas, la S-nitrosilación ha recibido menos atención que otras modificaciones de proteínas. Aun así, Lipton plantea la hipótesis de que las “tormentas SNO” de estas proteínas pueden desempeñar un papel importante en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas.
El laboratorio de Lipton investiga procesos bioquímicos y moleculares, como la nitrosilación de la proteína S, que da como resultado una versión modificada del complemento C3, que puede ser la causa de trastornos neurodegenerativos. Este proceso químico, que produce una “proteína SNO” modificada cuando una molécula relacionada con el óxido nítrico (NO) se une de forma segura a un átomo de azufre (S) en un aminoácido específico de las proteínas, fue descubierto por primera vez por Lipton y sus compañeros. .
Pequeños grupos de átomos, como el NO, modifican con frecuencia las proteínas de las células. Estas alteraciones normalmente activan o inactivan las funciones de una proteína objetivo. Debido a dificultades técnicas, la S-nitrosilación ha recibido menos atención que otras modificaciones de proteínas. Aun así, Lipton plantea la hipótesis de que las “tormentas SNO” de estas proteínas pueden desempeñar un papel importante en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas.
En el último estudio, los científicos midieron la cantidad de proteínas cambiadas en 40 cerebros humanos postmortem utilizando técnicas completamente nuevas para identificar la S-nitrosilación. Los cerebros se dividieron por igual entre hombres y mujeres: la mitad procedía de personas que habían muerto de la enfermedad de Alzheimer y la otra mitad de personas que no.
Los investigadores descubrieron 1,449 proteínas distintas que habían sido S-nitrosiladas en estos cerebros. Entre las que se alteran con mayor frecuencia se encuentran numerosas proteínas que ya se han relacionado con la enfermedad de Alzheimer, incluido el complemento C3. Sorprendentemente, los cerebros femeninos con Alzheimer tenían niveles de C3 S-nitrosilado (SNO-C3) que eran más de seis veces más altos que los de los cerebros masculinos con Alzheimer.
El sistema del complemento es una parte evolutivamente más antigua del ser humano. sistema inmunológico. Consiste en una familia de proteínas, incluida la C3, que pueden activarse entre sí para provocar inflamación en la "cascada del complemento".
Durante más de 30 años, los investigadores han sabido que, en comparación con cerebros neurológicamente sanos, los cerebros con Alzheimer exhiben mayores cantidades de proteínas del complemento y otros indicadores inflamatorios. Estudios más recientes han demostrado, en particular, cómo las proteínas del complemento pueden hacer que las células inmunes residentes en el cerebro conocidas como microglia degraden las sinapsis. En estos cruces, las neuronas se comunican entre sí.
Muchos investigadores ahora sospechan que este mecanismo de destrucción de sinapsis es en parte la base de la enfermedad de Alzheimer. Se ha demostrado que la pérdida de sinapsis es un correlato significativo del deterioro cognitivo en los cerebros con Alzheimer.
¿Por qué los cerebros femeninos con Alzheimer tendrían una mayor prevalencia de SNO-C3? Los investigadores propusieron la hipótesis de que el estrógeno protege el cerebro de las mujeres de la nitrosilación C3 S y que esta protección se pierde cuando los niveles de estrógeno disminuyen drásticamente con la menopausia. Desde hace mucho tiempo existe evidencia de que la hormona femenina estrógeno puede tener efectos protectores del cerebro en algunas circunstancias. Esta teoría fue validada mediante experimentos con humanos cultivados. células del cerebro, que demostró que el SNO-C3 aumenta a medida que disminuyen los niveles de estrógeno (-estradiol) debido a la activación de una enzima que produce NO en las células cerebrales. La microglía destruye las sinapsis cuando aumentan los niveles de SNO-C3.
Lipton dice, "Ha sido durante mucho tiempo un misterio por qué las mujeres tienen más probabilidades de padecer Alzheimer, pero creo que nuestros resultados representan una pieza importante del rompecabezas que explica mecánicamente la mayor vulnerabilidad de las mujeres a medida que envejecen".
Referencia de la revista:
- Hongmei Yang, Chang-ki Oh, et al. Conocimiento mecanicista del predominio femenino en la enfermedad de Alzheimer basado en la aberrante nitrosilación de la proteína S de C3. Science Advances. DOI: 10.1126/sciadv.ade0764
