Mis põhjustab Alzheimeri tõbe? Teadlased mõtlevad vastuse ümber.

See on alguses sageli peen. Kaotatud telefon. Unustatud sõna. Vastamata kohtumine. Selleks ajaks, kui inimene astub arsti kabinetti, muretsedes unustuse või tunnetuse häirete pärast, on muutused tema ajus juba ammu käimas – muutused, mida me veel ei tea, kuidas peatada või tagasi pöörata. Alzheimeri tõvel, mis on kõige levinum dementsuse vorm, ei saa ravida.

"Te ei saa palju teha. Puuduvad tõhusad ravimeetodid. Ravimit pole,” ütles Pennsylvania neurodegeneratiivsetele haigustele spetsialiseerunud käitumuslik neuroloog Riddhi Patira.

See lugu ei pidanudki nii minema.

Kolm aastakümmet tagasi arvasid teadlased, et on amüloidkaskaadi hüpoteesina tuntud idee abil murdnud meditsiinilise mõistatuse, mis põhjustab Alzheimeri tõbe. Ta süüdistas valku nimega amüloid-beeta kleepuvate toksiliste naastude moodustamises neuronite vahele, nende tapmises ja sündmuste jada vallandamises, mis muutsid ajuraiskamise.

Amüloidkaskaadi hüpotees oli lihtne ja "võrgutavalt veenev", ütles Scott Väike, Columbia ülikooli Alzheimeri tõve uurimiskeskuse direktor. Ja idee suunata ravimid amüloidnaastudele, et peatada või takistada haiguse progresseerumist, võttis tormi.

Aastakümneid tehtud tööd ja miljardeid dollareid kulus kümnete amüloidnaastude sihtmärgiks olnud ravimiühendite kliiniliste uuringute rahastamiseks. Kuid peaaegu ükski katsetest ei näidanud selle haigusega patsientidele olulist kasu.

Ehk kuni septembrini, mil farmaatsiahiiud Biogen ja Eisai teatas et 3. faasi kliinilises uuringus näitasid amüloidivastast ravimit lekanemabi võtnud patsiendid kognitiivse tervise halvenemist 27% vähem kui platseebot saanud patsientidel. Eelmisel nädalal avalikustasid ettevõtted andmed, mis on nüüd avaldatud New England Journal of Medicine, põnevil publikule koosolekul San Franciscos.

Kuna Alzheimeri tõbi progresseerub 25 aasta jooksul, on lootus, et varases staadiumis Alzheimeri tõvega inimestele manustatav lekanemab aeglustab seda progresseerumist, ütles. Paul Aisen, Lõuna-California ülikooli Kecki meditsiinikooli neuroloogiaprofessor. Haiguse kergemate staadiumite pikendamisega võib ravim anda inimestele rohkem aastaid iseseisvust ja rohkem aega oma rahaasjade korraldamiseks enne institutsionaliseerimist. "Minu jaoks on see tõesti oluline," ütles ta.

Mõned loodavad vähem, et tulemused näitavad olulist erinevust. "See ei erine midagi sellest, mida nägime varasemates katsetes," ütles Patira.

"Kliiniliselt olulist erinevust ilmselt pole, " ütles Eric Larson, Washingtoni ülikooli meditsiiniprofessor. Skaalal, mida ettevõtted kasutasid efektiivsuse testimiseks – arvutatuna patsiendi ja tema hooldajatega tehtud intervjuude põhjal nende mälu, otsustusvõime ja muude kognitiivsete funktsioonide kohta – olid nende tulemused statistiliselt olulised, kuid tagasihoidlikud. Ja statistiline olulisus, mis tähendab, et tulemused ei olnud tõenäoliselt juhuslikud, ei võrdu alati kliinilise tähtsusega, ütles Larson. Näiteks võib languse määra erinevus olla hooldajatele märkamatu.

Veelgi enam, teated mõnede osalejate ajuturse ja kahe surmajuhtumi kohta, mida ettevõtted eitavad, on ravimist põhjustatud, on mõnel juhul mures ravimi ohutuse pärast. Kuid Alzheimeri tõve meditsiin on valdkond, mis on pigem pettumuste kui eduga harjunud, ja isegi Roche'i teade, et teine ​​kauaoodatud ravim gantenerumab kukkus 3. faasi kliinilistes uuringutes läbi, ei vähendanud lekanemabiuudiste üle elevust.

Kas need tulemused tähendavad, et amüloidkaskaadi hüpotees oli õige?

Mitte tingimata. See viitab mõnele teadlasele, et suurema meelitamise korral võib amüloidi sihtimine siiski viia tõhusate ravimiteni. "Ma olen vaimustuses," ütles Rudy Tanzi, Massachusettsi üldhaigla uurija. Lecanemab ei paku "täheefekti", tunnistas ta, kuid see on "kontseptsiooni tõend", mis võib potentsiaalselt viia tõhusamate ravimiteni või suurema efektiivsuseni, kui seda varem võtta.

Paljud teadlased pole aga selles veendunud. Nende jaoks viitavad nende ja varasemate uuringute väikesed kuni olematud toime suurused sellele, et amüloidnaastud ei ole haiguse põhjuseks. Amüloid on "rohkem suits, mitte tuli ... mis jätkab neuronites märatsemist," ütles Small.

Mitte surnud, kuid ebapiisav

Lecanemabi tohutu mõju ei üllatanud ega avaldanud muljet Ralph Nixon, New Yorgi Nathan S. Kline'i psühhiaatriliste uuringute instituudi dementsuse uurimiskeskuse teadusdirektor. "Kui see oli teie eesmärk jõuda sellesse punkti, et võita selle hüpoteesi, siis kasutate madalaimat võimalikku latti, mida ma suudan välja mõelda," ütles ta.

Nixon on töötanud Alzheimeri tõve uurimise kaevikutes alates amüloidkaskaadi hüpoteesi esimestest päevadest. Kuid ta on olnud juht selle haiguse dementsuse põhjuste alternatiivse mudeli uurimisel - üks paljudest muudest võimalikest mudelitest, mida paljude teadlaste sõnul amüloidi seletuse kasuks eirati, hoolimata selle kasulike tulemuste puudumisest.

Hiljutiste avastuste voog on teinud selgeks, et Alzheimeri tõve põhjustena võivad muud mehhanismid olla vähemalt sama olulised kui amüloidkaskaad. Väita, et amüloidi hüpotees on surnud, oleks selle ületähtsus, ütles Donald Weaver, Toronto Krembili Ajuinstituudi kaasdirektor, kuid "Ma ütleksin, et amüloidi hüpotees on ebapiisav."

Haiguse esilekerkivad uued mudelid on keerulisemad kui amüloidi seletus ja kuna need alles kujunevad, pole veel selge, kuidas mõned neist võivad lõpuks ravida saada. Kuid kuna nad keskenduvad rakkude tervist mõjutavatele põhimehhanismidele, võib nende kohta õpitu kunagi tasuda paljude erinevate meditsiiniliste probleemide, sealhulgas vananemise peamiste mõjude jaoks uutes ravimeetodites.

Paljud selle valdkonna töötajad, sealhulgas mõned, kes seisavad endiselt amüloidkaskaadi hüpoteesi taga, nõustuvad, et ajuvoltides toimub keerulisem lugu. Kui kunagi vaikiti need alternatiivsed ideed ja visati vaiba alla, siis nüüd on valdkond oma tähelepanu avardanud.

Nixoni kabineti seinal ripub komplekt raamitud mikroskoopiafotosid, mis on tehtud Alzheimeri tõvega patsiendi ajust, mis tehti peaaegu 30 aastat tagasi tema laboris. Nixon osutab fotodel olevale mahukale lillale laigule.

"Nägime samu asju, mida nägime hiljuti ... 1990ndatel," ütles Nixon. Kuid eelarvamuste tõttu amüloidnaastude kohta ei suutnud ta ega ta kolleegid neid laike ära tunda selle eest, mis need tegelikult olid. Isegi kui nad oleksid seda teinud ja kui nad oleksid sellest kellelegi rääkinud, oleksime sel ajal põllult välja jooksnud, ütles ta. "Ma suutsin ellu jääda piisavalt kaua, et nüüd inimesed usuksid."

Kahtlased plaadid

Alzheimeri tõbe uurivad teadlased toovad oma töösse sageli sügavat kirge, mitte ainult seetõttu, et see tegeleb suure terviseprobleemiga, vaid seepärast, et see tabab sageli kodu lähedal. See on kindlasti nii Kyle Travaglini, Alzheimeri tõve uurija Alleni ajuteaduse instituudis Seattle'is.

