Pankrease duktaalset adenokartsinoomi (PDAC) peetakse mitteimmunogeenseks ning uuringud näitavad selle tõrksust PD1 ja CTLA4 immuunkontrollpunktiteraapiate (ICT) suhtes. See on osaliselt tingitud aja immunosupressiivsetest tingimustest, kuid selle resistentsuse taga olevad mehhanismid pole täielikult teada.
Uues uuringus uurisid The Texase Ülikooli MD Andersoni vähikeskus on avastanud uudse immunoteraapia kombinatsiooni, mis on suunatud kontrollpunktidele nii T-rakkudes kui ka müeloidsupressorrakkudes, mis edukalt ümber programmeeris kasvaja immuunmikrokeskkonna (TIME) ja parandas oluliselt kasvajavastaseid vastuseid pankreasevähi prekliinilistes mudelites.
Hiire ja inimese kõhunäärmevähi puhul uurisid teadlased hoolikalt selle mehhanisme, kasutades suuremõõtmelist immuunprofiili immunoteraapia resistentsus. Nad määrasid ka potentsiaalsed terapeutilised sihtmärgid.
Nad avastasid, et paljude erinevate TIME immunosupressiivsete protsesside blokeerimine suurendas märkimisväärselt laboriloomade ellujäämise määra, mis viitab potentsiaalsele terapeutilisele lähenemisviisile selle väga surmava ja resistentse jaoks. vähk.
Vastav autor Ronald DePinho, MD, vähibioloogia professor, ütles: "See kolmekordne kombinatsioonravi tõi meie mudelites kaasa enneolematu ravivastuse. Valdav seisukoht on olnud, et kõhunäärmevähk on vastupandamatu immuunravi, kuid see prekliiniline uuring näitab, et see võib olla õige kombineeritud ravi suhtes haavatav. Veelgi enam, nende sihtmärkide olemasolu inimese kõhunäärmevähi proovides suurendab võimalust, et sellised terapeutilised kombinatsioonid võivad ühel päeval meie patsiente aidata.
Uurimaks, kuidas erinevad immunoteraapiad TIME mõjutavad, viisid teadlased läbi üherakuline RNA sekveneerimine ja kõrgmõõtmeline immunoloogiline profiilide koostamine. Nad avastasid kaks konkreetset immunoloogilise kontrollpunkti valku, mis ekspresseerusid oluliselt kulunud T-rakkudes: 41BB ja LAG.
Kui teadlased testisid nendele kontrollpunktidele suunatud antikehi, leidsid nad, et 41BB agonisti ja LAG3 antagonistiga töödeldud mudelitel oli kasvaja aeglasem progresseerumine, kasvajavastase immuunsuse näitajate kõrgem tase ja oluliselt kõrgem ellujäämismäär kui ravi ainult antikehaga või teiste kontrollpunkti inhibiitoritega. Nimelt vastas PD1-vastase või CTLA-4-vastase ravi efektiivsuse puudumine nendes prekliinilistes uuringutes täpselt inimeste andmetele.
Teadlased kinnitasid nende kahe terapeutilise sihtmärgi olemasolu inimesel kõhunäärmevähk proove ja leidis, et 81% ja 93% uuritud patsientidest olid vastavalt LAG3 ja 41BB ekspresseerivad T-rakud.
Teadlased uurisid ka katseid TIME ümber programmeerida, et muuta kasvajad immunoteraapia suhtes tundlikumaks, sest see kaheteraapia kombinatsioon ei kõrvaldanud väljakujunenud vähktõbe täielikult. Paljud müeloidist pärinevad supressorrakud (MDSC-d) ekspresseerisid CXCR2, valku, mis on seotud immunosupressiivsete rakkude ligitõmbamisega, olid TIME algtasemel. CXCR2 inhibeerimine takistas kasvaja arengut ja vähendas MDSC migratsiooni; see aga ei olnud raviv. Teadlasi julgustati välja töötama kombinatsiooni, mis on suunatud 41BB, LAG3 ja CXCR2 jaoks.
See kolmikkombinatsioon põhjustas kasvaja täieliku regressiooni ja parandas üldist elulemust 90% prekliinilistest mudelitest. Rangemas laborimudelis, mis arendab välja mitu spontaanselt tekkivat kasvajat, millel on suurem raviresistentsus, saavutas kombinatsioon kasvaja täieliku regressiooni enam kui 20% juhtudest.
Vastav autor Ronald DePinho, MD, vähibioloogia professor, ütles, "Need on julgustavad tulemused, eriti arvestades pankreasevähi tõhusate immunoteraapia võimaluste puudumist. Sihtides mitut sünergilist mehhanismi, mis takistavad immuunvastus, saame anda T-rakkudele võimaluse neid kasvajaid rünnata. Muidugi peame veel nägema, kuidas see kombinatsioon muutub kliinikus ohutuks ja tõhusaks režiimiks, ning kutsume teisi teadlasi nendele tulemustele tuginema. Oleme optimistlikud, et kõhunäärmevähk ja loodetavasti muud mitteimmunogeensed vähid võivad lõpuks muutuda kombineeritud immunoteraapia suhtes haavatavaks.
Ajakirja viide:
- Pat Gulhati, Aislyn Schalck, Shan Jiang jt. T-rakkude kontrollpunktide 41BB ja LAG3 ning müeloidraku CXCR1/CXCR2 sihtimine annab kasvajavastase immuunsuse ja püsiva vastuse kõhunäärmevähi korral. Loodusvähk, 2022; DOI: 10.1038 / s43018-022-00500-z
