Kõik elusrakud toidavad end energeetiliste elektronide meelitamisel membraani ühelt küljelt teisele. Membraanipõhised mehhanismid selle saavutamiseks on teatud mõttes sama universaalsed elu tunnused kui geneetiline kood. Kuid erinevalt geneetilisest koodist ei ole need mehhanismid kõikjal ühesugused: kahel kõige lihtsamal rakkude kategoorial, bakteritel ja arheel, on membraanid ja valgukompleksid energia tootmiseks, mis on keemiliselt ja struktuuriliselt erinevad. Nende erinevuste tõttu on raske arvata, kuidas esimesed rakud oma energiavajadusi rahuldasid.
See mõistatus viis Nick Lane, Londoni ülikooli kolledži evolutsioonilise biokeemia professor ebatavalisele hüpoteesile elu päritolu kohta. Mis siis, kui elu tekiks geoloogilises keskkonnas, kus elektrokeemilised gradiendid üle pisikeste barjääride esinesid loomulikult, toetades primitiivset ainevahetuse vormi, samal ajal kui rakud, nagu me neid tunneme, arenesid? Pakuti välja koht, kus see võiks olla võimalik: leeliselised hüdrotermilised ventilatsiooniavad sügaval merepõhjas, väga poorsete kivimite sees, mis on peaaegu nagu mineraliseerunud käsnad.
Lane on seda provokatiivset ideed uurinud erinevaid ajakirjast dokumendid, ja ta on seda puudutanud mõnes oma raamatus, nt Oluline küsimus, kus ta kirjutas: "Süsiniku- ja energia metabolismi juhivad prootonite gradiendid, täpselt see, mida ventilatsiooniavad tasuta pakkusid." Ta kirjeldab ideed laiemale avalikkusele üksikasjalikumalt oma viimases raamatus, Transformer: elu ja surma sügav keemia. Tema arvates on ainevahetus elus kesksel kohal ja geneetiline informatsioon tekib sellest pigem loomulikult kui vastupidi. Lane usub, et selle pöördumise tagajärjed puudutavad peaaegu kõiki suuri bioloogia mõistatusi, sealhulgas vähi ja vananemise olemust.
Lane’i teooria on endiselt vaid üks paljudest eluuuringute algpõhjuse valdkonnas. Paljud, kui mitte enamik teadlasi toetavad teooriaid, millest elu sai alguse isepaljunevad segud of RNA ja teised molekulid, ja et see tekkis Maa pinnal või selle lähedal päikesevalguse mõjul. Viimastel aastakümnetel on hoogsalt läbi viidud uuringud hüdrotermiliste õhuavade kui elukestvate tiiglite kohta, kuid mõned neist eelistavad vulkaanilised tuulutusavad magevees, mitte sügavad õhuavad merepõhjas. Kuigi Lane'i seletus ei vasta kõigile küsimustele, kuidas elu algas, käsitleb see keerulisi küsimusi selle kohta, kuidas võis toimuda valkude ja muude oluliste biomolekulide energiamahukas süntees.
Uurimine selle kohta, kuidas energiavajadus on elu arengut mõjutanud ja piiranud, on alati olnud Lane’i karjääri keskseks teemaks nii teadlasena – tema tunnustuseks on üle 100 artikli eelretsenseeritavates ajakirjades – kui ka teaduskirjanikuna. Lane pälvis 2015. aasta biokeemiaühingu auhinna panuse eest bioteadustesse ja 2016. aastal andis Londoni Kuninglik Selts talle oma auhinna. Michael Faraday auhind tipptasemel teaduse avalikkusele edastamisel.
Quanta rääkis hiljuti Lane'iga tema kodus Londonis videokonverentsi vahendusel. Intervjuu on koondatud ja selguse huvides toimetatud.
Teie raamat väidab, et energia ja aine voog struktureerib elu evolutsiooni ja on see, kuidas ainevahetus "võlub geenid eksisteerima." Mis on kõige mõjuvam põhjus arvata, et esmalt arenes välja ainevahetus, mitte geneetiline teave?