2011. aasta kuumal augustipäeval, kui Travaglini alustas oma esmakursust Los Angelese California ülikoolis, tervitas ta oma vanavanemaid kolledžikülastusele. Poisina oli ta veetnud palju õnnelikke tunde oma vanaemaga San Diegos Jaapani sõprusaias jalutades, nii et tundus õige, et nad peaksid koos UCLA ülikoolilinnakusse tuuritama.

Ta jalutas koos vanavanematega ülikooli hiiglaslike mändide vahel ja üle selle tohutute avatud väljakute. Nad heitsid pilgu romaani stiilis ehitatud hoonete kaunitele tellistest ja plaatidest fassaadidele. Tema säravad vanavanemad küsisid temalt kõige kohta, millest nad möödusid. "Mis hoone see on?" küsiks tema vanaema.

Siis vaatas ta samasse hoonesse ja küsis uuesti. Ja jälle.

"See ringkäik oli siis, kui ma esimest korda märkasin, et midagi on tõesti valesti," ütles Travaglini. Järgnevatel aastatel süüdistas vanaema oma unustamises sageli väsimust. "Ma arvan, et ta ei tahtnud kunagi, et me seda näeksime," ütles ta. "See oli palju maskeerimist." Lõpuks diagnoositi tema vanaemal Alzheimeri tõbi, täpselt nagu tema ema ja kümned miljonid teised inimesed üle maailma.

Tema vanaisa oli alguses vastu mõttele, et tal on Alzheimeri tõbi, nagu Patira sõnul teevad sageli patsientide abikaasad. See eitamine muutus lõpuks frustratsiooniks, et nad ei saanud midagi teha, ütles Travaglini.

Vanadus ei taga Alzheimeri tõve arengut, kuid see on suurim riskitegur. Ja kuna ülemaailmne keskmine eluiga pikeneb, jääb Alzheimeri tõbi rahvatervise suureks koormaks ja kaasaegse meditsiini üheks suurimaks lahendamata saladuseks.

Alates mäluhäiretest ja kognitiivsete funktsioonide langusest mõjutab haigus lõpuks käitumist, kõnet, orientatsiooni ja isegi inimese liikumisvõimet. Kuna elav inimese aju on keeruline ja sellega tehtavad katsed on suures osas võimatud, peavad teadlased sageli toetuma selle haiguse näriliste mudelitele, mis ei pruugi alati inimestele kaasa tuua. Veelgi enam, Alzheimeri tõbe põdevatel patsientidel on sageli samal ajal ka muud tüüpi dementsused, mistõttu on raske mõista, mis täpselt ajus toimub.

Kuigi me ei tea siiani, mis Alzheimeri tõbe põhjustab, on meie teadmised selle haiguse kohta järsult kasvanud alates 1898. aastast, mil Viini ülikooli teise psühhiaatriakliiniku arst Emil Redlich kasutas esimest korda sõna "naastud" kirjeldamaks seda, mida ta nägi kahe patsiendi ajus, kellel oli diagnoositud "seniilne dementsus". 1907. aastal kirjeldas Saksa psühhiaater Alois Alzheimer naastude, sasipundaride ja atroofia esinemist, mida visualiseeriti hõbedase värvimise tehnikaga, Auguste Deteri, naise, kes suri 55-aastaselt preseniilse dementsuse tõttu, ajus. Samal aastal teatas Tšehhi psühhiaater Oskar Fischer 12 naastude juhtumist, mida ta nimetas "druseniks" pärast saksakeelset sõna, mis tähistab kivis olevat õõnsust, mille sisemus on kristallidega vooderdatud.

1912. aastaks oli Fischer tuvastanud kümneid naastudega dementsusega patsiente ja ta oli kirjeldanud nende juhtumeid enneolematult üksikasjalikult. Ometi otsustas Emil Kraepelin, kaasaegse psühhiaatria rajaja ja Saksamaal Müncheni psühhiaatriakliiniku Alzheimeri tõve juht, nimetada haigusseisundiks "Alzheimeri tõbi". Fischer ja tema panused läksid aastakümneteks kaduma pärast seda, kui Gestapo ta 1941. aastal vahistas ja natside poliitilisse vanglasse viidi, kus ta suri.

Järgmise paarikümne aasta jooksul kogunes haiguse kohta rohkem teadmisi, kuid see jäi huvipakkuvaks valdkonnaks. Larson meenutab, et kui ta oli 1970. aastatel arstitudeng, eirasid teadlased Alzheimeri tõbe ikka veel enamasti – nagu ka vananemist üldiselt. Aktsepteeriti, et kui sa vanaks saad, ei suutnud sa enam asju meeles pidada.

Nende vanaduse seisundite "ravi" võib olla ahistav. "Inimesed seoti toolidele ja inimestele anti ravimeid, mis tegid nende seisundi hullemaks," ütles Larson. Kõik arvasid, et dementsus on lihtsalt vananemise tagajärg.

Kõik see muutus aga 1980. aastatel, kui mitmed paberid kinnitasid kriitilise järelduse, et eakate dementsusega patsientide ja nooremate preseniilse dementsusega patsientide aju nägid välja ühesugused. Arstid ja teadlased mõistsid, et dementsus ei pruugi olla ainult vanaduse tagajärg, vaid ka diskreetne ja potentsiaalselt ravitav haigus. Siis hakkas tähelepanu tulema. „Põld on lihtsalt juba aastakümneid lõhkenud,“ ütles Larson.

Alguses oli palju ebamääraseid ja kontrollimatuid teooriaid selle kohta, mis võib Alzheimeri tõbe põhjustada, alates viirustest ja alumiiniumist kokkupuutest keskkonnatoksiinidega ja udusest ideest, mida nimetatakse "kiirenenud vananemiseks". Pöördepunkt saabus 1984. aastal, kui George Glenner ja Caine Wong California ülikoolist San Diegos avastasid, et Alzheimeri tõve naastud ja Downi sündroomiga (kromosomaalse häire trisoomia 21) inimeste ajus olevad naastud on valmistatud sama amüloid-beeta valk. Amüloidnaastude moodustumine Downi sündroomi korral oli geneetiliselt ajendatud, nii et kas see võib tähendada, et sama kehtib ka Alzheimeri tõve puhul?

Kust see amüloid-beeta pärineb, jäi ebaselgeks. Võib-olla vabastasid selle neuronid ise või tuli see mujalt kehast ja imbus vere kaudu ajju. Kuid äkki tekkis teadlastel tõenäoliselt kahtlus, et järgnenud neurodegeneratsioon on süüdi.

Glenneri ja Wongi artikkel juhtis tähelepanu ideele, et amüloid võib olla Alzheimeri tõve algpõhjus. Kuid selleks kulus geneetiline leid John HardyLondoni St. Mary haigla meditsiinikooli laborisse, et elektrifitseerida teadlaskonda.

Perekonna needus 23

See algas ühel õhtul 1987. aastal, kui Hardy sõelu läbi oma laual olevat kirjahunnikut. Kuna ta oli püüdnud paljastada geneetilisi mutatsioone, mis võivad viia Alzheimeri tõveni, oli ta koos oma meeskonnaga postitanud Alzheimeri seltsi uudiskirja kuulutuse, paludes abi perekondadelt, kus haigus oli haigestunud rohkem kui ühel inimesel. Kirjad olid saabunud vastuseks. Hardy alustas lugemist virna ülaosast, kuid esimene kiri, mille meeskond sai – see, mis muutis kõike –, oli allosas.

„Ma … arvan, et mu perekond võiks olla kasulik,” seisis Nottinghami kooliõpetaja Carol Jenningsi kirjas. Jenningsi isal ja mitmel tema tädil ja onul diagnoositi 50ndate keskel Alzheimeri tõbi. Teadlased saatsid õe Jenningsilt ja tema sugulastelt vereproove koguma, kelle Hardy muutis oma töös perekonnaks 23 anonüümseks (kuna Jenningsi kiri oli 23., mille ta luges). Järgmise paari aasta jooksul sekveneerisid nad perekonna geene, otsides ühist mutatsiooni, mis võiks olla Rosetta kivi seisundi mõistmiseks.

20. novembril 1990 seisid Hardy ja tema meeskonnakaaslased oma labori kabinetis ja kuulasid oma kolleegi. Marie-Christine Chartier-Harlin kirjeldada oma geneetilise järjestuse uusimaid tulemusi. "Niipea, kui ta mutatsiooni leidis, teadsime, mida see tähendab," ütles Hardy. Jenningsi perekonnas esines mutatsioon amüloidi prekursorvalgu (APP) geenis, mille teadlased eraldasid esimest korda vaid paar aastat tagasi. Nagu nimigi ütleb, on APP molekul, mille ensüümid lõhustavad, moodustades amüloid-beeta; mutatsioon põhjustas amüloidi ületootmise.

