این سرنگ مولکولی شگفت انگیز می تواند داروها و ژن درمانی ها را به سلول های انسانی قاچاق کند

این سرنگ مولکولی شگفت انگیز می تواند داروها و ژن درمانی ها را به سلول های انسانی قاچاق کند

تمبر زمان: 4 آوریل 2023 ساعت 10:00 صبح
این سرنگ مولکولی شگفت‌انگیز می‌تواند داروها و ژن‌درمانی‌ها را به هوش داده‌های پلاتو بلاک چین به سلول‌های انسانی قاچاق کند. جستجوی عمودی Ai.

یک سرنگ مولکولی کوچک با منشأ عجیب و غریب می تواند یکی از خاردارترین مشکلات پزشکی را اصلاح کند: رساندن داروها به مقصد مورد نظر در داخل بدن. منبع؟ باکتری هایی که در روده حشرات زندگی می کنند.

فرزند مغز دکتر فنگ ژانگ در مؤسسه پزشکی هاوارد هیوز و موسسه برود، نانوماشین فنری کمی شبیه یک کشتی موشکی است. پس از اتصال، یک انژکتور برای نفوذ به سلول ها و تحویل محموله های گرانبها شلیک می کند.

وقتی این تزریق‌کننده‌های مولکولی توسعه پیدا کردند، می‌توانستند روش‌های ایمونوتراپی سرطان را فقط به سلول‌های تومور منتقل کنند و سلول‌های سالم را حفظ کنند و عوارض جانبی را محدود کنند. این سیستم همچنین می‌تواند به طور ایمن به مغز تونل بزند - یک عضو بدنام برای دسترسی داروها - به طور بالقوه در پروتئین‌هایی که می‌تواند به تشخیص سکته مغزی، آلزایمر و سایر اختلالات عصبی کمک کند.

منتشر شده در طبیعت, انژکتور از پادشاهی باکتری الهام گرفته شده است. ژانگ با کاوش در ماده تاریک بیورس بیگانه نیست. ژانگ که بیشتر به خاطر کار مهم خود در زمینه ویرایش ژن CRISPR-Cas9، که به عنوان یک سیستم دفاعی باکتریایی در برابر ویروس‌ها سرچشمه می‌گیرد، شناخته شده است، مدت‌هاست که نکاتی را از تکامل برای ساختن شگفتی‌های بیوتکنولوژیکی نسل بعدی دریافت کرده است.

با این حال، این بار، تیم او یک همکار دیگر را وارد ترکیب کرد: آلفافولد.

این هوش مصنوعی که توسط DeepMind توسعه داده شد، به دلیل توانایی عجیبش در سرفصل خبرها قرار گرفت پیش بینی ساختارهای پروتئینی. تیم با استفاده از این ابزار، بخش اصلی انژکتور باکتریایی را بهینه کرد و آن را از هدف ترجیحی خود - سلول‌های حشرات - به انواع موش‌ها و انسان‌ها تغییر داد.

چندین مطالعه اثبات مفهوم در سلول‌های کشت‌شده و موش‌ها، قدرت سرنگ جدید را به نمایش گذاشت. یک آزمایش سمی را بدون آسیب رساندن به دیگران به سلول های سرطانی رساند. دیگری Cas9 - پروتئین "قیچی" در ابزار ویرایش ژن CRISPR - را به سلول‌های انسانی کشت‌شده تزریق کرد و ژن‌های هدف را با کارایی بالا ویرایش کرد.

این توانایی اتصال و پخش، سیستم را به یک نیروگاه تحویل تبدیل می کند. ما نشان می‌دهیم که فقط با گذاشتن برچسب روی پروتئین، می‌توانیم انواع مختلفی از پروتئین‌ها را در این سوزن‌ها قرار دهیم.» گفت: ژانگ

"داشتن توانایی انتقال پروتئین های خاص به انواع سلول های خاص، پتانسیل فوق العاده ای را برای تحقیقات در علوم زیستی و همچنین برای درمان بیماری ها ارائه می دهد." گفت: چارلز اریکسون و دکتر مارتین پیلهوفر در ETH زوریخ که در کار نبودند.