Puristlik vaade "teave kõigepealt" on RNA maailm, kus mingi protsess keskkonnas toodab nukleotiide ja nukleotiidid läbivad protsessi, mis paneb need polümeeriahelateks ühendama. Siis on meil RNA-de populatsioon ja nad leiutavad kõik, sest nad on võimelised nii reaktsioone katalüüsima kui ka iseennast kopeerima. Aga kuidas siis RNA-d leiutasid kogu ainevahetuse, rakud, ruumilise struktuuri ja nii edasi? Geenid ei tee seda tegelikult isegi tänapäeval. Rakud pärinevad rakkudest ja geenid lähevad kaasa. Miks peaksid geenid seda kohe alguses tegema?
Ja kuidas nad seda teeksid? Oletame, et biokeemilises rajas on 10 etappi ja ühestki sammust pole iseenesest palju kasu. Iga teekonnas olev toode peaks selle arenemiseks kasulik olema, mis pole nii. Tundub lihtsalt nii keeruline arendada isegi ühte rada.
Mis on alternatiiv?
Alternatiiv on see, et need asjad juhtuvad soodsates tingimustes spontaanselt ja kogu selle raja ulatuses toimub väga väike kogus vastastikust konversiooni ühest vaheainest järgmiseks vaheaineks. Seda ei oleks väga palju ja see poleks ensüümi katalüüsitud reaktsioonidega võrreldes väga kiire, kuid see oleks olemas. Seejärel, kui geen tekib mõnes hilisemas etapis, võib see katalüüsida mõnda neist sammudest, mis kipuvad kiirendama kogu rada.
See muudab probleemi palju lihtsamaks. Kuid see teeb ka selle hirmutava ennustuse, et kogu selle raja keemiat tuleb eelistada. Ja siis ütlete seda veel ühe ja teise raja jaoks ning muutub üha hirmutavamaks väiteks, et biokeemia tuum on geenide puudumisel lihtsalt termodünaamiliselt soositud.
Kuus või seitse aastat tagasi ei olnud seda seisukohta lihtne säilitada, sest selle kohta polnud tõendeid. Kuid sellest ajast alates on vähemalt kolm või neli neist radadest laboris spontaanselt ja madalal tasemel esinenud. Kõik rajad ei ole lõpule viidud, kuid toimuvad vaheetapid. Hakkab tunduma, nagu poleks ebamõistlik seisukoht väita, et geenid tekkisid maailmas, kus meil oli juba üsna keerukas protometabolism.
Räägime sellest, kuidas süvamere hüdrotermilistes ventilatsiooniavades võis süvamere hüdrotermilistes avades areneda süvametabolism. Mis on ventilatsioonikeskkonnas, mis paneb teid arvama, et see soodustas Krebsi tsükli algust, ainevahetusprotsessi, mis ammutab energiat süsivesikutest, rasvadest ja valkudest?
Alustame sellest, millega elu algab: vesinikust ja süsihappegaasist, mis ei reageeri eriti kergesti. Kuidas elu neid reageerima paneb? Nagu näeme mitokondrites ja teatud bakterites, kasutab elu membraanil elektrilaengut, et viia elektronid vesinikust raudväävlivalkudele nagu ferredoksiin. Need pisikesed rauaioonide ja väävliioonide kobarad iidsete valkude keskmes on nagu väikesed mineraalid. Neid mineraale saate hüdrotermilistes tuulutusavades, samuti saate süsihappegaasi ja vesinikku ning poorses kivimis on isegi õhukesed tõkked, millel on elektrilaeng.
Küsimus on järgmine: kas see ventilatsiooniavade struktuur juhib tõhusalt süsinikdioksiidi ja vesiniku vahelist reaktsiooni? Ja vastus, mille me viimase aasta või paari jooksul laboris leiame, on jah, see on tõesti nii. Me ei saa palju, kuid saame rohkem, kui hakkame oma protsessi optimeerima, ja see, mida näeme toodetud, on Krebsi tsükli vaheühendid. Ja kui paned lämmastikku sisse, saad samu aminohappeid, mida elu kasutab.
