See geen suurendab Alzheimeri tõve riski. Teadlased teavad lõpuks, miks

20. sajandi vahetusel märkas dr Alois Alzheimer äsja eemaldatud ajus omapäraseid muutusi. Aju oli kuulunud 50-aastasele naisele, kes kaotas järk-järgult mälu ja võitles une, suurenenud agressiivsuse ja lõpuks paranoiaga.

Mikroskoobi all oli tema aju täis valgutükkide puntraid. Kummalisel kombel olid ajurakkudesse kogunenud ka läikivad rasvamullid, kuid need ei olnud neuronid – ajurakud, mis süttivad elektriga ja on meie mõtete ja mälestuste aluseks. Selle asemel kogunesid rasvakotid toetavatesse ajurakkudesse, mida nimetatakse gliaks.

Teadlased on pikka aega arvanud, et mürgised valguklastrid põhjustavad Alzheimeri tõbe või süvendavad seda. Aastakümneid kestnud töö nende tükkide purustamiseks on enamasti ebaõnnestunud – see ettevõtmine on teeninud hüüdnime "unistuste surnuaed". Hiljuti tuli võit. 2023. aasta algusesUSA Toidu- ja Ravimiamet kiitis heaks Alzheimeri tõve ravimi, mis aeglustas veidi kognitiivset langust, inhibeerides valkude kogunemist, kuigi palju poleemikat selle ohutuse üle.

Üha suurem hulk eksperte uurib teisi viise, kuidas söömishäirega võidelda. Stanfordi dr Tony Wyss-Coray arvab, et vastus võib pärineda algallikast; Alois Alzheimeri esimesed kirjeldused rasvamullidest gliarakkudes, kuid tänapäevase geneetilise pöördega.

In uus uuring, võttis meeskond sihikule rasvamullid kui Alzheimeri tõve potentsiaalsed tõukejõud. Kasutades häirega inimestelt annetatud ajukoe, leidsid nad ühe rakutüübi, mis on eriti haavatav rasvade ladestumise suhtes – mikroglia, aju peamised immuunrakud.

Kõigil Alzheimeri tõvega inimestel ei olnud liiga rasvaseid mikrogliia. Need, kes seda tegid, kandsid geeni spetsiifilist varianti, mida nimetatakse APOE4. Teadlased on juba ammu teadnud, et APOE4 suurendab Alzheimeri tõve riski, kuid selle põhjus on jäänud saladuseks.

Vastuseks võivad olla rasvamullid. APOE4-ga inimeste laboris valmistatud mikrogliia rakud kogusid kiiresti mullid ja paiskasid need naaberrakkudesse. Mullikeste sisaldavate vedelikega ravimisel tekkisid tervetel neuronitel klassikalised Alzheimeri tõve tunnused.

Tulemused paljastavad uue seose Alzheimeri tõve geneetiliste riskifaktorite ja aju immuunrakkudes esinevate rasvamullide vahel, teatas meeskond. kirjutas oma paberile.

"See avab uue tee terapeutiliseks arendamiseks," ütles Pennsylvania ülikooli dr Michal Haney, kes ei osalenud uuringus. ütles New Scientist.

Unustav geen

Alzheimeri tõve uuringute keskmes on olnud kahte tüüpi valke.

Üks neist on beeta-amüloid. Need valgud algavad õrnade kiududena, kuid järk-järgult haaravad nad üksteisest kinni ja moodustavad suuri tükke, mis tõmbavad neuronite välispinna kokku. Teine süüdlane on tau. Tavaliselt kahjutu, moodustab tau lõpuks neuronitesse puntraid, mida ei saa kergesti lagundada.

Koos pärsivad valgud normaalseid neuronite funktsioone. Nende tükkide lahustamine või blokeerimine peaks teoreetiliselt taastama neuronite tervise, kuid enamik ravimeetodeid on kliinilistes uuringutes näidanud mälu või tunnetuse paranemist minimaalselt või üldse mitte.

Vahepeal on genoomi hõlmavates uuringutes leitud, et geen nimega APOE on haiguse geneetiline regulaator. Seda on mitu varianti: APOE2 on kaitsev, samas APOE4 suurendab haigusriski kuni 12 korda – teenides selle hüüdnime "unustades geeni.” Uuringud on käimas on geneetiliselt edastada kaitsvaid variante, mis hävitavad APOE4 negatiivsed tagajärjed. Teadlased loodavad, et see lähenemisviis võib peatada mälu või kognitiivsed puudujäägid enne nende tekkimist.

Kuid miks mõned APOE variandid on kaitsvad, teised aga mitte? Süüdi võivad olla rasvamullid.

Rakuline gastronoomia

Enamik rakke sisaldab väikeseid rasvamulle. Neid nimetatakse lipiidide tilkadeks oluline energiaallikas. Mullid suhtlevad teiste rakukomponentidega, et kontrollida raku ainevahetust.

Igal mullil on keerukalt paigutatud rasvade südamik, mida ümbritseb painduv molekulaarne "klammertsümbris". Lipiiditilgad võivad kiiresti kasvada või kahaneda, et puhverdada rasvamolekulide toksilisi tasemeid rakus ja suunata immuunvastuseid ajuinfektsioonide vastu.

