Teadlased kasutavad kunstlike ensüümide väljamõtlemiseks tehisintellekti

Üks mu lapsepõlve lemmiksuviseid mälestusi on tulekärbeste ümbritsemine. Päikese loojudes süttis nende sädelev kuma tagahoovis nagu õrnad haldjatuled. Asjaolu, et elusolendid suudavad valgust toota, tundus maagiana.

Aga see pole maagia. See on ensüümid.

Ensüümid on elu katalüsaatorid. Nad juhivad meie ainevahetuse igat sammu, käivitavad taimedes fotosünteesi, tõukuvad viiruseid paljunema – ja teatud organismides käivitavad bioluminestsentsi, nii et need säravad nagu teemandid.

Erinevalt inimese loodud katalüsaatoritest, mis aitavad kiirendada keemilisi reaktsioone, kuid nõuavad sageli kõrget kuumust, rõhku või mõlemat, on ensüümid uskumatult õrnad. Idee poolest sarnanevad küpsetuspärmiga, toimivad ensüümid elukestvatel temperatuuridel. Kõik, mida pead tegema, on anda neile substraat ja töötingimused – näiteks jahu ja vesi – ning nad täidavad oma võlu.

Osaliselt on see põhjus, miks ensüümid on uskumatult väärtuslikud. Ensüümid on looduse asjatundlikud keemikud alates õlle valmistamisest kuni ravimite valmistamise ja saasteainete lagundamiseni.

Mis siis, kui suudame loodust edestada?

Sellel nädalal uus uuring in loodus kasutatud tehisintellekti, et ensüüme nullist välja töötada. Dr David Bakeri Washingtoni ülikooli töörühm kavandas sügava õppimise abil uue ensüümi, mis jäljendab tulikärbse võimet valgust tekitada, kuid Petri tassides inimrakkude sees. Üldiselt "hallutsineeris tehisintellekt" üle 7,500 paljutõotava ensüümi, mida täiendavalt katsetati ja optimeeriti. Saadud valgus oli piisavalt ere, et näha palja silmaga.

Võrreldes oma loodusliku kolleegiga oli uus ensüüm väga tõhus, vajades pimeduse valgustamiseks vaid natuke substraati. See oli ka väga spetsiifiline, mis tähendab, et ensüüm eelistas ainult ühte substraati. Teisisõnu võib strateegia kavandada mitu ensüümi, millest igaüks pole looduses kunagi nähtud, et üheaegselt täita mitut tööd. Näiteks võivad need käivitada mitmevärvilise bioluminestsentsi nagu diskopall erinevate biokeemiliste radade kuvamiseks rakkudes. Ühel päeval võivad konstrueeritud ensüümid ka ravimit "topeltpuudutada" ja näiteks diagnoosida haigusseisundit ja testida ravi samal ajal.

"Elusorganismid on tähelepanuväärsed keemikud. Selle asemel, et toetuda mürgistele ühenditele või äärmuslikule kuumusele, kasutavad nad ensüüme, et lagundada või koguda õrnades tingimustes kõike, mida nad vajavad. Uued ensüümid võivad tuua taastuvad kemikaalid ja biokütused käeulatusse. ütles Pagar.

Valgud disaini järgi

Oma põhiolemuselt on ensüümid vaid valgud. See on AI jaoks suurepärane uudis.

Aastal 2021 töötas Bakeri labor välja algoritmi, mis ennustab täpselt valkude struktuure ainult aminohappejärjestuse põhjal. Järgmisena tabas meeskond naela funktsionaalsed saidid valkudes, kasutades trRosettat, tehisintellekti arhitekti, kes kujutab ette ja seejärel lihvib kuumad kohad, kuhu ravim, valk või antikeha võivad haarata – sillutades teed ravimitele, millest inimesed unistada ei oska.

Miks siis mitte kasutada sama strateegiat ensüümide kujundamiseks ja looduse biokeemia põhjalikuks muutmiseks?

Ensüüm 2.0

Meeskond keskendus lutsiferaasile kui oma esimesele sihtmärgile - ensüümile, mis paneb tulikärbsed sädelema.

See pole lapsepõlvenostalgia jaoks: lutsiferaasi kasutatakse bioloogilistes uuringutes laialdaselt. Õige partnersubstraadiga paistavad luminestseeruvad footonid läbi pimeduse, ilma et oleks vaja välist valgusallikat, võimaldades teadlastel otse raku sisemusse piiluda. Seni on teadlased tuvastanud vaid mõned nende väärtuslike ensüümide tüübid, millest paljud ei sobi imetajarakkudele. See muudab ensüümi ideaalseks kandidaadiks AI-põhise disaini jaoks, ütles meeskond.

Nad asusid teele mitme eesmärgiga. Esiteks peaks uus valgust kiirgav ensüüm olema väike ja stabiilne kõrgematel temperatuuridel. Teiseks pidi see rakkudega hästi mängima: kui see kodeeriti DNA tähtedena ja viidi elusesse inimrakkudesse, võis see kaaperdada raku sisemise valke tootva tehase ja voltida täpseteks 3D-struktuurideks, põhjustamata peremeesorganismile stressi või kahju. Kolmas, kandidaatensüüm pidi olema selektiivne, et selle substraat valgust kiirgaks.

Substraatide valimine oli lihtne: meeskond keskendus kahele pildistamiseks juba kasulikule kemikaalile. Mõlemad kuuluvad perekonda, mida nimetatakse lutsiferiiniks, kuid nad erinevad oma täpse keemilise struktuuri poolest.