Seega on see keemia termodünaamiliselt eelistatud. Just need esimesed sammud on tõrksad, kuid hüdrotermilise ventilatsiooniava elektrilaengud näivad alandavat barjääri selle esimese sammuni, nii et ülejäänu võib juhtuda. Tegelikult on teil pidev hüdrotermiliste vedelike voog, mis läbib selle elektrokeemilise reaktsiooni, muutes keskkonnas olevad gaasid orgaanilisteks molekulideks, mida võite ette kujutada rakulaadsetesse pooridesse pugemist, struktureerides end rakulaadseteks üksusteks ja tekitades rohkem iseendast. See on väga konarlik kasvuvorm, kuid selles mõttes elutruu.
Kuid kuidas said need esimesed protorakud sõltumatuks prootonite gradientidest, mille nad hüdrotermilistes ventilatsiooniavades tasuta said?
Suur osa sellest jääb spekulatiivseks, kuid vastus näib olevat, et sõltumatuks olemiseks on vaja geene. Ja seega on see põhiküsimus: kus ja millal geenid tulevad?
Oleme näidanud, et teoreetiliselt, kui sisestate RNA juhuslikud järjestused ja eeldate, et seal olevad nukleotiidid võivad polümeriseerida, saate väikesed nukleotiidide ahelad. Oletame, et seitse või kaheksa juhuslikku tähte pikk, ilma et oleks mingit teavet kodeeritud. See võib teid nüüd tõesti aidata kahel viisil. Üks on see, et see toimib rohkema RNA mallina: see on võimeline koostama sama järjestuse täpse koopia, isegi kui selles järjestuses pole teavet. Kuid teine asi, mida see põhimõtteliselt teha saab, on toimida aminohapete mallina. Aminohapete ja RNA tähtede vahel on mittespetsiifiliste biofüüsikaliste interaktsioonide mustrid - hüdrofoobsed aminohapped interakteeruvad tõenäolisemalt hüdrofoobsete alustega.
Seega on teil juhuslik RNA järjestus, mis genereerib mittejuhusliku peptiidi. Ja sellel mittejuhuslikul peptiidil võib juhuslikult olla mingi funktsioon kasvavas protorakus. See võib muuta raku paremaks või halvemaks; see võib aidata RNA-l end replitseerida; see võib seostuda kofaktoritega. Seejärel on teil valik selle peptiidi ja selle põhjustanud RNA järjestuse jaoks. Kuigi see on väga algeline süsteem, tähendab see, et oleme just sisenenud geenide, teabe ja loodusliku valiku maailma.
Oleme just läinud teabeta süsteemist teabega süsteemiks, kusjuures süsteemis endas pole peaaegu mingeid muudatusi. Kõik, mida oleme teinud, on juhusliku RNA tutvustamine. Nüüd, kas see on tõsi? Nad ütlevad, et kõige ilusamad ideed saab hävitada inetute faktidega. Ja see ei pruugi olla tõsi, kuid sellel on nii suur seletusjõud, et ma ei suuda uskuda, et see pole tõsi.
Nii et hüdrotermilistes tuulutusavades saame mõned Krebsi tsükli vaheühendid. Aga kuidas nad siis kõik tsükliks kokku said? Kas on oluline, et see toimib pigem tsükli kui lineaarse reaktsiooniahelana?
Keskendume sageli Krebsi tsüklile, mis sooritab ikka ja jälle samu energiat genereerivaid reaktsioone. Kuid Krebsi tsükkel võib töötada mõlemas suunas. Meie mitokondrites eraldab see vahemolekulidest süsinikdioksiidi ja vesiniku, et tekitada membraanil energia saamiseks elektrilaeng. Paljude iidsete bakterite puhul toimib see aga täpselt vastupidiselt: see kasutab membraanil olevat elektrilaengut, et käivitada reaktsioone süsinikdioksiidi ja vesinikuga, et saada neid vaheühendeid, millest saavad kasvuks vajalike aminohapete valmistamise eelkäijad.