APOE on peamine geen, mis reguleerib neid lipiiditilku. Uues uuringus küsiti, kas rasvade ladestumine on põhjus, miks APOE4 suurendab Alzheimeri tõve riski.

Meeskond kaardistas kõigepealt kõik Alzheimeri tõvega inimestelt annetatud ajukudede erinevat tüüpi rakkude valgud. Mõnel oli ohtlik APOE4 variant; teistel oli APOE3, mis ei suurenda haigusriski. Kokku analüüsis meeskond ligikaudu 100,000 XNUMX rakku, sealhulgas neuroneid ja hulgaliselt muid ajurakutüüpe, nagu immuunrakkude mikroglia.

Võrreldes kahe geneetilise variandi tulemusi, leidis meeskond märkimisväärse erinevuse. APOE4-ga inimestel oli palju kõrgem ensüümi tase, mis tekitab lipiidide tilka, kuid ainult mikrogliia puhul. Meie geneetilist materjali sisaldava tuuma ümber kogutud tilgad sarnanevad Alois Alzheimeri esimesele rasvaladestuste kirjeldusele.

Lipiidipiisad suurendasid ka Alzheimeri tõve korral ohtlike valkude, sealhulgas amüloidi ja tau, taset. Standardses kognitiivses testis hiirtel korreleerus rohkem lipiidide tilka halvema jõudlusega. Nagu inimestel, oli APOE4 variandiga hiirtel palju rohkem rasvaseid mikrogliia kui "neutraalse" APOE3 hiirtel ja immuunrakkudel oli kõrgem põletikutase.

Kuigi tilgad kogunesid mikroglia sisse, kahjustasid need kergesti ka lähedalasuvaid neuroneid.

Testis muutis meeskond APOE4-ga inimeste naharakud tüvirakulaadseks olekuks. Spetsiifilise kemikaalide annusega sundisid nad rakke arenema APOE4 genotüübiga neuroniteks.

Seejärel kogusid nad kõrge või madala lipiidipiiskade tasemega mikrogliia eritist ja töödeldi konstrueeritud neuroneid vedelikega. Madala rasvamullidega sekretsioonid ei kahjustanud rakke. Kuid neuronid, kellele manustati kõrgeid lipiidipiiskade annuseid, muutsid tau - klassikalise Alzheimeri valgu - kiiresti selle haigust põhjustavasse vormi. Lõpuks surid need neuronid välja.

See pole esimene kord, kui rasvamullid tekivad seotud Alzheimeri tõvega, kuid nüüd on meil selgem arusaam põhjusest. Lipiiditilgad kogunevad APOE4-ga mikrogliasse, muutes need rakud põletikuliseks olekuks, mis kahjustab lähedalasuvaid neuroneid, mis võib viia nende surmani. Uuring lisab hiljutisele tööle, tuues esile ebaregulaarsed immuunvastused ajus kui Alzheimeri tõve ja teiste neurodegeneratiivsete haiguste peamine põhjus.

Siiani pole selge, kas lipiidide tilkade taseme alandamine võib leevendada Alzheimeri tõve sümptomeid APOE4-ga inimestel, kuid meeskond soovib seda proovida.

Üks viis on pärssida geneetiliselt ensüümi, mis loob lipiidide tilgad APOE4 mikroglias. Teine võimalus on kasutada ravimeid, et aktiveerida raku sisseehitatud kõrvaldamissüsteem – põhimõtteliselt hapet täis mull –, et rasvamullid lõhustada. See on tuntud strateegia, mida on varem kasutatud toksiliste valgukogumike hävitamiseks, kuid seda saab ümber töötada lipiidide tilkade eemaldamiseks.

"Meie leiud viitavad seosele Alzheimeri tõve geneetiliste riskitegurite ja mikrogliia lipiidide tilkade kogunemise vahel, mis võib pakkuda Alzheimeri tõve ravistrateegiaid," kirjutas meeskond oma artiklis.

Järgmise sammuna uurivad nad, kas kaitsev APOE2 variant võib takistada lipiidide tilkade kogunemist mikrogliiasse ja võib-olla lõpuks päästa aju mälu ja tunnetuse.

Image Credit: Richard Watts, PhD, Vermonti Ülikool ja Fair Neuroimaging Lab, Oregoni Tervise- ja Teadusülikool

• SEO-põhise sisu ja PR-levi. Võimenduge juba täna.
• PlatoData.Network Vertikaalne generatiivne Ai. Jõustage ennast. Juurdepääs siia.
• PlatoAiStream. Web3 luure. Täiustatud teadmised. Juurdepääs siia.
• PlatoESG. Süsinik, CleanTech, Energia, Keskkond päikeseenergia, Jäätmekäitluse. Juurdepääs siia.
• PlatoTervis. Biotehnoloogia ja kliiniliste uuringute luureandmed. Juurdepääs siia.
• Allikas: https://singularityhub.com/2024/03/15/this-gene-increases-the-risk-of-alzheimers-scientists-finally-know-why/