Kasvajad tulenevad geenimutatsioonide kuhjumisest, mis suurendab riski vanusega. Kuid erinevalt inimestest näivad elevandid seda suundumust tõrjuvat. Vaatamata nende suurele kehasuurusele ja inimestega võrreldavale elueale on elevantide vähktõve suremus hinnanguliselt alla 5% (mitte kuni 25% inimestel).
Elevantidel on 20 koopiat p53 geenist, mida tuntakse kui "genoomi valvurit". Teadlaste sõnul on elevantide kõrge vastupanuvõime vähile seotud nende geenidega.
Uues uuringus osalesid teadlased seitsmest uurimisasutusest, sealhulgas University of Oxford ja University of Edinburgh, kasutas teedrajavat bioinformaatilist modelleerimist, et tuvastada p53 valgu molekulaarsed interaktsioonid, mis teadaolevalt kaitsevad selle vastu. vähk.
P53 reguleerib seadme parandusmehhanisme DNA. See peatab ka kontrollimatu rakkude kasvu. Selle valgu aktiveerimine toimub siis, kui DNA on kahjustatud. Aktiveerimisel aitab see korraldada reaktsiooni, mis peatab DNA replikatsiooni ja parandab raku korrigeerimata koopiad. Kahjustamata DNA-ga replitseeritud rakkudes ei ole p53 parandav aktiivsus vajalik ja inaktiveeritakse teise valgu, onkogeeni MDM2 E3 ubikvitiini ligaasiga.
Tervete rakkude vohamine ja paljunemine, kahjustatud rakkude parandamine ja ebaõnnestunud parandamise või olulise kahjustusega rakkude kõrvaldamine sõltuvad p53 ja MDM2 vahelisest reguleeritud interaktsioonist ehk "käepigistusest".
Tundub, et elevantidel on 40 alleeli või versiooni kahekümnest p53 geenist, kuid igaüks neist on struktuurilt veidi erinev. See annab elevantidele suurema hulga molekulaarseid vähivastaseid koostoimeid kui inimestel, kellel on vaid kaks alleeli ühest geenist.
Tänu biokeemilisele analüüsile ja arvutisimulatsioonidele suutsid teadlased eristada käepigistuse interaktsiooni elevandi erinevate p53 isovormide ja MDM2 vahel. Nad leidsid, et väikesed variatsioonid molekulaarses järjestuses põhjustavad iga p53 molekuli jaoks erinevaid molekulaarstruktuure. Väiksemad struktuursed variatsioonid muudavad oluliselt isovormi kolmemõõtmelist struktuuri ja käepigistust p53 ja MDM2 vahel.
Uurimisrühm leidis, et kodeerivate järjestuste ja molekulaarstruktuuri muutuste tõttu pääsesid mitmed p53 interaktsioonist MDM2-ga, mis tavaliselt põhjustaks nende inaktiveerimise.
Kaasautor professor Robin Fåhraeus, INSERM, Pariis, ütles: "See on põnev areng, et mõista, kuidas p53 aitab kaasa vähi arengu ennetamisele. Inimestel vastutab sama p53 valk otsustamise eest, kas rakud peaksid lõpetama proliferatsiooni või minema apoptoosi, kuid kuidas p53 selle otsuse teeb, on olnud raske selgitada. Mitmete p53 isovormide olemasolu elevantidel, kellel on erinev võime MDM2-ga suhelda, pakub põnevat uut lähenemisviisi, et heita uut valgust p53 kasvaja supressori aktiivsusele.
Vastav autor dr Konstantinos Karakostis, Barcelona autonoomne ülikool, märkida: "Konseptuaalselt loob struktuurselt modifitseeritud p53 kogumite kogunemine, mis kollektiivselt või sünergistlikult kaasreguleerib vastuseid erinevatele pingetele rakus, loob alternatiivse mehaanilise rakuregulatsiooni mudeli, millel on biomeditsiiniliste rakenduste jaoks suur potentsiaalne tähtsus."
Ajakirja viide:
- Monikaben Padariya, Mia-Lyn Jooste jt. Elephant arendas välja p53 isovormid, mis pääsevad MDM2-vahendatud repressioonide ja vähi eest. Molekulaarbioloogia ja evolutsioon, 39. köide, 7. väljaanne, juuli 2022, msac149. DOI: 10.1093/molbev/msac149