Hardy kiirustas sel päeval koju ja mäletab, et ta ütles oma naisele, kes imetas nende esimest last, kui ta uudiseid kuulas, et see, mida nad just avastasid, "muutab meie elu".

Mõni kuu hiljem, jõulude paiku, korraldas Hardy ja tema meeskond Nottinghami haigla geriaatrilises kliinikus konverentsi, et tutvustada oma tulemusi Jenningsile ja tema perele. Hardy mäletab, et oli üks õde, kes ütles: "Jumal tänatud, see on minust puudust tundnud." Kuid pärast temaga koos veedetud aega oli Hardyle selge, et see polnud nii; kõik teised pereliikmed teadsid juba, et ka temal on see haigus.

Hardy ütles, et Jenningsi perekond oli kergelt usklik. Nad rääkisid pidevalt, et võib-olla valiti nad uurimistöös abiks. Nad olid ahastuses, kuid oma panuse üle uhked – nagu peabki, ütles Hardy.

Järgmisel veebruaril Hardy ja tema meeskond avaldas oma tulemused in loodus, klammerduvad maailmas APP mutatsioon ja selle tähtsus. Alzheimeri tõve vorm, mida Jenningsi perekond põeb, on haruldane, mõjutades maailmas vaid umbes 600 perekonda. Inimestel, kelle vanem on mutatsiooni kandja, on 50% tõenäosusega pärida ja haigusseisund välja arendada – kui nad seda teevad, on peaaegu kindel, et neil tekib see enne 65. eluaastat.

Keegi ei teadnud, kui kaugele võivad ulatuda sarnasused Jenningsi tüüpi päriliku Alzheimeri tõve ja palju tavalisema hilise algusega vormi vahel, mis tavaliselt esineb pärast 65. eluaastat. Siiski oli avastus vihjav.

Järgmisel aastal, pikal nädalavahetusel, kirjutasid Hardy ja tema kolleeg Gerald Higgins trükki maamärgiline perspektiiv mis kasutas esimest korda terminit "amüloidkaskaadi hüpotees". "Kirjutasin minu arvates lihtsa artikli, milles öeldakse, et kui amüloid põhjustab antud juhul haigust, siis võib-olla on kõigil juhtudel põhjus amüloid," ütles Hardy. "Ma lihtsalt kirjutasin selle ja saatsin selle aadressile teadus ja nad võtsid selle ilma muudatusteta. Ta ei näinud ette, kui populaarseks see muutub: seda on nüüd tsiteeritud üle 10,000 XNUMX korra. See ja varasem ülevaade, mille avaldas Dennis SelkoeHarvardi meditsiinikooli ning Bostoni Brighami ja naistehaigla teadlasest sai uue amüloidkaskaadi hüpoteesi alusdokument.

Neile algusaegadele tagasi vaadates arvasin, et "amüloidivastased ravid oleksid nagu võlukuuli," ütles Hardy. "Ma kindlasti ei arva seda praegu. Ma ei usu, et keegi nii arvab."

Lekkivad happekotid

Teadlased hakkasid peagi kogunema amüloidkaskaadi hüpoteesi ilu ja lihtsuse poole ning tekkis kollektiivne eesmärk naastude sihtimine ja nendest vabanemine Alzheimeri tõve raviks.

1990. aastate alguses muutus valdkond oma mõtlemises monoliitseks, ütles Nixon. Kuid tema ja mõned teised polnud selles veendunud. Mõte, et amüloid tappis neuroneid alles pärast selle sekretsiooni ja rakkude vahel ladestumist, oli tema jaoks vähem loogiline kui võimalus, et amüloid kogunes neuronitesse ja tappis need enne vabanemist.

Nixon järgis Harvardi meditsiinikoolis teistsuguse teooria lõime. Sel ajal oli Harvardis üks esimesi ajupanku riigis. Kui keegi suri ja oma aju teadusele annetas, lõigati see viiludeks ja külmutati miinus 80 kraadi Celsiuse järgi hilisemaks uurimiseks. "See oli tohutu operatsioon," ütles Nixon ja mis muutis Harvardi Alzheimeri tõve uurimise keskuseks.

Ühel päeval lülitas Nixon sisse mikroskoobi ja suunas selle teatud ensüümide vastaste antikehadega värvitud ajulõigule. Läbi mikroskoobi valguse nägi ta, et antikehad kogunesid rakkudest väljapoole jäävatele naastudele. See oli tohutult üllatav: kõnealuseid ensüüme nähti tavaliselt ainult organellides, mida nimetatakse lüsosoomideks. "See viitas meile, et lüsosoom oli ebanormaalne ja lekib need ensüümid välja," ütles Nixon.

Belgia biokeemik Christian de Duve, kes avastas lüsosoomid 1950. aastatel, nimetas neid mõnikord "enesetapukottideks", kuna need on olulised (kuid tol ajal halvasti mõistetud) protsessis, mida nimetatakse autofagiaks ("enesesöömine"). Lüsosoomid on membraani vesiikulid, mis sisaldavad happelist ensüümide segu, mis purustab vananenud molekulid, organellid ja kõik muu, mida rakk enam ei vaja, sealhulgas potentsiaalselt kahjulikud valesti volditud valgud ja patogeenid. Autofagia on oluline protsess, kuid see on eriti oluline neuronite jaoks, sest erinevalt peaaegu kõigist teistest keharakkudest ei jagune küpsed neuronid ega asenda end ise. Nad peavad suutma eluaeg ellu jääda.

Kas külgnevate neuronite osad degenereerusid ja lekisid ensüüme? Kas neuronid lagunesid täielikult? Mis iganes juhtus, vihjas see, et naastud ei olnud lihtsalt amüloidi saadused, mis kogunesid neuronite vahele ja tapavad neid. Midagi võib neuronites endis valesti minna, võib-olla isegi enne naastude moodustumist.

Kuid Selkoe ja teised kolleegid Harvardist ei jaganud Nixoni entusiasmi lüsosomaalsete leidude suhtes. Nad ei suhtunud sellesse ideesse vaenulikult ja kõik jäid kollegiaalseks. Nixon töötas isegi Tanzi väitekirjade komisjonis, kes oli selle nimetanud APP geeni ja oli üks esimesi, kes selle isoleeris ning kellest oli saanud amüloidkaskaadi hüpoteesi tulihingeline pooldaja.

"Kõik need inimesed olid sõbrad. … Meil ​​olid lihtsalt erinevad vaated,” ütles Nixon. Ta meenutab, et nad õnnitlesid hästi tehtud töö eest, kuid tema sõnul oli alatooniga: "Me isiklikult ei arva, et see on Alzheimeri tõve puhul nii oluline kui amüloid-beeta lugu. Ja meid see ausalt öeldes ei huvita."

Alternatiivid pole lubatud

Vaevalt oli Nixon ainus, kes toitis alternatiive amüloidkaskaadi hüpoteesile. Mõned teadlased arvasid, et vastus võib peituda tau puntrates – ebanormaalsetes valkude kimpudes neuronites, mis on samuti Alzheimeri tõve tunnused ja veelgi tihedamalt seotud kognitiivsete sümptomitega kui amüloidnaastud. Teised arvasid, et ülemäärane või valesti paigutatud immuunaktiivsus võib põletikku tekitada ja kahjustada õrna närvikude. Teised aga hakkasid kahtlustama düsfunktsioone kolesterooli metabolismis või neuroneid toitavates mitokondrites.

Kuid hoolimata alternatiivsetest teooriatest oli 1990. aastate lõpuks amüloidkaskaadi hüpotees biomeditsiinilise uurimisasutuse selge lemmik. Rahastamisagentuurid ja farmaatsiaettevõtted hakkasid amüloidivastaste ravimite ja kliiniliste uuringute väljatöötamisse investeerima miljardeid. Vähemalt suhtelise rahastamise osas pühiti alternatiivid vaiba alla.

Tasub mõelda, miks. Kuigi amüloidi hüpoteesi peamised elemendid olid endiselt šifr, näiteks kust amüloid pärines ja kuidas see neuroneid tappis, oli idee mõnes mõttes hiilgavalt spetsiifiline. See osutas molekulile; see osutas geenile; see viitas strateegiale: haiguse peatamiseks vabanege nendest naastudest. Kõigile, kes soovisid meeleheitlikult Alzheimeri tõve viletsust lõpetada, pakkus see vähemalt tegevusplaani.

