Geenide vaigistamine vähendab kolesterooli hiirtel – geenimuudatusi pole vaja

Teadlased on alandanud hiirte kolesteroolitaset vaid ühe ampsuga. Ravi kestis vähemalt poole nende elust.

Kaader võib tunduda geenide redigeerimisena, kuid see pole nii. Selle asemel tugineb see arenev meetod geneetilise aktiivsuse kontrollimiseks— ilma DNA tähti otseselt muutmata. Epigeneetiliseks redigeerimiseks nimetatud tehnoloogia on suunatud molekulaarmasinatele, mis lülitavad geene sisse või välja.

Geneetiliste tähtede ümberkirjutamise asemel, mis võivad põhjustada soovimatuid DNA vahetusi, võib epigeneetiline redigeerimine olla ohutum, kuna see jätab raku algsed DNA järjestused puutumata. Teadlased on pikka aega vaadanud seda meetodit alternatiivina CRISPR-põhisele redigeerimisele geneetilise aktiivsuse kontrollimiseks. Kuid seni on tõestatud, et see toimib ainult Petri tassides kasvatatud rakkudes.

Uus uuring, avaldati sel nädalal aastal loodus, on esimene tõestus kontseptsioonist, et strateegia toimib ka keha sees. Vaid ühe doosiga epigeneetilise toimetaja vereringesse infundeerides langes hiirte kolesteroolitase kiiresti ja püsis madalal peaaegu aasta jooksul ilma märkimisväärsete kõrvalmõjudeta.

Kõrge kolesteroolitase on südameinfarkti, insuldi ja veresoonte haiguste peamine riskitegur. Miljonid inimesed toetuvad igapäevastele ravimitele, et hoida nende taset kontrolli all, sageli aastaid või isegi aastakümneid. Lihtne, kauakestev võte võib olla potentsiaalseks elumuutjaks.

"Siin on eeliseks see, et tegemist on ühekordse raviga, selle asemel, et iga päev tablette võtta," uuringu autor dr Angelo Lombardo San Raffaele teaduslikust instituudist. ütles loodus.

Lisaks kolesteroolile näitavad tulemused epigeneetilise redigeerimise potentsiaali kui võimsat esilekerkivat vahendit paljude haiguste, sealhulgas vähiga võitlemisel.

Dr Henriette O'Geenile California Davise ülikoolis on see "DNA lõikamisest loobumise ajastu algus", kuid siiski vaigistab haigusi põhjustavad geenid, sillutades teed uuele raviperekonnale.

Tasandamine üles

Geenide redigeerimine muudab biomeditsiiniteaduse revolutsiooni, mille juhiks on CRISPR-Cas9. Viimase paari kuu jooksul on Ühendkuningriik ja USA on mõlemad andnud rohelise tule sirprakulise haiguse CRISPR-põhisele geenitöötlusteraapiale ja beeta-talasseemia.

Need ravimeetodid toimivad, asendades düsfunktsionaalse geeni tervisliku versiooniga. Kuigi see on tõhus, nõuab see DNA ahelate läbilõikamist, mis võib põhjustada ootamatuid katkestusi mujal genoomis. Mõned on isegi nimetanud CRISPR-Cas9 genoomse vandalismi tüübiks.

Epigenoomi redigeerimine väldib neid probleeme.

Epigeneetika on sõna otseses mõttes "genoomi kohal" protsess, mille käigus rakud kontrollivad geeniekspressiooni. See on see, kuidas rakud moodustavad varase arengu käigus erineva identiteedi – muutudes näiteks aju-, maksa- või südamerakkudeks –, kuigi kõigil rakkudel on sama geneetiline plaan. Epigeneetika ühendab ka keskkonnategureid – nagu toitumine – geeniekspressiooniga, kontrollides paindlikult geenide aktiivsust.

Kõik see tugineb arvukatele keemilistele "siltidele", mis tähistavad meie geene. Igal sildil on konkreetne funktsioon. Näiteks metüülimine lülitab geeni välja. Nagu kleepuvaid märkmeid, saab silte hõlpsasti lisada või eemaldada neile määratud valkude abil – ilma DNA järjestusi muteerimata –, mistõttu on see intrigeeriv viis geeniekspressiooni manipuleerimiseks.

Kahjuks võib epigenoomi paindlikkus olla ka selle langus pikaajalise ravi kavandamisel.

Kui rakud jagunevad, hoiavad nad kinni kogu oma DNA-st, sealhulgas muudetud muudatustest. Epigeneetilised märgised pühitakse aga sageli välja, võimaldades uutel rakkudel alustada puhtalt lehelt. See ei ole nii problemaatiline rakkudes, mis tavaliselt küpsena ei jagune – näiteks neuronites. Kuid pidevalt uuenevate rakkude, näiteks maksarakkude puhul võivad kõik epigeneetilised muudatused kiiresti väheneda.

Teadlased on pikka aega vaielnud, kas epigeneetiline redigeerimine on piisavalt vastupidav, et seda ravimina kasutada. Uus uuring võttis probleemi pea peale, sihiks geeni, mis on tugevalt ekspresseeritud maksas.