این سیستم، هنگامی که با سایرین ترکیب می شود، پایه و اساس یک جعبه ابزار قدرتمند ترکیب و تطبیق را برای تحقیقات و پزشکی ایجاد می کند. اگرچه در حال حاضر تنها قادر به جابجایی پروتئین ها است، اما استفاده از سایر سرنگ های مولکولی طبیعی می تواند سیستم را به DNA و سایر مولکول های زیستی گسترش دهد.

ژانگ گفت: «هنوز روزهای اولیه برای این به عنوان یک فناوری است.

کابوس های تحویل

تحویل دارو را به صورت DoorDash تصور کنید. شما می خواهید سفارش شما فقط به شما برسد، نه همسایگانتان، و با غذا دست نخورده.

بی اهمیت به نظر می رسد، اما کاری است که رسیدن به آن با داروها و ژن درمانی دشوار است. داروها به شکل قرص، چسب یا سوزن داخل وریدی – فکر کنید کیسه های نمکی یا شیمی درمانی – وارد جریان خون می شوند. نتیجه این است که آنها اندام ها و بافت های مختلف را سیل می کنند و اغلب عوارض جانبی ایجاد می کنند.

در مقابل، مشکل دیگر این است که برخی از داروها نمی توانند به اهداف خود نفوذ کنند. سلول‌ها قلعه‌هایی هستند که توسط یک غشای چربی دولایه احاطه شده‌اند، با مکانیسم‌هایی که گاهی اوقات به طور فعال متجاوزان ناخواسته را بیرون می‌ریزند. هنگامی که این مزاحمان عناصر ژن درمانی یا پروتئین های درمانی باشند، سیستم دفاعی سلول ها به سردرد بزرگی تبدیل می شود.

دانشمندان راه هایی برای دور زدن این دفاع ها ابداع کرده اند. یکی استفاده از ویروس های بی ضرر برای قاچاق مواد واکسن است. دیگری نانوکره های لیپیدی است که از حباب های چربی کوچک ساخته شده اند. پس از ادغام با سلول، حباب ها "می ترکند" و محموله را آزاد می کنند. اگرچه این سیستم ها برای مهندسی ژنتیک پایه و اساس هستند، اما آنقدر که ما می خواهیم دقیق نیستند. با بازگشت به قیاس DoorDash، داشر مقداری از سفارش شما را در اختیار شما قرار می‌دهد و بقیه را به همسایگان ناآگاه و ناخواسته شما می‌رساند.

الهام از باکتری

در مطالعه جدید، ژانگ کتاب بازی را دور انداخت و کاملاً به بیرون از جعبه رفت. او و همکارش جوزف کریتز به یک سرنگ مولکولی که توسط تکامل ساخته شده بود ضربه زدند.

منبع غیرمنتظره یک باکتری بیولومنسانس به نام است Photorhabdus Asymbiotica، که در روده حشرات زندگی می کند. آنها به شدت مسلح هستند: هر کدام مجهز به سرنگ‌های مولکولی کوچک - تقریباً 100 نانومتر - با "پاهایی" هستند که سلول‌های میزبان را می‌گیرند. پس از اتصال، یک پیستون از غشای سلول عبور می‌کند و سمی را وارد بدن می‌کند که میزبان را می‌کشد و به نوبه خود به باکتری اجازه می‌دهد تا از سلول‌های دیگر فرار کرده و مستعمره شود.

مکانیزم خطرناک - که سیستم تزریق انقباضی یا CIS نامیده می شود - به سختی برای یک سیستم تحویل ایمن مناسب به نظر می رسد. اما یک نکته عجیب توجه تیم را به خود جلب کرد: تزریق کننده های باکتری معمولا فقط با باکتری های دیگر کار می کنند، نه سلول های حیوانی. پس چرا دوباره جیگر نیست فوتورابدوس سرنگ برای تزریق سلول های انسانی نیز؟

تیم ابتدا روی بخشی از انژکتور به نام فیبرهای دم کار کردند. ژانگ توضیح داد که این "چیزهای شاخک مانند" به نانوماشین کمک می کند تا روی سلول ها بچسبد. کلید تطبیق گیرنده ها یا ایستگاه های اتصال روی سطح سلول ها است. هر نوع سلول دارای تعداد بیشماری اسکله منحصر به فرد به خصوصیات بیولوژیکی خود است - برای مثال یک نورون دارای چندین اسکله است که با سلول های قلب تفاوت زیادی دارند. آنهایی که از موجودات زنده مختلف هستند حتی واگراتر هستند.