Seevastu teised teooriad olid endiselt suhteliselt vormitud (väikesel määral seetõttu, et neile polnud nii palju tähelepanu pööratud). Seistes silmitsi valikuga, kas taotleda amüloidil põhinevaid ravimeetodeid või püüda saavutada hägune midagi – enamat kui amüloid, tegid meditsiini- ja farmaatsiaringkonnad selle, mis tundus ratsionaalne.

"Toimus omamoodi darwinlik ideede konkurss, milliseid neist testitakse," ütles Hardy, "ja amüloidi hüpotees võitis."

Aastatel 2002–2012 keskendus 48% väljatöötamisel olevatest Alzheimeri tõve ravimitest ja 65.6% kliinilistest uuringutest amüloid-beetale. Vaid 9% ravimitest olid suunatud tau sasipundardele, mis on ainsad peale amüloidi ja mida peeti haiguse võimalikeks põhjusteks. Kõigi ülejäänud ravimikandidaatide eesmärk oli kaitsta neuroneid degeneratsiooni eest, et pärast selle algust haiguse tagajärgede eest pehmendada. Vaevalt oli pildil alternatiive amüloidkaskaadi hüpoteesile.

Kui ainult amüloidile keskendunud ravimid oleksid töötanud.

Narkootikumid ja purunenud lootused

Ei läinud kaua aega, kuni uimastikatsete ja amüloidi hüpoteesi eksperimentaalsete testide tulemused hakkasid ilmnema pettumust valmistavate tulemusteni. 1999. aastal lõi ravimifirma Elan vaktsiini, mille eesmärk oli koolitada immuunsüsteemi amüloidvalku ründama. Ettevõte peatas aga katsetamise 2002. aastal, kuna mõnel vaktsiini saanud patsiendil tekkis ohtlik ajupõletik.

Järgnevatel aastatel testisid mitmed ettevõtted amüloidivastaste sünteetiliste antikehade toimet ja leidsid, et need ei põhjustanud Alzheimeri tõvega patsientide kognitsiooni muutusi. Teised ravimiuuringud olid suunatud ensüümidele, mis lõikasid amüloid-beetat algsest APP-valgust, ja mõned püüdsid eemaldada patsientide ajus olevaid naastud. Ükski neist ei töötanud ootuspäraselt.

2017. aastaks loeti 146 Alzheimeri tõve raviks mõeldud ravimikandidaati ebaõnnestunuks. Ainult neli ravimit oli heaks kiidetud ja need ravisid haiguse sümptomeid, mitte selle aluseks olevat patoloogiat. Tulemused olid nii pettumust valmistavad, et 2018. aastal loobus Pfizer Alzheimeri tõve uurimisest.

2021 läbi mis võrreldi 14 peamise uuringu tulemusi, kinnitas, et rakuvälise amüloidi vähendamine ei parandanud oluliselt kognitsiooni. Samuti esines ebaõnnestumisi katsetes, mis keskendusid muudele sihtmärkidele peale amüloidi, nagu põletik ja kolesterool, kuigi nende alternatiivide katseid tehti palju vähem ja seega ka ebaõnnestumisi.

"See oli lihtsalt nii masendav," ütles Jessica Young, Washingtoni ülikooli dotsent. Koolis käies, esmalt rakubioloogiat, seejärel neurobioloogiat ja lõpuks Alzheimeri tõbe uurides, jälgis ta, kuidas kliiniline uuring pärast seda ebaõnnestus. Ta ütles, et see oli masendav noorematele teadlastele, kes tõesti tahtsid midagi muuta. "Nagu, kuidas me sellest üle saame? See ei tööta."

Üks lühike särav täpp siiski oli. Autorid, et 2016. aastal näitas Biogeni väljatöötatud ravimi aducanumabi varajane uuring lubadust vähendada amüloidnaastud ja aeglustada Alzheimeri tõvega patsientide kognitiivset langust. teatatud loodus.

Kuid 2019. aastal lõpetas Biogen nende 3. faasi kliinilise uuringu, öeldes, et aducanumab ei töötanud. Järgmisel aastal, pärast andmete uuesti analüüsimist ja järeldust, et aducanumab töötas siiski ühes uuringus - tagasihoidlikult, patsientide alamrühmas -, taotles Biogen toidu- ja ravimiametilt ravimi heakskiitu.

FDA kiitis aducanumabi heaks 2021. aastal oma teadusnõustajate vastuväidete tõttu, kes väitsid, et selle eelised tunduvad liiga marginaalsed, et kaaluda üles selle riske. Isegi mitmed amüloidi hüpoteesile truud teadlased olid otsusest vihased. Medicare otsustas ravimi maksumust mitte katta, nii et ainsad inimesed, kes võtavad aducanumabi, on kliinilistes uuringutes või saavad selle eest oma taskust maksta. Pärast kolm aastakümmet kestnud ülemaailmset uurimistööd, mis keskendusid peamiselt amüloidi hüpoteesile, on aducanumab ainus heakskiidetud ravim, mille eesmärk on haiguse progresseerumise aeglustamine neurobioloogias.

"Teil võib olla kõige ilusam hüpotees, kuid kui see ei anna terapeutilist efektiivsust, pole see midagi väärt," ütles Nixon.

"Veel üks katse"

Muidugi ei tähenda kliiniliste uuringute ebaõnnestumised tingimata, et teadus, millel need põhinevad, on kehtetu. Tegelikult on amüloidihüpoteesi pooldajad sageli väitnud, et paljud ravikatsed võisid ebaõnnestuda, kuna uuringutesse kaasatud patsiendid ei saanud amüloidivastaseid ravimeid haiguse progresseerumisel piisavalt varakult.

Selle kaitseprobleem on see, et kuna keegi ei tea kindlalt, mis Alzheimeri tõbe põhjustab, ei saa kuidagi teada, kui varakult tuleb sekkuda. Riskitegurid võivad tekkida siis, kui olete 50-aastane või 15-aastane. Kui need ilmnevad väga varajases eas, kas need on aastakümneid hiljem ilmneva seisundi lõplikud põhjused? Ja kui kasulik võib potentsiaalne ravi olla, kui see tuleb nii varakult välja kirjutada?

"Amüloidi hüpotees on aja jooksul arenenud nii, et iga kord, kui on uus leidude kogum, mis seab selle mõne aspekti kahtluse alla, muutub see erinevaks hüpoteesiks," ütles Nixon. Kuid põhieeldus, et ekstratsellulaarsed amüloidnaastud on kõigi teiste patoloogiate käivitajad, on jäänud samaks.

Alternatiivsete teooriate kallal töötavale teadlasele Smallile on mõned amüloidkaskaadi toetajad, kes hoiavad julgustavate tulemuste nimel jätkuvalt hinge kinni, "on kiretutest teadlastest muutunud ideoloogilisemaks ja religioossemaks". "Nad on sellises iseteostavas maailmas, kus on alati "ainult üks eksperiment". Sellel pole teaduslikku mõtet."

Veelgi enam, Small märgib, et kuigi uimastikatsetused olid segaduses, torkasid uued teaduslikud avastused augud ka põhihüpoteesis. Näiteks neuroimaging uuringud kinnitasid varasemaid lahkamise tulemusi, et mõned inimesed, kes surid ulatuslike amüloidiladestuste tõttu ajus, ei kannatanud kunagi dementsuse või muude kognitiivsete probleemide all.

Ebaõnnestumised annavad suurema tähtsuse ka „anatoomilisele mittevastavusele” kui Alzheimer märkida rohkem kui sada aastat tagasi: kahes ajupiirkonnas, kust Alzheimeri tõve närvipatoloogia alguse saab – hipokampuses ja lähedalasuvas entorhinaalses ajukoores – on amüloidnaastude kogunemine üldiselt kõige väiksem. Selle asemel ladestuvad amüloidnaastud esmalt eesmise ajukoorega, mis osaleb haiguse hilisemates staadiumides ja ei näita palju rakusurma, ütles Small. Amüloidi ja tau ladestumise esmakordse ilmnemise ja haiguse neuraalse surma ja kognitiivse languse vahel võib mööduda aastakümneid, mis tekitab küsimusi nende vahelise põhjusliku seose kohta.