Siis tekkis neil probleeme. Tehisintellekti koolitamise kriitiliseks teguriks on palju andmeid. Enamik varasemaid uuringuid kasutas avatud lähtekoodiga andmebaase, nagu Valgu andmepank võimalike valgukarkasside – valgu moodustava selgroo – sõelumiseks. Kuid DTZ-l (difenüülterasiin), nende esimene valitud lutsiferiin, oli vähe kirjeid. Veelgi hullem, muutused nende järjestuses põhjustasid nende valguse kiirgamise võimes ettearvamatuid tulemusi.

Lahendusena lõi meeskond oma valgukarkasside andmebaasi. Nende valitud selgroog sai alguse asendusvalgust, mida nimetatakse NTF2-ks (tuuma transpordifaktor 2). See on metsik panus: NTF2-l pole bioluminestsentsiga midagi pistmist, kuid see sisaldas mitut suuruse ja struktuuriga taskut, millega DTZ saaks seonduda ja potentsiaalselt valgust kiirata.

Lapsendamisstrateegia töötas. Meetodiga, mida nimetatakse "perekondlikuks hallutsinatsiooniks", kasutas meeskond sügavat õppimist, et hallutsineerida rohkem kui kaks tuhat potentsiaalset ensüümi struktuuri, mis põhinesid NTF2-sarnastel valkude selgrool. Seejärel optimeeris algoritm sidumistasku põhipiirkonnad, võimaldades samal ajal loovust valgu paindlikumates piirkondades.

Lõpuks hallutsineeris AI üle 1,600 valgukarkassi, millest igaüks sobis DTZ jaoks paremini kui algne NTF2 valk. Järgmiseks abiga Rosetta disain– tehisintellekti ja muude arvutustööriistade komplekt valgu kujundamiseks – meeskond uuris täiendavalt DTZ aktiivseid saite, hoides karkassi stabiilsena. Kokku valiti sõelumiseks üle 7,600 kujunduse. Ühe kosjasobitaja unenäos (ja kooliõpilase õudusunenäos) kodeeriti kujundused DNA järjestustesse ja sisestati bakteritesse, et testida nende ensümaatilist tugevust.

Üks võitja valitses. LuxSit (ladina keelest "las valgus eksisteerida") on see kompaktne – väiksem kui ükski tuntud lutsiferaas – ja uskumatult stabiilne, säilitades täieliku struktuuri 95 kraadi Celsiuse järgi (203 Fahrenheiti järgi). Ja see töötab: kui andis selle substraadi DTZ, siis testimisseade helendas.

Võidujooks disainerensüümide pärast

Kui LuxSit käes, asus meeskond järgmisena oma võimeid optimeerima. Keskendudes selle sidumistaskule, lõid nad mutantide raamatukogu, milles iga aminohapet muteeriti ükshaaval, et näha, kas need "tähtede" muudatused mõjutasid selle jõudlust.

Spoiler: nad tegid. Uurides kõige aktiivsemat ensüümi, leidis meeskond LuxSit-i, mis pumpab LuxSitiga võrreldes samasse piirkonda igas sekundis 100 footoni rohkem. Uus ensüüm võidutses ka looduslike lutsiferaaside üle, valgustades rakke 40 protsenti rohkem kui looduslikult esinev lutsiferaas, mis pärineb Florida soojadel rannikualadel helendavast liigist.

Võrreldes oma looduslike kolleegidega oli LuxSit-i ka “peen” võime sihtida oma substraadi molekuli DTZ 50-kordse selektiivsusega võrreldes teise substraadiga. See tähendab, et ensüüm mängis hästi koos teiste lutsiferaasidega, võimaldades teadlastel jälgida mitut sündmust rakus samaaegselt. Kontseptsiooni tõestuses tõestas meeskond just seda, jälgides LuxSit-i ja teise lutsiferaasi ensüümi abil kahte kriitilist raku rada, mis on seotud ainevahetuse, vähi ja immuunsüsteemi funktsioonidega. Iga ensüüm haaras oma substraadi külge, kiirgades erinevat värvi valgust.

Üldiselt illustreerib uuring veelgi AI võimsust olemasolevate biokeemiliste protsesside muutmisel ja potentsiaalselt sünteetilise elu kujundamisel. See pole esimene, kes jahtib täiendavate või tõhusamate võimetega ensüüme. Tagasi 2018-sse, töötas Princetoni meeskond välja uue ensüümi, muteerides eksperimentaalselt iga "kuumpunkti" aminohapet korraga – see on tüütu, kuigi rahuldust pakkuv katse. Välk edasi ja sügav õppimine on, köha, katalüüsib kogu disainiprotsessi.

"See läbimurre tähendab, et põhimõtteliselt saab välja töötada kohandatud ensüümid peaaegu iga keemilise reaktsiooni jaoks," ütles uuringu autor dr Andy Hsien-Wei Yeh.

Image Credit: Joshua Woroniecki Alates Pixabay

• SEO-põhise sisu ja PR-levi. Võimenduge juba täna.
• Platoblockchain. Web3 metaversiooni intelligentsus. Täiustatud teadmised. Juurdepääs siia.
• Allikas: https://singularityhub.com/2023/02/28/scientists-are-using-ai-to-dream-up-artificial-enzymes/