Ja see pole ainult iidsetes bakterites – ka meie rakud kasutavad biosünteesiks endiselt Krebsi tsüklit. Oleme alates 1940. aastatest teadnud, et Krebsi tsükkel võib mõnikord meie rakkudes kulgeda tagurpidi ja selle vahemolekule kasutatakse mõnikord aminohapete valmistamisel lähteainetena. Meie mitokondrid tasakaalustavad kahte vastandlikku protsessi, energia tootmist ja biosünteesi, lähtudes meie rakkude vajadustest. Selles on omamoodi yin ja yang.
Krebsi tsükkel ei toiminud kunagi tõelise tsüklina, välja arvatud kõige energilisemates rakkudes, nagu tuvide lennulihased, kus see esmakordselt avastati. Enamikus lahtrites sarnaneb Krebsi tsükkel pigem ringristmikule kui tsüklile, kus asjad tulevad sisse ja kustuvad erinevates punktides. Ja see on ringristmik, mis võib liikuda mõlemas suunas, nii et see on omamoodi segane.
Kuidas oli hapniku tõus seotud metaboolse voo eelistatud suuna ja esimeste mitmerakuliste loomade arenguga?
Tundub, et esimesed loomad arenesid välja siis, kui hapnikutase oli suure osa ajast tõesti madal. Nad roomasid ringi mudas, mis oli täis sulfiidi, nagu gaasid kanalisatsioonis. Need varajased ussid vajasid roomamiseks hapnikku, kuid nad pidid ka kogu selle sulfiidi detoksifitseerima ja toime tulema suure hulga süsinikdioksiidiga oma keskkonnas.
Mulle jõudis kohale, et ainus viis, kuidas saate seda teha, on kasutada erinevat tüüpi kudesid, mis teevad erinevaid töid. Niipea kui roomate, vajate lihaseid ja hingamissüsteemi. See on kaks erinevat tüüpi kude, millest üks peab säilitama hapnikku ja andma seda siis, kui seda vajate, samas kui teine töötab hapniku puudumisel. Nad peavad oma biokeemiat tegema erineval viisil, erineva vooga läbi oma Krebsi tsükli. Olete sunnitud tegema kahte või kolme asja korraga.
Nüüd seevastu oli see salapärane lihtsate organismide rühm, mida nimetatakse Ediacarani faunaks. Nad elasid umbes 200 meetri sügavusel ookeanis ja surid välja vahetult enne Kambriumi plahvatust umbes 540 miljonit aastat tagasi, kui hapnikutase keskkonnas langes. Ediacarani loomastikul ei olnud palju kudesid ja nad said korraga biokeemiliselt teha ainult ühte asja. Kui hapnikutase langes vahetult enne Kambriumi, ei suutnud nad uue keskkonnaga kohaneda.
Kuid niipea, kui teil on mitu kude, saate teha asju paralleelselt. Saate tasakaalustada seda, mida see kude teeb, sellega, mida see kude teeb. Energiat ja biosünteesi ei saa väga lihtsalt korraga teha – lihtsam on teha üht või teist. See sunnib meid erinevates kudedes erineva ainevahetusega.
Nii et kudede diferentseerumine ei tähenda ainult geenide olemasolu, mis ütlevad: "Sellest saab maks" või "Sellest saab närvikude". See võimaldab elustiili, mis varem polnud lihtsalt võimalik, ja võimaldas esimestel ussidel läbida halbu tingimusi, mis tappisid kõik muu. Kambriumi plahvatus toimus pärast seda. Kui hapnikutase lõpuks tõusis, olid need mitmete kudedega ülistatud ussid ühtäkki ainsaks näituseks linnas.
See seostub mõne teie ideega vähi kohta. Alates 1970. aastatest on suurem osa vähktõve ravimise ja ennetamisega tegelevatest biomeditsiiniasutustest keskendunud onkogeenidele. Ometi väidate, et vähk ei ole niivõrd genoomne, kuivõrd metaboolne haigus. Kas saate selgitada, miks?