Hüpotees sai uue löögi eelmise aasta juulis, kui pommuudis artikkel in teadus selgus, et andmed mõjukas 2006 loodus paber amüloidnaastude seostamine Alzheimeri tõve kognitiivsete sümptomitega võib olla välja mõeldud. Dokumendi väidetav seos oli veennud paljusid teadlasi sel ajal amüloiditeooriate poole püüdlema. Paljude jaoks lõi uus väljapanek amüloiditeoorias "suure mõlgi", ütles Patira.

Aisen tõdeb, et teadus peaks julgustama teadlasi kasutama erinevaid lähenemisviise. "Kuid muidugi on akadeemilises meditsiinis ja kaubandusteaduses kõigil tulemustest palju aru saada," ütles ta. "Karjäär sõltub vastusest."

Ja amüloidi hüpoteesil oli palju ratsutamist. Alzheimeri tõve jaoks üheainsa ravimi väljatöötamiseks kulub keskmiselt rohkem kui kümme aastat ja 5.7 miljardit dollarit. "Farmaatsiaettevõtted ei ole häbelik, kui nad ütlevad, et nad on sellesse investeerinud miljardeid dollareid," ütles Nixon.

Võib-olla nende raskete kohustuste ja amüloidi hüpoteesil avalikkuse tähelepanu all oleva peaaegu lukustuse tõttu seisid mõned teadlased silmitsi survega sellega nõustuda isegi pärast seda, kui selle ebaõnnestunud tulemused olid selged.

Kui Travaglini oli 2015. aastal Stanfordi ülikooli esimese aasta magistrant, tõmbas ta oma doktoritöö fookusesse Alzheimeri tõve uurimise. See tundus loomuliku valikuna: tema vanaemal oli haigus ametlikult diagnoositud ja ta oli juba kümneid tunde kulutanud meditsiinikirjandusest teavet, mis võiks teda aidata. Ta küsis nõu kahelt professorilt, kes õpetasid tema rakubioloogia tundi.

"Nad olid nagu:" Ärge keskenduge isegi oma klassiprojektile, "" ütles Travaglini. Nad kinnitasid talle, et Alzheimeri tõbi on põhimõtteliselt juba lahendatud. "See saab olema amüloid," mäletab ta nende sõnu. "Seal on amüloidivastased ravimid, mis hakkavad toimima järgmise kahe või kolme aasta jooksul. Ära selle pärast muretse.”

Seejärel läks Travaglini kolmanda professori juurde, kes käskis tal samuti Alzheimeri tõvest hoiduda, mitte sellepärast, et see laheneks, vaid sellepärast, et "see on lihtsalt liiga keeruline". Selle asemel tegelege Parkinsoni tõvega, ütles professor: teadlastel oli sellest haigusest palju parem arusaam ja see oli palju lihtsam probleem.

Travaglini lükkas oma plaanid töötada Alzheimeri tõvega ja tegi selle asemel oma lõputöö kopsude kaardistamise kohta.

Teadlased, kes olid juba pühendunud Alzheimeri tõve mitte-amüloidsele lähenemisele, ütlevad, et neil tekkis suur vastupanu. Seal oli palju inimesi, kes "kannatasid amüloidinimeste ikke all", ütles Small. Nad ei saanud toetusi ega rahastamist – ja üldiselt ei julgenud nad järgida teooriaid, mida nad tegelikult tahtsid järgida.

"See oli masendav, kui üritasin seal erinevaid lugusid välja tuua," ütles Weaver. Tema mitteamüloiditöö jaoks on olnud "ülesmäge võitlus".

Kui George Perry, San Antonio Texase ülikooli professor, esitas oma teooriad, et amüloid pärineb neuronite seest, "kõik vihkasid seda," ütles ta. "Lõpetasin töö, sest ma ei saanud selle jaoks raha."

"Ei ole mingit suurt vandenõu ega midagi", et keelata alternatiivsed lähenemisviisid, ütles Rick Livesey, Londoni ülikooli kolledži tüvirakkude bioloogia professor. Kuid ta märgib, et "dementsuse uuringute innovatsiooniga on seotud mõned probleemid."

Aastal 2016, Christian BehlSaksamaal Mainzi Johannes Gutenbergi ülikooli meditsiinikeskuse biokeemiaprofessor astus julge sammu ja korraldas kohtumise "Beyond Amyloid", mis on avatud arutelu uute ideede üle Alzheimeri tõve põhjuste kohta. "Mina isiklikult sain üsna palju kriitikat erinevatelt amüloidiväljade kolleegidelt, kellele ei meeldinud idee korraldada selline kohtumine," ütles ta.

Suurenenud endosoomid

Vaatamata takistustele tegid mõned mitteamüloidkaskaadiuuringud 2000. aastate alguses märkimisväärset edu. Eelkõige elavdas aastatuhande vahetusel tehtud kriitiline leid huvi lüsosomaalse seletuse vastu.

Anne Cataldo, Nixoni labori järeldoktor, uuris Harvardi annetatud ajus endosoomideks nimetatavate organellide omadusi. Endosoomid on väga dünaamiline vesiikulite võrgustik, mis paiknevad rakumembraani all ja aitavad lüsosoome. Nende ülesanne on võtta valke ja muid materjale väljastpoolt rakku, neid sorteerida ja saata sinna, kuhu nad peavad minema – mõnikord autofagia jaoks lüsosoomidesse. (Mõelge endosoomidele kui FedExi raku versioonile, ütles Young.)

Cataldo märkas, et Alzheimeri tõvega patsientide ajus olid neuronite endosoomid ebatavaliselt suured, justkui oleks endosoomidel raskusi kogutavate valkude töötlemisega. Kui hävitamiseks kavandatud molekule ei märgitata, ringlusse ei võeta ega tarnita õigesti, võib see endosomaalse-lüsosomaalse raja katkemine vallandada probleemide kaskaadi nii rakkude sees kui ka väljaspool. (Kujutage ette, et FedExi veoautode parki kuhjuvad sortimata, kohaletoimetamata pakid.)

Endosoomide suurenemine võis tunduda lihtsalt suureneva ajupatoloogia tagajärjena, välja arvatud kaks olulist punkti: seda ei juhtunud teiste uuritud neurodegeneratiivsete haigustega inimeste ajus, vaid ainult Alzheimeri tõvega. Ja laienemine algas enne amüloidnaastude ladestumist.

"See leid oli väga pöördeline," ütles Nixon.

Lisaks näitas Cataldo, et endosoomid suurenesid inimestel, kellel ei olnud veel Alzheimeri tõve sümptomeid, kuid kellel oli mutatsioon. APOE4, mis mõjutas nende keha kolesterooliga toimetulemist. APOE4 on hilise algusega Alzheimeri tõve kõige olulisem geneetiline riskitegur. (See on mutatsioon, mida filmi superkangelase Thorina tuntud näitleja Chris Hemsworth sai hiljuti teada.) Inimesed, kellel on üks koopia APOE4 teil on kaks kuni kolm korda kõrgem risk haigestuda Alzheimeri tõvesse; inimestel nagu Hemsworth, kellel on kaks koopiat, on risk kaheksa- kuni kaksteist korda kõrgem.

Cataldo, Nixon ja nende kolleegid avaldas oma leiud 2000. aastal. Sellest ajast alates on tõendid seostanud lüsosoomide häireid probleemidega, mis ulatuvad neurodegeneratiivsetest haigustest kuni "lüsosomaalsete ladestushaigusteni", mille puhul mürgised molekulid kuhjuvad lagunemise asemel lüsosoomidesse. Samuti avastati, et kui APP lõhustatakse neuronites amüloid-beetaks, toimub see nende endosoomides. Ja uuringud on näidanud, et endosomaalne-lüsosomaalne süsteem hakkab vananevates rakkudes rutiinselt aeglustuma ja talitlushäireid tegema – tõsiasi, mis on muutnud need organellid pikaealisuse uurimise kuumadeks teemadeks.

Cataldo suri 2009. aastal ning töö endosoomide kallal Nixoni laboris ja tema kaastöötajatega seiskus. Kuid Small ja tema meeskond olid tol ajal selles uurimisvaldkonnas põlvini. 2005. aastal nad leitud tõendid et teatud endosoomides võib retromeerina tuntud valkude kompleks Alzheimeri tõve korral talitlushäireid põhjustada ja põhjustada endosomaalseid liiklusummikuid, mis põhjustavad amüloidi kogunemist neuronitesse.

Geneetika veenev jõud

Nii nagu geneetikakatsed Hardy laboris ja teistes aitasid esmakordselt amüloidkaskaadi hüpoteesi esile tõsta, tegi geneetika alternatiivsete hüpoteeside puhul viimase 15 aasta jooksul midagi sarnast. "Geneetikat peetakse kindlasti ankruks, mille abil inimesed proovivad asju mõtestada, " ütles Livesey.

