Neurodegeneratiivsed haigused, mida iseloomustab progresseeruv ajufunktsiooni kaotus, tulenevad peamiselt sünaptilisest kadumisest ja neuronaalsete rakkude surmast kesknärvisüsteemis. Alzheimeri tõbi (AD) on vaieldamatult kõige levinum neurodegeneratiivne haigus, mis põhjustab dementsust. AD etioloogiat ja patogeneesi ei mõisteta täielikult ning puuduvad tõhusad haigust modifitseerivad ravimid.
Varasemad tööd on näidanud, et geneetilised, keskkonna- ja vanusega seotud tegurid ning energia metabolismi, autofagia ja sünaptilise funktsiooni muutused aitavad kaasa AD patogeneesile. Uus uuring teadlaste poolt aadressil Scripsi uurimine ja Massachusetts Institute of Technology (MIT) on leidnud vihje selle molekulaarsele põhjusele Alzheimeri. See vihje võib selgitada ka seda, miks naistel on suurem risk haiguse tekkeks.
Teadlased avastasid, et sellesse haigusseisundisse surnud naiste ajus oli tunduvalt suurem komplemendi C3 kontsentratsioon – ohtlik põletikureaktsioon valk, mis on keemiliselt modifitseeritud. Lisaks näitasid nad, et östrogeen kaitseb tavaliselt seda tüüpi komplemendi C3 moodustumise eest.
Uuringu vanemautor Stuart Lipton, MD, Ph.D., professor ja Step Family Foundationi õppetool Scripps Researchi molekulaarmeditsiini osakonnas ütles: "Meie uued leiud näitavad, et komplemendisüsteemi komponendi keemiline modifitseerimine aitab juhtida Alzheimeri tõbe ja võib vähemalt osaliselt selgitada, miks haigus mõjutab peamiselt naisi."
Liptoni labor uurib biokeemilisi ja molekulaarseid protsesse, nagu valgu S-nitrosüülimine, mille tulemuseks on komplemendi C3 modifitseeritud versioon, mis võib olla neurodegeneratiivsed häired. Selle keemilise protsessi, mis tekitab modifitseeritud "SNO-valku", kui lämmastikoksiidiga (NO) seotud molekul kinnitub kindlalt väävliaatomiga (S) valkude spetsiifilisel aminohappelisel ehitusplokil, leidsid esmakordselt Lipton ja tema töökaaslased. . Väikesed aatomite klastrid, nagu NO, muudavad rakkudes sageli valke.
Need modifikatsioonid aktiveerivad või inaktiveerivad tavaliselt sihtvalgu funktsioone. Tehniliste raskuste tõttu on S-nitrosüülimine pälvinud vähem tähelepanu kui teised valgu modifikatsioonid. Siiski oletab Lipton, et nende valkude "SNO-tormid" võivad mängida olulist rolli Alzheimeri tõve ja teiste haiguste arengus. neurodegeneratiivsed haigused.
Viimases uuringus mõõtsid teadlased 40 surmajärgsel inimesel muutunud valkude arvu aju kasutades täiesti uusi meetodeid S-nitrosüülimise tuvastamiseks. Ajud jagunesid võrdselt meeste ja naiste vahel, pool pärines inimestelt, kes olid surnud Alzheimeri tõvesse ja teine pool inimestelt, kes ei olnud surnud.
Teadlased leidsid nendes ajus 1,449 erinevat valku, mis olid S-nitrosüülitud. Paljud valgud, mis on juba seotud Alzheimeri tõvega, olid nende hulgas, mida kõige sagedamini muudeti, sealhulgas komplement C3. Üllataval kombel oli naiste Alzheimeri tõve ajus S-nitrosüülitud C3 (SNO-C3) tase rohkem kui kuus korda kõrgem kui meeste Alzheimeri tõve ajus.
Komplemendisüsteem on evolutsiooni mõttes inimese immuunsüsteemi vanem komponent. "Komplemendikaskaad" hõlmab valkude perekonda, sealhulgas C3, mis võivad üksteist aktiveerida ja põhjustada põletikku. Rohkem kui 30 aastat on teadlased teadnud, et Alzheimeri tõve ajus on neuroloogiliselt tervete ajudega võrreldes suurem hulk komplementvalke ja muid põletikunäitajaid.
Hiljutised uuringud on eriti näidanud, kuidas komplementvalgud võivad põhjustada ajus elavaid immuunrakke, mida nimetatakse mikrogliaks, sünapside lagundamiseks. Nendel ristmikel, neuronid omavahel suhelda. Sünapside kadumine on Alzheimeri tõve kognitiivse languse oluline korrelatsioon ja paljud teadlased eeldavad nüüd, et see sünapsi hävitav mehhanism juhib vähemalt osaliselt haigusprotsessi.
Miks on Alzheimeri tõvega naiste ajus suurem SNO-C3 levimus? Teadlased pakkusid välja hüpoteesi, et östrogeen kaitseb selgesõnaliselt naiste aju C3S-nitrosüülimise eest ja et see kaitse kaob, kui östrogeeni tase menopausiga järsult langeb. Pikka aega on olnud tõendeid selle kohta, et naissuguhormooni östrogeen võib teatud tingimustel avaldada aju kaitsvat toimet.
Seda teooriat kinnitasid katsed, milles kasutati inimese kultiveeritud ajurakke, mis näitasid, et SNO-C3 suureneb, kui östrogeeni (östradiooli) tase langeb ajurakkudes NO tootva ensüümi aktiveerimise tõttu. See SNO-C3 tõus käivitab sünapside lagunemise mikrogliia poolt.
Uuringu vanemautor Stuart Lipton, MD, Ph.D. ütles, "Miks naised Alzheimeri tõve tõenäolisemalt haigestuvad, on olnud pikka aega mõistatus, kuid ma arvan, et meie tulemused on oluline osa mõistatusest, mis seletab mehaaniliselt naiste suurenenud haavatavust vananedes."
"Mehaaniline ülevaade naiste ülekaalust Alzheimeri tõve puhul, mis põhineb C3 valgu S-nitrosüülimisel."
Ajakirja viide:
- Hongmei Yang et al. Mehaaniline ülevaade naiste ülekaalust Alzheimeri tõve korral, mis põhineb C3 ebanormaalsel valgu S-nitrosüülimisel. Teadus ettemaksed. DOI: 10.1126/sciadv.ade0764