Meeskonnatöö

Tutvuge PCSK9-ga, valkuga, mis hoiab madala tihedusega lipoproteiine (LDL) ehk "halba kolesterooli" kontrolli all. Selle geen on pikka aega olnud nii farmaatsia- kui ka geenide redigeerimise uuringutes kolesterooli alandamise sihis, muutes selle ideaalseks epigeneetilise kontrolli sihtmärgiks.

"See on hästi tuntud geen, mis tuleb välja lülitada, et vähendada kolesterooli taset veres," ütles Lombardo.

Lõppeesmärk on geen kunstlikult metüleerida ja seeläbi vaigistada. Meeskond pöördus kõigepealt disainermolekulide perekonna poole, mida nimetatakse tsink-sõrme valkudeks. Enne CRISPR-põhiste tööriistade tulekut olid need lemmikud geneetilise aktiivsusega manipuleerimiseks.

Tsingisõrme valke saab konstrueerida nii, et need siseneksid spetsiifiliselt geneetilistesse järjestustesse nagu verekoer. Pärast paljude võimaluste sõelumist leidis meeskond tõhusa kandidaadi, mis on konkreetselt suunatud PCSK9-le maksarakkudes. Seejärel sidusid nad selle "kandja" kolme valgufragmendiga, mis teevad koostööd DNA metüleerimisel.

Fragmendid on inspireeritud looduslike epigeneetiliste toimetajate rühmast, kes ärkavad ellu embrüo varase arengu ajal. Varasemate nakkuste jäänused, meie genoomis on täpilised viirusjärjestused, mida antakse edasi põlvkondade kaupa. Metüleerimine vaigistab selle viirusliku geneetilise "rämpsu", mille mõju kestab sageli terve elu. Teisisõnu, loodus on juba välja pakkunud kauakestva epigeneetilise toimetaja ja meeskond kasutas selle geniaalset lahendust.

Toimetaja kohaletoimetamiseks kodeerisid teadlased valgujärjestused ühte disaineri mRNA järjestusse, mida rakud saavad kasutada valkude uute koopiate tootmiseks, nagu mRNA vaktsiinides, ja kapseldasid selle kohandatud nanoosakestesse. Pärast hiirtele süstimist jõudsid nanoosakesed maksa ja vabastasid oma kasuliku koorma. Maksarakud kohanesid kiiresti uue käsuga ja tegid valgud, mis sulgesid PCSK9 ekspressiooni.

Vaid kahe kuuga langes hiirte PCSK9 valgu tase 75 protsenti. Loomade kolesterool langes samuti kiiresti ja püsis madalal kuni uuringu lõpuni peaaegu aasta hiljem. Tegelik kestus võib olla palju pikem.

Erinevalt geenide redigeerimisest on strateegia tabanud ja jooksev, selgitas Lombardo. Epigeneetilised toimetajad ei püsinud rakus ringi, kuid nende terapeutiline toime püsis.

Koormustestina viis meeskond läbi kirurgilise protseduuri, mis põhjustas maksarakkude jagunemise. See võib muudatuse kustutada. Kuid nad leidsid, et see kestis mitu põlvkonda, mis viitab sellele, et redigeeritud rakud moodustasid omamoodi "mälu", mis on pärilik.

Kas need pikaajalised tulemused ka inimestele üle kanduvad, pole teada. Meil on hiirtega võrreldes palju pikem eluiga ja võib-olla vajame mitut laskmist. Epigeneetilise redaktori spetsiifilised aspektid tuleb samuti ümber töötada, et neid paremini inimese geenide jaoks kohandada.

Samal ajal muud katsed kõrge kolesteroolitaseme alandamine baasredigeerimise abil - teatud tüüpi geenide redigeerimine - on juba väikeses kliinilises uuringus näidanud paljulubavust.

Kuid uuring lisab epigeneetiliste toimetajate kasvavat valdkonda. Kümmekond idufirmat keskendub strateegiale töötada välja ravimeetodeid paljude haiguste jaoks, ühega juba kliinilistes uuringutes kangekaelsete vähivormide vastu võitlemiseks.

Teadlased usuvad, et see on esimene kord, kui keegi on näidanud, et ühekordne lähenemine võib elusloomadel põhjustada pikaajalisi epigeneetilisi mõjusid, ütles Lombardo. "See avab võimaluse platvormi laiemalt kasutada."

Image Credit: Google DeepMind / Unsplash

• SEO-põhise sisu ja PR-levi. Võimenduge juba täna.
• PlatoData.Network Vertikaalne generatiivne Ai. Jõustage ennast. Juurdepääs siia.
• PlatoAiStream. Web3 luure. Täiustatud teadmised. Juurdepääs siia.
• PlatoESG. Süsinik, CleanTech, Energia, Keskkond päikeseenergia, Jäätmekäitluse. Juurdepääs siia.
• PlatoTervis. Biotehnoloogia ja kliiniliste uuringute luureandmed. Juurdepääs siia.
• Allikas: https://singularityhub.com/2024/02/29/gene-silencing-slashes-cholesterol-in-mice-no-gene-edits-required/