Alates 2007. aastast, tuvastasid ulatuslikud genoomi statistilised uuringud kümneid uusi Alzheimeri tõve geneetilisi riske. Need geenid olid üldiselt oma toimelt palju nõrgemad kui APOE4, kuid need kõik suurendasid tõenäosust, et kellelgi võib tekkida Alzheimeri tõbi. Samuti ühendasid nad otseselt haiguse hilise algusega vorme rakkude mitmete biokeemiliste radadega, sealhulgas immuunsüsteemi, kolesterooli metabolismi ja endosomaalse-lüsosomaalse süsteemiga. Paljud neist geenidest olid ka Alzheimeri tõve puhul esimeste seas aktiivsed. Need avastused olid siis, kui teised hakkasid uskuma, et "see on tähendusrikas", ütles Nixon.

Endosoom-lüsosomaalne hüpotees ei muutunud mitte ainult konkreetsemaks; see näis üha tõenäolisemalt olevat Alzheimeri tõve pusle oluline osa.

Amüloidkaskaadi hüpoteesi toetajad usuvad siiski, et geneetika on nende poolel. Ainsad kolm geeni, mis teadaolevalt põhjustavad Alzheimeri tõbe otseselt, mitte ainult suurendavad selle tekkeriski, on valgud APP (Jenningsi perekonna vaev), preseniliin 1 ja preseniliin 2 – ja nende kõigi kolme mutatsioonid põhjustavad amüloidi kuhju. .

"Igaüks, kes seda vaatab ja ütleb, et amüloidi põhjus ei ole, peidab lihtsalt oma pea maa alla või käitub ebausaldusväärselt," ütles Tanzi. "Geneetika teeb teid vabaks."

Kuid uuringud on ka näidanud, et need geenid võivad olla seotud viisil, mis ei sõltu amüloidi hüpoteesist. Näiteks 2010. aastal Nixon ja tema meeskond teatatud et preseniliini 1 mutatsioonid häirisid lüsosomaalset funktsiooni. Tõendid viitasid ka sellele, et kõik kolm põhjuslikku geeni osalevad endosoomide paisumises.

Vaidlused selle üle, mida leiud tähendavad, on endiselt ägedad, kuid paljud Alzheimeri valdkonna teadlased tunnevad oma jalge all mürinat, kuna valdkond nihkub mõttele, et "amüloid ei ole tähtsusetu, kuid see pole ainus asi," ütles Nixon. "Nüüd on [pardal] piisav arv inimesi, et minu arvates on sõnum: "Tehke nüüd oma asju.""

Dementsuse lilled

Nixoni laual on koopia juunikuu numbrist Nature Neuroscience, ja selle kõrval kruus, millele on trükitud väljaande kaas, mille andis talle uuringu juhtiv autor.

Selle väljaande esikaanes teatasid Nixon ja tema meeskond seni ühest võimsaimast tõendist selle kohta, et amüloidi hüpoteesi lihtne versioon on vale ja et midagi sügavamal neuronites on põhimõtteliselt rikkis. Kui nende leiud hiirte ja käputäie inimkudede kohta peavad paika ka järeluuringutes, võivad need kriitiliselt muuta meie arusaama Alzheimeri tõve päritolust.

Uudse sondi abil märgistasid nad fluorestseeruvalt lüsosoomid, mis osalesid autofagiaga hiirtel, kellel oli geneetiliselt indutseeritud Alzheimeri tõbi. Sond võimaldas teadlastel jälgida hiiglasliku konfokaalse mikroskoobi all elavate hiirte haiguse kulgu. Esimene saadud mikrograafidest oli "kõige suurejoonelisem pilt, mida me kunagi kogunud oleme," ütles Nixon. "See oli nii väljaspool kõike, mida olin näinud." See näitas ajus struktuure, mis nägid välja nagu lilled.

Need "lilled" osutusid neuroniteks, mis olid punnis valkude ja molekulide toksiliste akumulatsioonidega. Pärast meeskonnaliikmete vahelist võistlust otsustas meeskond anda neile neuronitele nimeks "PANTHOS", mis tuleneb vanakreeka sõnast lillest (ánthos), millele on lisatud "p" mürki tähistamiseks.

Edasine töö näitas, et PANTHOSE neuronid olid valesti läinud autofagia tooted. Tavaliselt autofagia korral sulanduvad seedeensüüme kandvad väga happelised lüsosoomid jäätmeid kandvate vesiikulitega. Sulandumisel saadakse autolüsosoomina tuntud struktuur, milles jäätmed seeditakse ja seejärel taaskasutatakse rakku. Alzheimeri tõvega hiirtel aga paisusid autolüsosoomid amüloid-beeta ja muude jääkvalkude kogunemisega. Lüsosoomid ja autolüsosoomid ei olnud piisavalt happelised, et ensüümid saaksid jäätmeid seedida.

Neuronid tegid järjest rohkem autolüsosoome, millest igaüks kasvas järjest suuremaks. Varsti torkasid nad rakumembraani, lükates seda väljapoole, moodustades Nixoni nähtud lillekujude kroonlehed. Samuti kogunesid neuroni keskele ummistunud autolüsosoomid, mis sulandusid seal olevate organellidega ja moodustasid amüloidfibrillide kuhjasid, mis hakkasid naastudena välja nägema.

Lõpuks autolüsosoomid lõhkesid ja vabastasid oma mürgised ensüümid, kahjustades ja aeglaselt tappes rakku. Surnud raku sisu lekkis seejärel ümbritsevasse ruumi ja hakkas mürgitama lähedalasuvaid rakke, mis omakorda muutusid enne plahvatust PANTHOSE neuroniteks. Mikroglia, aju immuunsüsteemi osaks olevad rakud, tungisid segamini koristama, kuid selle käigus hakkasid nad kahjustama ka lähedalasuvaid neuroneid.

Nixon ja tema kaastöötajad taipasid ka midagi muud: traditsiooniliste värvimis- ja pildistamismeetoditega oleksid PANTHOSE neuronite sees autolüsosoomidesse kogunevad valkude massid näinud välja täpselt nagu klassikalised amüloidnaastud väljaspool rakke. Ekstratsellulaarsed amüloidnaastud ei tapnud rakke - kuna rakud olid juba surnud.

Nende avastus tähendas, et amüloidivastased ravid oleksid mõttetud. "See on nagu katse ravida haigust kellelgi, kes on kalmistule maetud," ütles Nixon. "Tahvli eemaldamine on hauakivi eemaldamine."

Kuna nende esialgsed leiud olid hiirtel, otsis meeskond sarnaseid PANTHOSE neuroneid inimese proovidest. Teades, mida otsida, leidsid nad need kergesti. Teadlane istub konfokaalse mikroskoobi juhtnuppude juures, mis täitis poole Nixoni labori pimedast ja tolmusest ruumist. Philip Stavrides lülitas fookusvälja üles ja alla ühe inimese Alzheimeri tõve ajuproovi kohal. Mürgiste “lillede” roheliste, punaste ja siniste erksad pursked täitsid mikroskoobi ekraani.

"See on tõesti väga huvitav paber ja samm lähemale põhjusele," ütles Charlotte Teunissen, Amsterdami ülikooli meditsiinikeskuste neurokeemia professor. Ta lisas, et Alzheimeri tõve varajaste häirete mehhanismide mõistmine võib aidata mitte ainult ravimite väljatöötamisel, vaid ka biomarkerite tuvastamisel. Paber "oli erakordne," ütles Perry.

Inimesed on pikka aega vaielnud, milline amüloidi vorm on kõige toksilisem ja kus see kõige rohkem kahju teeb, ning see uuring andis piisavalt tõendeid selle kohta, et rakusisene amüloid võib haiguses olulist rolli mängida, ütles Aisen. Tema sõnul võiks praegu huvitav olla see, et neuropatoloogid kontrolliksid, kui sageli ja ulatuslikult need kõrvalekalded Alzheimeri tõve ajus ilmnevad. Ta arvab, et ravimiteraapia uuringute jaoks on nüüd "seda enam põhjust jätkata väikeste molekulide uurimist, mis võivad rakku tungida ja tegelikult pärssida amüloid-beetat genereerivaid ensüüme."