بنابراین جای تعجب نیست که سرنگ‌هایی که برای کار در سلول‌های حشرات طراحی شده‌اند، در سلول‌های انسانی شکست خورده‌اند. با دانستن اینکه الیاف دم اصلی هستند، تیم یک همکار جدید به وجود آورد: AlphaFold. با استفاده از هوش مصنوعی، این تیم یک مدل سه بعدی از پروتئین پیچیده یافت شده در ناحیه ای تولید کردند که تزریق کننده را به سمت سلول های حشرات هدایت می کند.

سپس آنها این ناحیه را اصلاح ژنتیکی کردند و انتهای فیبر دم را بریدند و تکه های پروتئینی مختلف را برای هدایت انژکتور به سمت سلول های موش و انسان اضافه کردند.

"[AlphaFold] اطلاعات مورد نیاز برای ایجاد یک استراتژی تحویل جدید را به ما داد که می تواند برای هدف قرار دادن سلول های مختلف تغییر کند." گفت: کریتز

ترکیب و مطابقت

این تیم انژکتورهای قابل برنامه ریزی خود را با چندین آزمایش آزمایش کردند.

در یکی از آنها، پروتئینی را در سرنگ پر کردند که پس از تزریق، باعث می‌شود سلول‌های انسانی در فرهنگ در تاریکی سبز پر جنب و جوش بدرخشند. یک سرنگ مشابه برای ردیابی سلول‌های سرطانی با گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی (EGFR) روی سطح آن دوباره کار شد. این درمان که مملو از سموم بود، تقریباً تمام سلول‌های گیرنده را از بین برد، اما سایر سلول‌ها را نجات داد. به طور مشابه، این تیم به راحتی Cas9 را به انواع سلول‌های انسانی تحویل داد، که وقتی یک RNA راهنما ارائه شد، ژنوم را در نقاط پیش‌بینی‌شده ویرایش کرد.

در نهایت، در آزمایش نهایی، تیم این سیستم را به هیپوکامپ موش‌ها تزریق کرد. سلول‌ها که با پروتئین فلورسنت تزریق شده بودند، سبز روشن می‌درخشیدند. نکته مهم این است که اگرچه انژکتورها از باکتری‌ها مشتق شده‌اند، اما پاسخ ایمنی ایجاد نمی‌کنند.

سیستم کامل نیست اگرچه در بافت های آزمایش شده کارآمد است، اما این تیم امیدوار است که دامنه خود را به انواع مختلف بافت ها و مدل های بیماری گسترش دهد. هدف دیگر این است که سایر انژکتورهای طبیعی را شکار کنید و به طور بالقوه آنها را به یک خانواده کامل از ابزارهای تحویل - در رگه ای مشابه رشد CRISPR تبدیل کنید. در حال حاضر، این سیستم فقط پروتئین ها را حمل می کند. اما مهندسی بیشتر می‌تواند به تحویل خاص DNA، RNA و سایر مولکول‌های زیستی اجازه دهد و شاید حتی دوز آنها را کنترل کند.

ژانگ گفت: «هنوز برای این رویکرد زود است، اما من فکر می‌کنم که کشف [توانایی سیستم] برای درمان انواع مختلف بیماری‌هایی که بر سلامت انسان تأثیر می‌گذارند، واقعاً مهم است».

اعتبار تصویر: جوزف کریتز، موسسه گسترده MIT و هاروارد، موسسه مک گاورن برای تحقیقات مغز در MIT

تمبر زمان:

بیشتر از تکینگی هاب