Umbes 10 aastat tagasi hämmastas vähikogukonda avastus, et mõne vähi puhul võivad mutatsioonid viia Krebsi tsükli osade tagasijooksuni. See oli üsna suur šokk, sest Krebsi tsüklit õpetatakse tavaliselt nii, et see pöörleb energia genereerimiseks ainult edasi. Kuid selgub, et kuigi vähirakk vajab energiat, vajab ta tegelikult veelgi rohkem kasvuks süsinikupõhiseid ehitusplokke. Seega hakkas kogu onkoloogia valdkond seda Krebsi tsükli ümberpööramist nägema omamoodi metaboolse ümberlülitusena, mis aitab vähirakkudel kasvada.
See avastus põhjustas ka tõsiasja ümbertõlgendamise, et vähirakud kasvavad peamiselt nn aeroobse glükolüüsi teel. Tegelikult lülituvad vähirakud oma mitokondrites hapniku põletamiselt hingamise eesmärgil energia saamiseks käärimisele, nagu pärmirakud, isegi hapniku juuresolekul. Kui Otto Warburg sellest peaaegu 100 aastat tagasi teatas, keskendus ta energiapoolele. Kuid vähikogukond näeb nüüd, et see muutus on seotud kasvuga. Energia saamiseks aeroobsele glükolüüsile üle minnes vabastavad vähirakud oma mitokondrid muuks otstarbeks. Vähirakkudel on biosünteetilised mitokondrid, mis moodustavad elu ehitusplokke.
On tõsi, et vähktõve puhul näete onkogeenimutatsioone. Kuid vähktõbe ei põhjusta lihtsalt mõni geneetiliselt deterministlik mutatsioon, mis sunnib rakke peatumata kasvama. Ainevahetus on samuti oluline, et luua kasvuks lubav keskkond. Kasv on selles mõttes enne geene.
Mis muudab meid vanemaks saades vähi suhtes haavatavamaks, kui see pole mutatsioonide kuhjumine?
Ma arvan, et igasugune hingamiskahjustus, mis aeglustab Krebsi tsüklit, muudab selle tõenäolisemaks biosünteesiks. Vananedes ja igasuguste rakukahjustuste kogunedes võib see meie ainevahetuse keskne osa tõenäolisemalt tagasi minna või mitte nii tõhusalt edasi minna. See tähendab, et meil on vähem energiat; see tähendab, et me hakkame kaalus juurde võtma, sest hakkame muutma süsinikdioksiidi, mida me välja hingame, tagasi orgaanilisteks molekulideks. Meie risk haigestuda sellistesse haigustesse nagu vähk suureneb, kuna meil on ainevahetus, mis on sellisele kasvule kalduv.
Gerontoloogiakogukond on sel teemal rääkinud 10–20 aastat. Vanusega seotud haiguste suurim riskitegur ei ole mutatsioonid; see on vanaks jäämine. Kui suudaksime lahendada vananemise aluseks oleva protsessi, suudaksime ravida enamikku vanusega seotud haigusi. See tundub mitmes mõttes ahvatlevalt lihtne. Kas tõesti elame äkki 120- või 800-aastaseks? Ma ei näe, et see niipea juhtuks. Aga siis on küsimus, miks mitte?
Miks me vananeme? Mis põhjustab raku paigaldamise kahjustusi?
Oleme viimase viie või kuue aasta jooksul avastanud, et Krebsi tsükli vaheühendid on tugevad signaalid. Nii et kui tsükkel aeglustub ja hakkab tagasi minema, hakkame kogunema vaheühendeid ja sellised asjad nagu suktsinaat hakkavad mitokondritest välja voolama. Nad lülitavad sisse ja välja tuhandeid geene ning muudavad rakkude epigeneetilist seisundit. Vananemine peegeldab teie ainevahetuse seisundit.
Me kipume unustama, et ainevahetus hõlmab võib-olla 20 miljardit reaktsiooni sekundis, sekund sekundi järel, igas teie keharakus. Pidevalt transformeeruvate molekulide hulk kõigil neil radadel, sealhulgas otse Krebsi tsükli keskmesse, on tohutu. See on vastuvõtmatu reaktsioonide jõgi. Me ei saa selle voolu tagasi pöörata, kuid võime loota, et saame seda pankade vahel veidi paremini suunata.