Pärast PANTHOSE artikli avaldamist võisid Nixon ja tema meeskond avastada, miks Alzheimeri tõvega patsientide lüsosoomid ei hapestu korralikult. Kui APP-d seeditakse endosoomides, on üks kõrvalsaadustest amüloid-beeta, kuid teine ​​​​valk, mida nimetatakse beeta-CTF-iks. Liiga palju beeta-CTF-i pärsib lüsosoomi hapestamissüsteemi. Beeta-CTF võib seetõttu olla veel üks oluline potentsiaalne sihtmärk ravimite väljatöötamisel, mida üldiselt eiratakse, ütles Nixon.

Kõik elevandi osad

Nädal pärast PANTHOSE artikli avaldamist pälvis Nixon ja mitmed teised teadlased Oskar Fischeri auhinna, mis on San Antonio Texase ülikoolis välja antud uudsete ideede eest, mis vaatavad kaugemale Alzheimeri tõve valitsevatest teooriatest.

Auhind oli algselt mõeldud ühele inimesele, kes pakkus kõige põhjalikuma selgituse Alzheimeri tõve põhjuste kohta. Kuid asutajad jagasid selle lõpuks mitmeks auhinnaks, kuna nii keerulise haiguse kõiki aspekte on võimatu tabada, ütles Nixon.

Nixon võitis oma kirjelduse probleemidest, mis on seotud endosoomide võimega valkudega transportida ja lüsosoomidel valke puhastada. Teised võitsid kolesterooli metabolismi, mitokondrite, neuraalsete tüvirakkude ja neuronite identiteedi kõrvalekallete alal tehtud töö eest.

Patoloogia oletatav sündmuste jada on hägune; võib tuua erinevaid argumente selle poolt, mis on esimene, teine ​​või kolmas. Kuid kõik düsfunktsionaalsed rajad, mis hõlmavad endosoome ja lüsosoome, immuunsüsteemi, kolesterooli metabolismi, mitokondreid, neuraalseid tüvirakke ja ülejäänud, võivad olla põimunud ühe hiiglasliku pusle osad.

"Minu arvates saab neid kõiki integreerida üheks üksuseks, mida ma nimetan elevandiks," ütles Nixon. Näiteks võivad endosomaalsed-lüsosomaalsed düsfunktsioonid kergesti mõjutada kõiki teisi teid ja põhjustada häireid, mis levivad üksikutes rakkudes ja ajus. Kuid kui düsfunktsioonid on omavahel põimunud, ei pruugi Alzheimeri tõve jaoks olla ühtegi kindlat käivitajat.

Teised teadlased on hakanud nägema Alzheimeri tõbe vähem kui üksikut häiret, vaid kui protsesside valikut, mis koos valesti lähevad. Kui see on tõsi, ei pruugi ravil, mis on suunatud ainult ühele selle kaskaadi valku, näiteks amüloidile, olla terapeutilist kasu. Kuid uimastite kokteilist – näiteks sellisest, mis sihib elevandi jalgu, saba ja tüve – võib piisata, et loom maha lüüa.

Sellegipoolest nõuavad liiga paljud inimesed arutelu selle üle, mis põhjustab Alzheimeri tõbe kui kas-või probleemi, ütles Nixon. Nad vaidlevad talle vastu, väites, et tema veendumused endosomaalse-lüsosomaalse mehhanismi tähtsusest peavad tähendama, et ta ei usu, et amüloid-beetal on haiguses mingit rolli. "Tundub, et kahte asjakohast ideed ei saa kõrvuti hoida," ütles ta.

Ta ütles, et Alzheimeri tõve korral võib amüloid-beeta olla üks tapja, kuid seal võib olla mitmeid toksilisi akumuleeruvaid valke, mis on raku tapmisel võrdselt olulised. Amüloid-beeta on nagu banaanikoor prügikastis. "Seal on terve hulk muud prügi, mis võib olla veelgi vastikum kui banaanikoor," ütles Nixon.

Small nõustub, et endosomaalse-lüsosomaalse hüpoteesi, neuropõletiku hüpoteesi ja amüloidkaskaadi hüpoteesi ühendamisel võiks olla kõige mõttekam ühel hetkel ühineda üheks suuremaks teooriaks. "Sa võid seda Occami raseerida," ütles ta.

Selle laiema perspektiivi võtmise tagajärjed võivad ulatuda Alzheimeri valdkonnast kaugemale. Alzheimeri tõvest kogutud vihjed võivad aidata meil mõista teisi neurodegeneratiivseid häireid, nagu Parkinsoni tõbi ja amüotroofiline lateraalskleroos (ALS või Lou Gehrigi tõbi) ja vananemist. Võib kehtida ka vastupidine: Weaver loeb sageli ka ALS-i ja Parkinsoni tõvega seotud kirjandust, lootes, et nende arusaamad "kanduvad meie maailmale", ütles ta.

Uued ravimid, uued teooriad

Entusiasm amüloidkaskaadi hüpoteesist kaugemale jäävate selgituste järele ei tähenda, et inimesed on kaotanud huvi praegu testitavate amüloidivastaste ravimite vastu. Aisen ja paljud teised teadlased on endiselt optimistlikud, et saame tugineda lecanemabi mõõdukale edule. Isegi kui ravimid lahendavad ainult osa Alzheimeri tõvega seotud probleemidest, võib iga paranemine olla patsientidele päästerõngas.

"Patsiendid vajavad midagi," ütles Weaver. "Ja ma tõesti loodan, et üks neist [ideedest] osutub õigeks."

Pärast nii palju aastaid kestnud ravimi ebaõnnestumisi olid lecanemabi tulemused Hardy jaoks teretulnud uudised. Ta lendas Londonist San Franciscosse, et saaks olla kohal, kui tulemusi esitleti novembri lõpus Alzheimeri tõve kliiniliste uuringute konverentsil. Ta oleks võinud tulemusi kodust võrgus vaadata, kuid ta tahtis olla osa põnevusest ja "kuula, mida teised tulemused tulemustest arvavad".

Kuigi Hardy aitas aastakümneid tagasi käivitada amüloidkaskaadi hüpoteesi ja usub endiselt selle jõusse, on ta alati olnud äärmiselt vastuvõtlik arenevatele ideedele.

2013. aastal avastas Hardy ja tema meeskond, et immuunsüsteemiga seotud geeni mutatsioonid võivad suurendada riski haigestuda hilise algusega Alzheimeri tõvesse. Sellest ajast alates on ta oma laboris keskendunud mikrogliia uurimisele. Ta kahtlustab, et amüloidiladestused võivad mikrogliia otse aktiveerida, põhjustades kahjustavat põletikku.

Paljudele teadlastele pakub immuunsüsteem Alzheimeri tõvele ahvatlevalt paindlikku seletust, mis sobib nii amüloidi hüpoteesiga kui ka muude ideedega. Aruanne 2020. aasta juulinumbris Lancet loetles mitmesuguseid teadaolevaid dementsuse riskitegureid, alates õhusaastest kuni korduvate peatraumadeni kuni süsteemsete infektsioonideni. "Ma mõtlen, see kestab ja kestab," ütles Weaver. "Nad erinevad nagu öö ja päev."

Ta jätkas, et niit, mis neid ühendab, on immuunsüsteem. Kui lööte oma pead ja kahjustate kudesid, sekkub immuunsüsteem segaduse koristamiseks; kui te nakatute viirusega, ärkab teie immuunsüsteem sellega võitlema; õhusaaste aktiveerib immuunsüsteemi ja põhjustab põletikku. Uuringud on näidanud, et isegi sotsiaalne isolatsioon võib põhjustada ajupõletikku ja depressioon on tuntud dementsuse riskitegur, ütles Weaver.

Immuunsüsteem on samuti tihedalt seotud lüsosomaalse süsteemiga. "Kuidas rakud kasutavad lüsosomaalset rada valkude internaliseerimiseks, lagundamiseks või taaskasutamiseks, on neuroimmuunvastuse tekkimisel kriitiline," ütles Young.

Kuid endosomaalne-lüsosomaalne võrk on samuti väga täpselt häälestatud ja sellel on palju liikuvaid osi, mis töötavad erinevat tüüpi rakkudes erinevalt. See muudab sihtimise keerulisemaks, ütles Young. Siiski loodab ta, et lähiaastatel tehakse sellele võrgustikule suunatud uusi kliinilisi uuringuid. Young, Small ja Nixon töötavad kõik selle võrgu erinevate aspektide sihtimise nimel.

Osa amüloidkaskaadi hüpoteesi võlust oli see, et see pakkus Alzheimeri tõvele lihtsa lahenduse. Mõned neist teistest hüpoteesidest toovad endaga kaasa täiendavaid keerukuse kihte, kuid see on keerukus, millega teadlased – ja kasvav arv idufirmasid – näivad nüüd valmis tegelema.

Leevendust oodates

Travaglini pöördus tagasi Alzheimeri tõve uurimise juurde oma doktoritöö hilises staadiumis. 2021. aasta oktoobris alustas ta Alleni Instituudis, sõeludes läbi haigusesse surnud inimeste ajuproove. Tema ja ta meeskond koostavad Seattle'i Alzheimeri tõve rakkude atlas — viide, mis kirjeldab üksikasjalikult haiguse mõju aju mitmekesistele rakkude segule. Selle töö raames analüüsivad nad Alzheimeri tõve progresseerumise ajal toimunud muutusi enam kui saja liiki rakkude aktiivsuses ajukoores.

"Haiguse rakuline nägu on nii oluline, sest see asetab kõik need molekulaarsed muutused ja hüpoteesid selle raku konteksti, milles nad tegelikult esinevad," ütles Travaglini. Kui paned tassi rakkudele amüloidi või tau valku, hakkavad rakud riknema ja surema. "Kuid pole olnud nii selge, kuidas erinevad rakud muutuvad."

Tema töö on juba toonud huvitavaid teadmisi, näiteks tõsiasi, et haiguse suhtes on kõige haavatavamad neuronid, mis on loonud ülipikad ühendused ajukoores, kus tekib suur osa meie kognitiivsetest võimetest. Ta ütles, et midagi sellist tüüpi rakkudes võib muuta selle haigusele vastuvõtlikumaks.

Travaglini ja tema kaastöötajad on näinud ka rakkude, nagu mikrogliia, arvu suurenemist, lisades veelgi rohkem tõendeid ideele, et neuroinflammatsioon on protsessi peamine osa. Samuti on nad juba avastanud mitmed geenid, mida Alzheimeri tõbe põdevate inimeste ajus valesti ekspresseeritakse, sealhulgas lüsosomaalse-endosomaalse võrgustikuga seotud geene. Lõpuks võib nende töö aidata välja selgitada aja, millal asjad konkreetsetes rakkudes valesti lähevad, õrritades lahti haiguse ühe suurima saladuse.

Travaglini on püüdnud võimalikult sageli oma vanavanemaid külastada. Mõni aeg tagasi oli vaja tema vanaema kolida abistatavasse mälumajja; tema vanaisa läks ka. "Ta tahtis temaga koos olla," ütles Travaglini.

Nad olid pidevad kaaslased sellest ajast peale, kui nad Philadelphias kolledžis kohtusid; nad abiellusid rohkem kui 60 aastat tagasi Jaapanis, kus ta paigutati sõjaväeteenistusse. Tal on alati olnud raske näha, kuidas naine minema libiseb, kuid hiljuti muutus see veelgi raskemaks, kui ka temal avastati dementsus, ehkki mitte Alzheimeri tõbi. Ta rääkis temast armastavalt, kuid lisas siis: "Ma ei meeldi talle enam," ütles Travaglini. Perekond tuletas talle meelde, et see pole tõsi, et see oli haigus.

1. detsembri varahommikul suri Travaglini vanaema. Ta oli 91.

Tema Alzheimeri tõbi oli edenenud liiga kaugele, et ta ei saaks aru, mille kallal tema pojapoeg tegeles, kuid tema vanaisal oli vähemalt võimalus teada, et Travaglini tegeles dementsuse valdkondade uurimisega. "Ta oli selle üle tõeliselt uhke," ütles Travaglini.

Perekonnatoetus on teadlastele nagu Travaglini oluline mitmel viisil. Miljonid pered aitavad vabatahtlikult katsetada uusi ravimeid ja uusi ideid, et edendada Alzheimeri tõve mõistmist, teades hästi, et tulemused ei avaldu tõenäoliselt piisavalt kiiresti, et neid aidata.

Kuni tõhusate ravimeetodite leidmiseni jätkab Patira tema hoole all olevate dementsusega patsientide ravimist, hoides reisil nende käest kinni ja aidates neil liikuda arenevates suhetes peredega. Tema patsientide suurim hirm on see, et nad ei tunne enam oma lapselapsi ära. "Seda on valus ise mõelda," ütles ta. "Ja seda on lähedaste jaoks valus mõelda."

Selle valdkonna teadusuuringud, mis on nüüd avatud teistele alternatiividele, jätkavad liikumist nii heade kui ka halbade uudistega. "Isegi kui õpingud ei tööta, õpite ebaõnnestumistest midagi," ütles Patira. "Kliinikuna on see masendav, kuid see on teadusele kasulik."

"Carol teadis tagajärgi"

Vahetult pärast seda, kui Hardy avastas, et APP Kuna tema perekond oli Alzheimeri tõve all kannatava geeni tõttu, loobus Carol Jennings oma õpetajatööst, et töötada täiskohaga Alzheimeri tõve uurimise toetamisel ja propageerimisel. Järgnevatel aastakümnetel tegi ta tihedat koostööd Hardyga ja seejärel teiste Londoni ülikooli kolledži teadlastega.

Jennings ei teinud kunagi selle jaoks geneetilist testi APP mutatsioon, mis viis tema isale, kolmele tädile ja onule – viiele tema pere 11 inimesest – haigestuda Alzheimeri tõve. "Ta ei pidanud seda kasulikuks, sest me ei saanud midagi teha," ütles Caroli abikaasa Stuart Jennings, kes on metodisti minister ja ajaloolane. "Ta ütles:" Homme võib buss minust alla sõita; milleks muretseda millegi pärast, mis juhtub 30 aasta pärast?”” Samuti pole nende kahte last testitud.

2012. aastal diagnoositi Carol Jenningsil Alzheimeri tõbi. Ta oli 58-aastane.

Carol Jennings on üks väga väike osa inimestest, keda teadlased saavad vaadata ja täpselt öelda, miks tema aju on halvenenud. Enamiku Alzheimeri tõvega patsientide ajud, kelle haigus ei ole seotud konkreetse geeniga, on tõlgendamisele avatumad.

"Huvitav on see, et varajased sümptomid olid see, et asjad, mida ta halvasti tegi, läksid hullemaks," ütles Stuart Jennings. "Me kõik tegime nalja, et ta võib magamistoast vannituppa minnes eksida." Lõpuks sai see sõna otseses mõttes tõeks. Ta oli alati viivitanud, kuid jäi väga viimasele minutile.

Siis hakkasid asjad, milles ta hästi oskas, nagu pakkimine ja organiseerimine, halvenema. Ametliku diagnoosi saamine võttis tal aastaid, kuid kui ta seda tegi, oli see esimestel päevadel traumeeriv, ütles Stuart: "Carol teadis, millised on selle tagajärjed."

Nii hakkas ta juhiseid andma. Kui ta sureb, ütles ta Stuartile, et tema aju tuleb annetada Londoni ülikooli kolledži meeskonna juhitavale ajupangale, nagu on olnud ka tema teiste kannatanud pereliikmete ajud. Ta ütles talle, et ta ei pea teda kodus hoidma, kui ta hakkama ei saa, kuid ta peab teda puhtana hoidma. Kõik pisidetailid olid välja triigitud. "Ta oli geniaalne. Ta korraldas selle kõik. Ma lihtsalt toetasin teda, "ütles Stuart.

Tal on õnnestunud teda kodus hoida ja UCL-i teadlased jätkavad Jenningsi perekonna jälgimist. Ka Caroli ja Stuarti poeg John teeb nendega praegu tihedat koostööd.

Zoomi üle rääkides patsutas Stuart mõnikord Caroli pead tema kõrvalistmelt, kui naine külmetas voodis lamas. Oma Alzheimeri tõve tõttu ei saa ta enam voodist tõusta ega rääkida, kui vaid vastata teatud märguannetele jah või ei. Vestluse ajal vajus ta magama ja unest välja – aga ärkvel olles ja intervjuud vaadates ei tundunud ta vait.

Võib-olla oli mõni osa temast neil hetkedel tagasi laval ja pidas loenguid Alzheimeri tõvest, lõi sõnu kergusega kokku, inspireeris ja vaimustas publikut. Oma kõnedes rõhutas ta mõtet, et "see puudutab perekondi, mitte katseklaase ja laboreid," ütles Stuart. "Ma arvan, et see oli uimastite esindajate jaoks üsna võimas."

Caroli ei häirinud, et haigust muutvad ravimeetodid ei jõudnud õigel ajal, et teda aidata – tema jaoks oli see väike punkt. "Carol on alati töötanud põhimõttel, et see on lastele ja järgmistele põlvkondadele," ütles Stuart.